朱琳琳，陳曉宏

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慢性阻塞性肺疾病與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究現(xiàn)狀

朱琳琳*，陳曉宏

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 200021）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）具有高患病率、高致殘率、高病死率的特點，主要累及肺臟，但也可引起全身不良反應(yīng)，其中骨質(zhì)疏松癥是常見的肺外表現(xiàn)之一。近年來COPD合并骨質(zhì)疏松癥患病率明顯增加，并成為COPD患者致殘、致死的重要因素之一。為了更好地探討COPD和骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，本文將著重介紹COPD與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性方面的新進展，以期對其誘因和預(yù)防、治療有一個全面的認識。

慢性阻塞性肺疾?。还琴|(zhì)疏松癥；骨密度

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者發(fā)病率、病死率高，其骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率明顯高于正常人群[1]，該病的主要特征為進行性氣流受限。而不完全可逆的氣流受限常常與吸煙、使用糖皮質(zhì)激素等因素引起的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD患者出現(xiàn)的并發(fā)癥和導(dǎo)致的全身系統(tǒng)性后果又會進一步削弱機體的狀態(tài)，降低患者生活質(zhì)量，增加死亡率，到2020年，COPD有可能成為第三大致死性疾病[2]，其中骨質(zhì)疏松癥作為COPD的肺外并發(fā)癥也越來越被關(guān)注，并作為治療干預(yù)的一個重要方面[3]?，F(xiàn)就近年來國內(nèi)外對COPD與骨質(zhì)疏松癥的誘導(dǎo)因素及治療新進展綜述如下。

1　COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的因素

1.1 糖皮質(zhì)激素的使用

對于COPD患者的治療，使用糖皮質(zhì)激素目前已成為一種有效措施。除因年齡造成的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥外，近幾年糖皮質(zhì)激素誘發(fā)性的骨質(zhì)疏松癥（glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP）越來越受到關(guān)注。在骨代謝方面，Canalis等[4]發(fā)現(xiàn)長時間使用糖皮質(zhì)激素可增加核因子（nuclear factor，NF）-κB受體激活劑和巨噬細胞集落刺激因子的表達，同時降低骨保護素的表達，使骨質(zhì)生成減緩，另外糖皮質(zhì)激素還能改變骨細胞生成的微環(huán)境導(dǎo)致骨骼脆弱性增加更容易發(fā)生骨折。Praet等[5]在使用潑尼松和單用支氣管擴張劑對比研究中發(fā)現(xiàn)用糖皮質(zhì)激素治療慢性支氣管炎即使在低劑量也存在導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的風險。van Staa等[6]研究結(jié)果顯示，即使5mg/d潑尼松也會明顯降低反映骨形成的代謝指標，如血清N端前膠原多肽等，提示即使服用更小劑量糖皮質(zhì)激素也可能導(dǎo)致GIOP。在糖皮質(zhì)激素劑量與骨折風險的相關(guān)性方面，越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)證實糖皮質(zhì)激素，尤其對老年男性和絕經(jīng)后的女性沒有最低安全劑量[7,8]。

1.2 全身性炎癥和低體質(zhì)量

許多學者研究發(fā)現(xiàn)，COPD的發(fā)生、發(fā)展與炎癥介質(zhì)密切相關(guān)，而骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展也與骨微環(huán)境中免疫及炎癥介質(zhì)有關(guān)。最新GOLD診療指南[9]指出，骨質(zhì)疏松是COPD的主要合并癥，全身性炎癥在COPD引起的骨質(zhì)疏松癥發(fā)展中起著重要的作用。骨密度的保護性因素是體質(zhì)量，國內(nèi)外多數(shù)相關(guān)醫(yī)學研究也證實了骨密度和體質(zhì)量呈顯著正相關(guān)，患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的一個重要的危險因素就是體質(zhì)量低。相關(guān)醫(yī)學研究表明，在COPD患者中，約20%的患者骨骼肌會在炎性細胞因子的作用下受損，在白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）增高的作用下，患者的肌肉蛋白參與水平會降低，同時其損失也會加速，從而促進患者體質(zhì)量指數(shù)值的顯著降低[10]。另外有研究表明[11]，主要的炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6可誘導(dǎo)NF-κB受體激活劑的表達和骨吸收增加，許多其他細胞因子已被發(fā)現(xiàn)與骨保護素/NF-κB受體激活劑系統(tǒng)進行交互作用，使骨質(zhì)生成減緩，從而導(dǎo)致體質(zhì)量的下降。總之，COPD是全身性炎癥病變，通過炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)間接導(dǎo)致了骨密度的下降。

