張君瑩，吳建中，陳 丹，宋 雪，朱麗偉，馬 蓉，曹海霞，唐金海

亨廷頓病(huntington’s disease，HD)是一種漸進性屬單基因常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退化性疾病，以認知、運動和精神障礙為主要癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病，舞蹈征是HD的典型臨床癥狀。該病于1872年由美國醫(yī)學家喬治亨廷頓首次發(fā)現(xiàn)故得名。HD是因患者體內(nèi)亨廷頓蛋白的多聚谷氨酰胺異常擴增所致，導致HD的突變基因位于人第4號染色體上。國際亨廷頓病研究組于1993年克隆出該病致病基因IT15[1]，其編碼相對分子質(zhì)量為350×103的蛋白質(zhì)，即亨廷頓蛋白(huntington，HTT)。變異的HTT基因?qū)a(chǎn)生變異蛋白質(zhì)，在細胞內(nèi)逐漸凝聚成包涵體，從而影響蛋白質(zhì)的功能和相關(guān)信號傳導。目前已經(jīng)確認的HTT相應配體有HTT作用蛋白(huntingtin interacting protein，HIP1)和HTT相關(guān)蛋白1(huntingtin-associated protein 1，HAP1)。HIP1已被公認為是一種腫瘤標志物，而關(guān)于HAP1的功能則鮮有報道。

HD致病基因IT15的突變可導致CAG三核苷酸重復序列發(fā)生異常擴增，從而使其編碼的亨廷頓蛋白發(fā)生構(gòu)象改變并產(chǎn)生神經(jīng)毒性。正常人群中，CAG拷貝數(shù)一般為11～34，當CAG重復大于等于36拷貝次即可引起HD[2]。也有研究稱當CAG拷貝數(shù)大于40次時方具備完全外顯[3]。HD發(fā)病機制為當IT15發(fā)生突變時，可使突變型HTT的蛋白N端多聚谷氨酰胺鏈(polyQ)異常延長，進而導致Htt正常蛋白功能喪失。HD最明顯的神經(jīng)病理改變是紋狀體的嚴重退化[4]，另外也多會出現(xiàn)大腦皮質(zhì)層以及殼核和蒼白球不同程度的萎縮。而亨廷頓蛋白相關(guān)蛋白1(HAP1)是第一個通過酵母雙雜交篩選被發(fā)現(xiàn)的亨廷頓相關(guān)蛋白[5]，主要表達于神經(jīng)系統(tǒng)，另外在內(nèi)分泌系統(tǒng)中也發(fā)現(xiàn)有HAP1的表達[6]。HAP1在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布最為廣泛，包括胞體、樹突、軸突和神經(jīng)元終末等，其中以下丘腦分布最多，表達水平最高[7]。HAP1與致HD的突變的亨廷頓蛋白結(jié)合能力強于正常的亨廷頓蛋白。在大鼠下丘腦中根據(jù)其C端的氨基酸排列序列差異，HAP1被分為兩種同工異構(gòu)型，即HAP1A和HAP1B[5]，且兩者具有不同的亞細胞定位。有文獻報道，HAP1A和HAP1B在成年大鼠的海馬組織或是經(jīng)過原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元以及發(fā)生分化的PC12細胞中定位顯示較大的差異[8]，另在大鼠的脊髓背角神經(jīng)元內(nèi)定位差異也較顯著。HAP1A與突觸囊泡有密切關(guān)系，主要分布于軸突終末和神經(jīng)元胞體，而HAP1B則除了神經(jīng)元胞體有分布之外，還主要分布于樹突內(nèi)[9]，推測其可能與微管關(guān)系密切。在研究有關(guān)HAP1A和HAP1B的聯(lián)系和區(qū)別時，有論著認為HAP1A和HAP1B與組成胞質(zhì)內(nèi)涵體的分子可能存在一定的結(jié)合。其中，HAP1A對于內(nèi)含物的形成有促進作用，而HAP1B對于形成內(nèi)含物則有抑制作用。因此，胞質(zhì)中是否存在內(nèi)涵體以及存在的多少在一定程度上取決于HAP1A和HAP1B的比例[10]。人的HAP1只發(fā)現(xiàn)一種主要的存在形式，文獻報道為75Kd，其與大鼠中的HAP1相似度極高，主要存在于海馬和尾狀核[11]。

本文試圖通過歸納近些年來HAP1的作用蛋白和關(guān)于其的最新研究進展以此明確HAP1的功能。多篇文獻顯示HAP1在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、包膜運輸以及膜受體轉(zhuǎn)導等諸多領域很可能發(fā)揮著不可小覷的作用。

1 HAP1在基因轉(zhuǎn)錄中的調(diào)節(jié)作用

1.1 神經(jīng)源性分化因子(neurogenic differentiation，NeuroD) NeuroD是一種具有螺旋結(jié)構(gòu)的基礎轉(zhuǎn)錄因子，其通過結(jié)合多個基因啟動子區(qū)E-box從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。如果NeuroD遭到破壞，將會導致成熟神經(jīng)元細胞和各分化亞型不可逆轉(zhuǎn)的死亡。而且，一旦NeuroD發(fā)生突變，很有可能導致鼠與人的糖尿病。因此，NeuroD的存活對于神經(jīng)元的發(fā)育有至關(guān)重要的作用[12-15]，其在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中屬于高表達。酵母兩性雜交試驗表明，NeuroD可以與HAP1、HTT以及MLK2(混合譜系激酶2)相互作用[15]。MLK2是一種蛋白激酶，其可以通過MKK4/7的磷酸化以此激活JNK的信號通路[12,16-18]。HTT則能夠通過與HAP1的相互作用激活NeuroD，激活途徑為MLK2磷酸化。因此，這一系列的機制無疑表明，HAP1在NeuroD轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄過程中起到了一定的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。

1.2 TATA結(jié)合蛋白(TATA sequence-binding protein，TBP) TBP是一種存在于真核細胞中且是唯一能識別并與TATA盒結(jié)合的普遍轉(zhuǎn)錄因子[19-22]。遺傳性脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA)是具有高度遺傳異質(zhì)性的進行性神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，包括多種共濟失調(diào)亞型，其中SCA17同HD類似，都是由于TBP基因的CAG/CAA的異常重復擴展突變所導致[23]。TBP是真核基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，通過3種核糖核酸聚合酶參與到轉(zhuǎn)錄過程中。典型的核Htt聚合物除包含有蛋白酶亞單位、泛素以及分子伴侶之外，同時還包含有轉(zhuǎn)錄因子，其中TBP就被涵蓋其中[24]。Prigge等[24]在其文章中報道，通過雙雜交系統(tǒng)篩選，發(fā)現(xiàn)HAP1與TBP具有相互作用。結(jié)合域圖譜顯示鼠的HAP1有兩個位點結(jié)合于TBP保守C末端(結(jié)合位點為氨基酸157，261；氨基酸473，582)。用熒光標記的HAP1和TBP被發(fā)現(xiàn)可以獨立的表達于COS-7，293或Neuro-2a細胞中，而且在此過程中可以觀察到當HAP1和TBP表達時，所有的TBP都定位在細胞核中而HAP1則向胞質(zhì)的Stigmoid小體(STLBs)中聚集。當HAP1和TBP共表達時，一部分的TBP向HAP1陽性的STLBs聚集，剩余部分則定位在細胞核中。通過在哺乳動物中研究HAP1和TBP的結(jié)合特點時發(fā)現(xiàn)，移除TBP的PolyQ會導致向STLBs聚集的TBP比例降低，但是擴增PolyQ不會對TBP在亞細胞中的分布產(chǎn)生太大影響。

2 HAP1在小泡運輸中的調(diào)節(jié)作用

2.1 P150Glued P150Glued是動力蛋白激活蛋白Dynactin的亞單位，其形成的復雜復合物中至少包含7種不同的亞基。動力蛋白激活蛋白連接著微管以及以微管為基礎的馬達動力蛋白Dynein，它們之間的相互作用由P150Glued 所介導。微管馬達動力蛋白Dynein及其激活因子Dynactin以復合物的形式促進并驅(qū)動囊泡的運輸。Dynactin在真核細胞中表達廣泛。而P150Glued 則是Dynactin復合物中最重要和最大的亞基，其N末端的片段中包含有一段保守的CAG-Gly結(jié)構(gòu)，已有明確證據(jù)表明其在Dynactin和Dynein的結(jié)合過程中以及在微管中起著至關(guān)重要的作用，另外這段富含甘氨酸的CAG-Gly結(jié)構(gòu)對于細胞周期中心體和有絲分裂中紡錘體極起著錨定作用。另有文獻報道，如果位于CAP-Gly保守結(jié)構(gòu)域中的G59S發(fā)生突變，將會改變此結(jié)構(gòu)域的折疊方式，從而導致運動神經(jīng)元發(fā)生特異的退行性改變。