1.3 肺功能降低

COPD的表現(xiàn)特征是氣流阻塞，另外患者在長期反復(fù)的呼吸道感染中氣道會有所改變，從而造成低氧血癥的發(fā)生，而肺功能又會在低氧血癥的作用下降低，蔡明文[12]研究發(fā)現(xiàn)肺功能減低為COPD合并骨質(zhì)疏松癥的危險因素。楊菊等[13]也發(fā)現(xiàn)骨密度的減少與肺功能降低嚴重程度呈正相關(guān)，對老年COPD患者常合并繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，在臨床的診療中應(yīng)引起高度重視。肺功能降低導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的具體機制可能有以下幾種原因：（1）氣流阻塞導(dǎo)致的缺氧使細胞無氧糖酵解過程增強，ATP產(chǎn)生減少，使患者的膠原合成酶功能和骨細胞活力受到影響，導(dǎo)致膠原合成減少；（2）缺氧可阻礙肝微粒氫化酶系統(tǒng)的催化作用，減少腎臟中l(wèi),25-(OH)2D3的合成，一方面l,25-(OH)2D3降低可作用于未成熟的成骨細胞通過骨保護素/NF-κB受體激活劑系統(tǒng)刺激破骨細胞形成，最后導(dǎo)致骨吸收增強和鈣從骨隔室的動員增加，另一方面l,25-(OH)2D3降低可刺激甲狀旁腺增加甲狀旁腺激素的分泌以補償鈣的生物利用度，使骨吸收大于骨形成，兩方面同時影響著骨質(zhì)的形成[14]；（3）嚴重的COPD患者在缺氧狀態(tài)下，腎小管排酸受到抑制，使分泌H+降低，直接導(dǎo)致患者通過排尿?qū)+、Mg2+等排出體外，使血游離鈣減少，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進，進而影響骨形成。另外COPD患者由于缺乏光照、飲食受限導(dǎo)致的內(nèi)源性維生素D生成不足，骨生成受限，會進一步促使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

1.4 吸煙

吸煙是COPD的重要發(fā)病因素，吸煙對骨礦物質(zhì)含量的影響也已被流行病學研究證實。一個對833名青年男子（18～20歲）5年的縱向研究顯示吸煙者的髖骨和股骨密度較不吸煙者顯著降低[15]。另外一項對絕經(jīng)后婦女的流行病學調(diào)查顯示，吸煙者骨密度較不吸煙者極大地降低[16]。Holmberg等[17]通過對15038人（年齡18～95歲）觀察，調(diào)整年齡、性別、身高、體質(zhì)量和吸煙因素后，經(jīng)多元線性回歸分析表明長期暴露于吸煙環(huán)境的受試者骨密度較未暴露此環(huán)境下的受試者顯著降低?？梢?，主動和被動吸煙均可降低骨密度。吸煙影響骨密度的機制可能是由于香煙中尼古丁、煙堿、氰化物等有害物質(zhì)抑制消化道對鈣離子的吸收，調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素代謝及誘導(dǎo)骨保護素/NF-κB受體激活劑系統(tǒng)的激活[18]，干擾成骨細胞活性及增加破骨細胞活性功能，促使骨質(zhì)疏松癥[19]的發(fā)生，另外吸煙對骨細胞有直接的細胞效應(yīng)。

1.5 其他因素

除了以上重要的危險因素，其他如年齡、性別和遺傳背景，也是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的潛在因素。對于絕經(jīng)前的女性，吸煙可能抵消雌激素對骨骼的保護作用[16]，吸煙影響雌激素的生成和代謝的可能機制有：（1）抑制芳香酶，減少雌二醇的合成；（2）增加2-α-羥基化，誘導(dǎo)雌酮的不可逆變換的非活性代謝物合成；（3）增加性激素結(jié)合球蛋白水平，減少活性游離雌二醇[18]。對于COPD的老年患者，其肺功能下降，食欲差，體力活動受限和室外運動減少，從而直接或者間接地造成營養(yǎng)不良，同時攝入鈣量減少，易于形成骨質(zhì)疏松癥；COPD老年患者又因氣流阻塞造成的缺氧使機體微循環(huán)障礙，動脈血供不良，靜脈淤血，加重了營養(yǎng)物質(zhì)的吸收的難度，抑制了骨細胞活性，進一步促進了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