Engelender等[2]認為HAP1和P150Glued 這些相互作用蛋白在形成卷曲螺旋結(jié)構(gòu)中都發(fā)揮了一定的作用。在研究HAP1和P150Glued二者的聯(lián)系時，將HAP1-GST融合蛋白綁定P150Glued (氨基酸879-1150)并固定于谷胱甘肽瓊脂糖凝膠后證實HAP1和P150Glued之間的確存在相互作用。同HAP1一樣，P150Glued 在腦中神經(jīng)元中呈高表達，在NGF處理過的PC12細胞中雙免疫熒光標記實驗揭示HAP1和P150Glued可以部分共存在。而且HAP1和P150Glued 的相結(jié)合能夠誘導微管依賴的膜細胞器發(fā)生逆向轉(zhuǎn)運，據(jù)此推測，HAP1也許影響與P150Glued 結(jié)合的一些蛋白的轉(zhuǎn)運[25]。以上信息表明HAP1也許可以作為一種銜接蛋白從而調(diào)控細胞支架蛋白、微管結(jié)構(gòu)以及馬達動力蛋白間的相互作用。因此，HAP1在微管的運輸中可能扮演著重要的角色，并且可能在HD的發(fā)病機制中起著某種重要的作用。

2.2 助前病毒整合位點(abelson helper integration site-1，AHI1) AHI1基因是一個導致淋巴瘤和非白血性白血病的助前病毒整合位點，現(xiàn)多認為AHI1發(fā)生突變與致白血病物質(zhì)生成有關(guān)，而且AHI1基因的突變將會導致Joubert綜合征的觀點已得到公認。Joubert 綜合征是一種常染色體隱性遺傳疾病，特點為先天性腦干和小腦畸形，大腦中存在異常十字交叉。Joubert 綜合征由AHI1基因突變所致。在人類中的AHI1基因編碼一個由1 196個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，該蛋白具有C端的SH3結(jié)構(gòu)域，N端的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，還有7個重復的WD40結(jié)構(gòu)域等。AHI1中的SH3結(jié)構(gòu)域與經(jīng)典的SH3結(jié)構(gòu)域諸如Fyn等相比同一性很低。WD40結(jié)構(gòu)域與很多功能蛋白關(guān)系密切，在一定程度上參與了信號轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及小泡的傳遞過程等[26]。研究發(fā)現(xiàn)鼠AHI1和HAP1能夠形成一種穩(wěn)定的復合物，在腦部早期發(fā)育以及胞內(nèi)運輸中發(fā)揮作用。HAP1敲除鼠表現(xiàn)出AHI1水平降低，小腦發(fā)育缺陷。另外抑制AHI1的表達也會降低HAP1的水平。由此可見，AHI1和HAP1兩者的表達水平互相影響，且這二者形成的蛋白復合物在維持TrkB的表達水平和BDNF信號傳導中起作用。TrkB是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子受體，調(diào)控神經(jīng)再生和神經(jīng)元分化，HAP1基因水平降低會抑制TrkB。

2.3 驅(qū)動蛋白輕鏈(kinesin light chain，KLC) 分子馬達是存在于生物體內(nèi)的一類蛋白質(zhì)分子，因其具有馬達功能因此可以為細胞內(nèi)物質(zhì)的運輸提供源源不斷的動力，它們進行物質(zhì)運輸時是沿著微管和肌動蛋白纖維途徑。而驅(qū)動蛋白就是一種可以利用ATP水解所產(chǎn)生的能量進行自身驅(qū)動并沿微管運輸?shù)鸟R達蛋白，在魷魚和哺乳動物神經(jīng)組織中首次被發(fā)現(xiàn)。這種多功能的轉(zhuǎn)運蛋白對于軸突和樹突的物質(zhì)運輸都具有協(xié)助作用，而且這些物質(zhì)運輸?shù)姆较蛞灿善湔{(diào)控。截止到目前，共發(fā)現(xiàn)驅(qū)動蛋白45種，分屬于14個蛋白家族。驅(qū)動蛋白是微管依賴動力蛋白中進行順向轉(zhuǎn)運的最大的超家族，同時又是目前所知的最小馬達動力蛋白。驅(qū)動蛋白家族所有成員均具有家族的公共馬達結(jié)構(gòu)域，這個結(jié)構(gòu)域由350個氨基酸組成。驅(qū)動蛋白是一種由多個動力蛋白單體所組成的多聚體，驅(qū)動蛋白1是最常見的一種動力蛋白，其典型結(jié)構(gòu)為兩條重鏈(KHC，110-120Kd)和兩條輕鏈(KLC，60-70Kd)[27-28]。KLC的C端具有6個四肽重復域(TPR)，這種結(jié)構(gòu)域的多樣性特性可以調(diào)控動力蛋白的活性并促進其與不同種類載體的結(jié)合[29]。而且特別需要指出的是驅(qū)動蛋白輕鏈(KLC)在尾部可以調(diào)控“馬達”和“貨物”之間的親和力，如果KLC的功能被限制，將會削弱神經(jīng)軸突的傳輸和膜泡上驅(qū)動蛋白的釋放。HAP1基因與KLC之間存在相互作用，可以沿微管進行順向轉(zhuǎn)運。而且敲除HAP1基因?qū)种埔蕾囼?qū)動蛋白的淀粉樣蛋白小泡的運輸。另據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，與HAP1-B相比，HAP1A可以優(yōu)先與KLC相結(jié)合。這些發(fā)現(xiàn)均表明HAP1無論是在微管的逆向轉(zhuǎn)運還是順向轉(zhuǎn)運過程中都發(fā)揮著一定的作用。

2.4 14-3-3蛋白 14-3-3蛋白家族是存在于真核生物細胞中的一類高度保守的蛋白質(zhì)，它們之間易形成同源或者異源二聚體，14-3-3蛋白是首個被發(fā)現(xiàn)的可以特異結(jié)合磷酸化蘇氨酸和絲氨酸的信號轉(zhuǎn)導分子。14-3-3可以調(diào)節(jié)蛋白磷酸化酶以及蛋白激酶的活性，也可以和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合成復合體，從而參與調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。酵母兩性雜交法發(fā)現(xiàn)HAP1基因與14-3-3蛋白之間存在相互作用，并且這種相互作用在鼠腦中通過免疫共沉淀法被證實。另發(fā)現(xiàn)如果存在14-3-3蛋白的表達將會減少HAP1和驅(qū)動蛋白輕鏈的聯(lián)系。在PC12細胞中，當14-3-3蛋白過表達時，HAP1A在PC12細胞神經(jīng)元軸突的分布就會很少，而且14-3-3的過表達還會削弱HAP1A對PC12神經(jīng)突增生的促進作用。因此推測HAP1A和14-3-3間的相互作用可以通過影響HAP1A與驅(qū)動蛋白輕鏈間的聯(lián)系以及其在神經(jīng)中的運輸過程而達到調(diào)控HAP1功能的目的[30]。

2.5 肝細胞生長因子調(diào)節(jié)酪氨酸激酶底物(hepatocyte growth factor regulated kinase substrate，HGS) HGS是一種存在于哺乳動物體內(nèi)的酵母泡液蛋白排序蛋白Vps27p的同系物。HAP1與HGS之間存在相互作用，這兩者間的聯(lián)系由卷曲螺旋結(jié)構(gòu)介導。有文獻[31]報道在早期核內(nèi)體中HAP1與HGS存在部分區(qū)域共定位。和HGS相似，HAP1過表達將會導致早期內(nèi)體的擴大，并且會抑制內(nèi)在上皮生長因子受體的降解。不過，如果過表達的HAP1不影響配體誘導受體介導的內(nèi)吞作用，那么它將會有力的阻礙內(nèi)吞上皮生長因子受體從早期內(nèi)體到晚期內(nèi)體的運輸過程。這些發(fā)現(xiàn)表明，HAP1在囊泡的運輸中發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用。