2　針對骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療

2.1 非藥物干預(yù)

流行病學證據(jù)表明，一些不良的生活方式，如缺乏體力活動，吸煙，不良飲食習慣，在COPD患者骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折的風險之間有很強的相關(guān)性。這些不良生活方式是COPD患者接受干預(yù)的重要領(lǐng)域；另外從骨骼的角度來看，對骨骼肌的力量，平衡障礙，自信心訓練的好處還可以減少跌倒的風險，防止骨質(zhì)疏松癥造成的骨折等癥狀[20]。所以，COPD患者改變不良的生活方式是一項重要的預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和減少相關(guān)并發(fā)癥的措施。

2.2 鈣和維生素D的補充

鈣和維生素D的補充可增強骨密度，抑制骨重建，并減少老年人骨折的風險。Bischoff-Ferrari等[21]研究了口服鈣和維生素D補充劑對年齡≥65歲老年人非脊椎骨折的療效，與鈣和安慰劑相比，維生素D能降低骨折的風險，但這種效果是劑量依賴性的，高劑量的維生素D（800IU/d）減少非脊椎骨折約20%，髖部骨折約18%，而400IU/d是無效的。對COPD患者需口服維生素D的具體數(shù)據(jù)目前尚缺乏理論依據(jù)，但事實上，大部分COPD患者的年齡都較大，Dawson-Hughes等[22]建議25-羥維生素D水平＜10μg/L時采取更激進的飽食療法，此外，高劑量的維生素D補充劑可能會超出骨的保護作用，因為l,25-(OH)2D3可直接影響炎癥和干擾其他合并癥。

2.3 抗骨吸收治療

雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥最廣泛使用的藥物，雙膦酸鹽對骨礦物質(zhì)的高親和力和通過阻斷破骨細胞的關(guān)鍵酶，從而影響骨吸收。杜春瑩等[23]研究證明，雙膦酸鹽對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥具有保護作用；Smith等[24]在一項隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)通過每天攝入阿侖膦酸鈉可顯著改善腰椎骨密度。

3 結(jié) 語

綜上所述，諸多的原因?qū)е铝薈OPD患者易合并骨質(zhì)疏松癥，兩者之間有一定的相關(guān)性，骨質(zhì)疏松癥是COPD的肺外表現(xiàn)，而明確二者的相關(guān)性對預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，提高COPD患者的生活質(zhì)量有重要意義。故在臨床工作中，對于COPD患者，即使無自覺癥狀，也應(yīng)注意監(jiān)測骨密度，早期診斷是很重要的。對COPD患者開展預(yù)防措施，適當給予營養(yǎng)支持治療，同時也要告知患者要適當進行戶外運動，戒煙和保持心情愉悅，從而降低脆性骨質(zhì)風險，提高COPD患者的生活質(zhì)量。

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（編輯: 周宇紅）

Relationship of chronic obstructive pulmonary disease and osteoporosis: current status

ZHU Lin-Lin*, CHEN Xiao-Hong

(Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200021, China)

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), characterized by high prevalence, high morbidity and mortality, mainly involves the lungs, but also causes systemic adverse reactions, and osteoporosis is one of the common extra-pulmonary manifestation. In recent years, the prevalence of COPD combined with osteoporosis is increased significantly, and osteoporosis becomes one of the important factors of disability and death in COPD patients. In order to explore the relationship between the COPD and osteoporosis, in this paper, we focused on the new progress in the research of COPD-related aspects of osteoporosis so as to have a comprehensive understanding of its inducing factors, prevention and treatment.

chronic obstructive pulmonary disease; osteoporosis; bone mineral density

(07010160024).

R592

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000164

2014?05?20;

2014?08?05

中華醫(yī)學會慢性呼吸道疾病專項基金（07010160024）

朱琳琳, E-mail: zhulinlin2006@126.com