3 HAP1在膜受體的循環(huán)利用中的調(diào)節(jié)作用及其在信號傳導中的作用

3.1 γ-氨基丁酸A(GABAA)受體 γ-氨基丁酸A受體在人類和動物的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)普遍存在[32]。GABAA 受體是腦內(nèi)一種主要的一致性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)受體，具有對抗興奮性氨基酸作用，對于缺血性腦損傷可以起到神經(jīng)保護作用，因此常作為臨床常用抗驚厥與鎮(zhèn)靜藥物的靶受體。而且GABAA 受體可以介導GABA中樞效應。目前共發(fā)現(xiàn)約20種GABAA 受體亞單位，從而構(gòu)成多樣性的GABAA 受體復合物。HAP1能夠與GABAAR β亞單位特異性結(jié)合[33]。在GABAA受體的細胞信號傳導通路中，HAP1在抑制溶酶體降解的同時可以促進受體循環(huán)至胞膜。由此，過表達的HAP1可以增加GABAA受體數(shù)量，提高神經(jīng)元的興奮性[32]。相反，如果抑制HAP1的表達則會降低GABAA受體的活性。由此推測HAP1在調(diào)節(jié)GABAA受體的過程中發(fā)揮了一定作用。

3.2 神經(jīng)生長因子受體(nerve growth factor receptor,NGFR) 神經(jīng)生長因子(nerve growth factor， NGF)是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以促進發(fā)育中感覺神經(jīng)元的分化成熟，阻止處于發(fā)育期的運動神經(jīng)元和成年期神經(jīng)損傷后的胞體的死亡[34]。NGF可通過其受體拮抗神經(jīng)元凋亡。酪氨酸激酶A(tyrosine kinase A，TrkA)與NGF具有高親和力，被公認為NGF的特異性功能性受體，可以有效啟動NGF的生物效應。HAP1可以通過抑制TrkA降解以此維持膜的TrkA的正常水平。如果HAP1表達量降低或者缺失會導致TrkA水平降低，同時會抑制神經(jīng)突的外生長，而且HAP1能夠通過與AHI1之間的相互作用提高TrkA水平，并可通過BDNF/trkB的信號傳導調(diào)節(jié)小腦發(fā)育[35]。

3.3 表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR) 表皮生長因子受體是一類具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。EGFR在被配體激活的情況下能夠啟動細胞內(nèi)的信號傳導，具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄功能，在細胞的增殖、分化、遷移等過程中具有指導作用，另外EGFR與腫瘤的形成關(guān)系密切。在一定程度上，EGFR升高具有一定預測惡性腫瘤的作用。而在大腦發(fā)育過程中，HAP1對于EGFR具有調(diào)節(jié)作用[36-38]。過表達的HAP1可以抑制EGFR由早期內(nèi)體向溶酶體的轉(zhuǎn)運過程，抑制內(nèi)化EGFR的降解，增強EGFR的信號通路活性且能夠削弱發(fā)生突變的HTT導致的細胞毒性[39]。

4 展望

HAP1現(xiàn)已成為亨廷頓病領域研究的熱點和焦點，其通過一系列的信號傳導通路和一些蛋白、轉(zhuǎn)錄因子以及一些受體等，調(diào)節(jié)了小泡運輸過程、轉(zhuǎn)錄過程以及膜受體的循環(huán)利用過程等，在這些過程的參與中，HAP1已經(jīng)顯現(xiàn)了其不可或缺的作用。另外，關(guān)于HAP1與腫瘤的相關(guān)性研究，2013年有文獻首次報道[40]，HAP1基因在人體正常乳腺組織中的表達顯著高于乳腺癌組織，且該研究通過體外實驗在細胞學水平證實，HAP1在MDA-MB-231乳腺細胞株中可以通過將細胞阻滯在G2期從而達到抑制腫瘤細胞增殖生長的作用。另有文獻報道[41]，HAP1能夠抑制乳腺癌細胞MCF-7的遷移和侵襲，同時對乳腺癌細胞的生長也具有抑制作用。因此，HAP1可能是一個新的抑癌基因，也許可以為腫瘤的基因治療提供一個新的生物學靶點。但是，明確HAP1的功能還需要更深入的研究和探討。相信對于HAP1的研究，將會為一些由于HAP1缺失或者低表達導致的諸如神經(jīng)退化性疾病以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的相關(guān)疾病等提供全新的思路。

參考文獻：

[1] Semaka A, Kay C, Doty CN, et al.High frequency of intermediate alleles on Huntington disease-associated haplotypes in British Columbia's general population[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2013,162B(8):864-871.

[2] Engelender S, Sharp AH, Colomer V, et al.Huntingtin-associated protein 1 (HAP1) interacts with the p150Glued sbubunit of dynactin[J].Hum Mol Genet, 1997, 6(13): 2205-2212.

[3] MacDonald ME, Ambrose CM, Duyao MP, et al.A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes[J].Cell, 1993, 72(6): 971-983.

[4] Ma B, Savas JN, Yu MS, et al.Huntingtin mediates dendritic transport of β-actin mRNA in rat neurons[J].Sci Rep, 2011, 1:140.

[5] Li XJ, Li SH, Sharp AH, et al.A huntingtin-associated protein enriched in brain with implications for pathology[J].Nature,1995,378(6555):398-402.

[6] Dragatsis I, Dietrich P, Zeitlin S.Expression of the Huntingtin-associated protein 1 gene in the developing and adult mouse[J].Neurosci lett, 2000, 282(1): 37-40.

[7] Li SH, Yu ZX, Li CL, et al.Lack of huntingtin-associated protein-1 causes neuronal death resembling hypothalamic degeneration in Huntington’s disease[J].J Neurosci, 2003, 23(17): 6956-6964.

[8] Li SH, Li H, Torre ER, et al.Expression of huntingtin-associated protein-1 in neuronal cells implicates a role in neuritic growth[J].Mol Cell Neurosci, 2000, 16(2): 168-183.

[9] Xiang J, Yang H, Zhao T, et al.Huntingtin-associated protein 1 regulates postnatal neurogenesis and neurotrophin receptor sorting[J].J Clin Invest, 2014,124(1):85-98.

[10] Li SH, Gutekunst CA, Hersch SM, et al.Association of HAP1 isoforms with a unique cytoplasmic structure[J].J Neurochem,1998,71(5):2178-2185.

[11] Li SH, Hosseini SH, Gutekunst CA, et al.A human HAP1 homologue.Cloning, expression, and interaction with huntingtin[J].J Biol Chem,1998,273(30):19220-19227.

[12] Marcora E, Gowan K, Lee JE.Stimulation of NeuroD activity by huntingtin and huntingtin-associated proteins HAP1 and MLK2[J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(16):9578-9583.

[13] Kim WY, Fritzsch B, Serls A, et al.NeuroD-null mice are deaf due to a severe loss of the inner ear sensory neurons during development[J].Development,2001,128(3):417-426.

[14] Pennesi ME, Cho JH, Yang Z, et al.BETA2/NeuroD1 null mice: a new model for transcription factor-dependent photoreceptor degeneration[J].J Neurosci,2003,23(2):453-461.

[15] Marcora E, Gowan K, Lee JE.Stimulation of NeuroD activity by huntingtin and huntingtin-associated proteins HAP1 and MLK2[J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(16):9578-9583.

[16] Velier J, Kim M, Schwarz C, et al.Wild-type and mutant huntingtins function in vesicle trafficking in the secretory and endocytic pathways[J].Exp Neurol,1998,152(1):34-40.

[17] Liu YF, Dorow D, Marshall J.Activation of MLK2-mediated signaling cascades by polyglutamine-expanded huntingtin[J].J Biol Chem,2000,275(25):19035-19040.

[18] Gallo KA, Johnson GL.Mixed-lineage kinase control of JNK and p38 MAPK pathways[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2002,3(9):663-672.

[19] Cormack BP, Struhl K.The TATA-binding protein is required for transcription by all three nuclear RNA polymerases in yeast cells[J].Cell, 1992, 69(4): 685-696.

[20] Hernandez N.TBP, a universal eukaryotic transcription factor [J].Genes Dev, 1993, 7(7B): 1291-1308.

[21] Schultz MC, Reeder RH, Hahn S.Variants of the TATA-binding protein can distinguish subsets of RNA polymerase I, II, and III promoters[J].Cell, 1992, 69(4): 697-702.

[22] Struhl K.Duality of TBP, the universal transcription factor[J].Science, 1994, 263(5150): 1103-1104.

[23] Koide R, Kobayashi S, Shimohata T, et al.A neurological disease caused by an expanded CAG trinucleotide repeat in the TATA-binding protein gene: a new polyglutamine disease [J].Hum Mol Genet, 1999, 8(11): 2047-2053.

[24] Prigge JR, Schmidt EE.HAP1 can sequester a subset of TBP in cytoplasmic inclusions via specific interaction with the conserved TBP(CORE)[J].BMC Mol Biol,2007,8:76.

[25] Chan EY, Nasir J, Gutekunst CA et al.Targeted disruption of Huntingtin-associated protein-1 (Hap1) results in postnatal death due to depressed feeding behavior[J].Hum Mol Genet,2002,11(8):945-959.

[26] Smith TF, Gaitatzes C, Saxena K, et al.The WD repeat: a common architecture for diverse functions[J].Trends Biochem Sci,1999,24(5):181-185.

[27] Schroer TA.Dynactin[J].Annu Rev Cell Dev Biol,2004,20:759-779.

[28] Riehemann K, Sorg C.Sequence homologies between four cytoskeleton-associated proteins[J].Trends Biochem Sci,1993,18(3):82-83.

[29] Vale RD.The molecular motor toolbox for intracellular transport[J].Cell,2003,112(4):467-480.

[30] Rong J, Li S, Sheng G, et al.14-3-3 protein interacts with Huntingtin-associated protein 1 and regulates its trafficking[J].J Biol Chem, 2007, 282(7): 4748-4756.

[31] Li Y, Chin LS, Levey AI, et al.Huntingtin-associated protein 1 interacts with hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate and functions in endosomal trafficking[J].J Biol Chem, 2002, 277(31): 28212-28221.

[32] Maddox FN, Valeyev AY, Poth K, et al.GABAA receptor subunit mRNA expression in cultured embryonic and adult human dorsal root ganglion neurons[J].Developmental brain research, 2004, 149(2): 143-151.

[33] Kittler JT, Thomas P, Tretter V, et al.Huntingtin-associated protein 1 regulates inhibitory synaptic transmission by modulating gamma-aminobutyric acid type A receptor membrane trafficking[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(34):12736-12741.

[34] Yuen EC, Howe C L, Li Y, et al.Nerve growth factor and the neurotrophic factor hypothesis[J].Brain Dev, 1996, 18(5): 362-368.

[35] Mayer BJ.SH3 domains: complexity in moderation[J].J Cell Sci,2001,114(Pt 7):1253-1263.

[36] Kornblum HI, Hussain R, Wiesen J, et al.Abnormal astrocyte development and neuronal death in mice lacking the epidermal growth factor receptor[J].Journal of neuroscience research, 1998, 53(6): 697-717.

[37] Wang Y, Pennock S, Chen X, et al.Endosomal signaling of epidermal growth factor receptor stimulates signal transduction pathways leading to cell survival[J].Mol Cell Biol, 2002, 22(20): 7279-7290.

[38] Sibilia M, Steinbach JP, Stingl L, et al.A strain-independent postnatal neurodegeneration in mice lacking the EGF receptor[J].EMBO J, 1998, 17(3): 719-731.

[39] Li SH, Yu ZX, Li CL, et al.Lack of huntingtin-associated protein-1 causes neuronal death resembling hypothalamic degeneration in Huntington’s disease[J].J Neurosci, 2003, 23(17): 6956-6964.

[40] Zhu L, Song X, Tang J, et al.Huntingtin-associated protein 1: A potential biomarker of breast cancer[J].Oncol Rep, 2013, 29(5): 1881-1887.

[41] 朱麗偉, 宋雪, 唐金海, 等.亨廷頓相關(guān)蛋白 1 對 MDA-MB-231 細胞生長抑制及其機制的探討[J].中華腫瘤防治雜志, 2013, 20(018): 1399-1404.