韓麗紅，滕宗艷

?

關(guān)于vaspin的研究進展

韓麗紅，滕宗艷*

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年綜合內(nèi)科，哈爾濱 150086）

vaspin主要是從2型糖尿病肥胖大鼠模型中的內(nèi)臟脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的，它被認(rèn)為是一種具有胰島素增敏及改善胰島素抵抗作用的的脂肪細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)它不僅與肥胖及糖尿病相關(guān)，同時還與動脈硬化、骨質(zhì)疏松有關(guān)。近年來對它的研究逐漸增多，本文將近年來關(guān)于vaspin的研究進展作一綜述。

vaspin；糖尿?。环逝?；動脈硬化；骨質(zhì)疏松

脂肪組織雖然被認(rèn)為是主要的儲能組織，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)脂肪組織分泌多種生命活性物質(zhì)比如瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、脂聯(lián)素（adiponectin）、白細(xì)胞介素（interleukin）-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor）、vaspin、visfatin等，它們均稱為脂肪細(xì)胞因子（adipocytokine），因此脂肪組織也被認(rèn)為是機體的一種內(nèi)分泌器官。它們在控制食欲、產(chǎn)熱、甲狀腺及生殖方面發(fā)揮重要的作用，所有這些因子可能會導(dǎo)致局部和廣泛的炎癥。調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)的血管疾病，如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化和胰島素抵抗[1]。vaspin是2005年Hida等[2]利用OL-64表達(dá)的一段長約135bp的cDNA片段，首次于Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty（OLETF）糖尿病肥胖大鼠動物模型的內(nèi)臟組織中分離出此段cDNA的全長，并命名為vaspin，它含有3個β-折疊、9個α-螺旋的核心區(qū)域和一個活性環(huán)。

1 vaspin的表達(dá)及影響因素

1.1 vaspin的表達(dá)

Hida等在肥胖OLETF大鼠中發(fā)現(xiàn)vaspin在白色內(nèi)臟脂肪特異性表達(dá)，在其棕色脂肪、皮下脂肪、非脂肪組織和LETO大鼠的白色內(nèi)臟脂肪都不表達(dá)，且vaspin只在內(nèi)臟脂肪細(xì)胞表達(dá)而不在間充質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞或血管細(xì)胞中表達(dá)。在人體內(nèi)臟和皮下脂肪196對標(biāo)本研究中發(fā)現(xiàn)vaspin mRNA僅在23%內(nèi)臟脂肪和15%皮下脂肪標(biāo)本中能檢測出，vaspin mRNA在體質(zhì)量指數(shù)＜25kg/m2個體的內(nèi)臟脂肪及皮下脂肪中未檢測到，肥胖者較超重者脂肪組織vaspin mRNA檢出率高[2?4]，且vaspin在內(nèi)臟脂肪組織表達(dá)高于皮下組織。而對vaspin主要在內(nèi)臟組織中表達(dá)這一觀點，一項關(guān)于韓國女性血清vaspin水平與體脂分布關(guān)系的研究對此觀點提出挑戰(zhàn)，此研究發(fā)現(xiàn)，在皮下肥胖型（內(nèi)臟脂肪面積/皮下脂肪面積≤0.3）個體中，皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪mRNA表達(dá)相比顯著增高。目前vaspin的具體主要表達(dá)組織仍需進一步研究。

1.2 vaspin的影響因素

首先它的表達(dá)受性別影響，血清vaspin水平在女性中表達(dá)比男性高，原因可能是雄激素抑制脂肪因子的表達(dá)，雌激素可能增加了vaspin的表達(dá)。并且在女性與動脈硬化有關(guān)，而男性則與代謝綜合征相關(guān)[5]。其次vaspin表達(dá)也受藥物影響，最近Ye等[6]、Gulcelik等[7]研究顯示2型糖尿病患者使用胰島素增敏劑噻唑烷二酮類及二甲雙胍治療后vaspin水平降低，噻唑烷二酮類主要是作為過氧化物酶增殖劑激活受體激動劑發(fā)揮作用的。Seeger等[8]研究也發(fā)現(xiàn)胰島素治療可明顯降低2型糖尿病患者血糖和血清vaspin水平。最近研究發(fā)現(xiàn)，vaspin的表達(dá)也受基因轉(zhuǎn)錄影響，rs1757459功能性突變可能導(dǎo)致截斷蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定，從而造成血清vaspin水平降低，這種rs1757459罕見的變異編碼了終止密碼子PR211x，它與循環(huán)系統(tǒng)中vaspin濃度低有關(guān)[9]。

2 vaspin與糖尿病

vaspin起初就是從糖尿病大鼠中發(fā)現(xiàn)的，相比非糖尿病大鼠，vaspin含量顯著升高。多項研究表明，vaspin具有增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗的作用，在人體試驗中也得到了同樣的結(jié)論，糖尿病人群與非糖尿病人群相比，vaspin含量增加，人的vaspin有415個氨基酸殘基，大鼠及小鼠分別有412和414個氨基酸殘基，肥胖小鼠給予vaspin可以改善糖耐量及增加胰島素敏感性，而且脂肪組織中脂聯(lián)素和瘦素的異常表達(dá)可被逆轉(zhuǎn)[10]。最早在兒童時期，增高的vaspin就與胰島素抵抗有關(guān)[11]。然而有的研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)30周齡時，OLETF大鼠就存在顯著胰島素抵抗，血清中vaspin水平明顯升高，而50周齡時，OLETF大鼠發(fā)展為嚴(yán)重糖尿病時vaspin水平卻下降，這一結(jié)論在人體試驗中也同樣得到證實，前驅(qū)糖尿病和糖尿病患者vaspin濃度明顯高于非糖尿病患者[12]，當(dāng)糖尿病患者合并微血管病變時vaspin含量較低，可能是vaspin失代償?shù)囊环N表現(xiàn)。臨床研究[8]發(fā)現(xiàn)，長期接受胰島素治療的2型糖尿病患者體內(nèi)血清vaspin水平表現(xiàn)出顯著下降，使用胰島素治療是vaspin水平下降的一個獨立先兆。新診斷的2型糖尿病患者行短期胰島素泵強化治療后，隨著葡萄糖代謝和胰島素敏感性的改善，空腹血清vaspin的水平也隨之下降[13]。胰島素對內(nèi)臟和皮下的脂肪組織vaspin的表達(dá)與循環(huán)系統(tǒng)中vaspin水平的調(diào)節(jié)機制可能不同，但目前尚無相關(guān)的研究。人高血糖素樣肽1類似物利拉魯肽作為一種新型降糖治療方法，對口服降糖藥血糖仍控制欠佳的2型糖尿病患者治療后，隨著體質(zhì)量的下降、胰島素β細(xì)胞功能和糖脂代謝的改善，胰島素敏感性增加，患者血清vaspin水平明顯升高，其具體機制并不清楚，有可能是2型糖尿病患者經(jīng)利拉魯肽治療后出現(xiàn)的一種短暫適應(yīng)機制[14]。

3 vaspin與動脈硬化及可能的機制

3.1 vaspin與動脈硬化

國外Esaki等[15]在日本通過測定201名患者的頸動脈內(nèi)-中膜厚度，結(jié)果不僅證明了vaspin與胰島素抵抗具有相關(guān)性，同時展示了vaspin與頸動脈內(nèi)-中膜厚度呈正比。Karbek等[16]研究也證實vaspin與冠狀動脈硬化有顯著的相關(guān)性。國內(nèi)崔展等[17]研究表明血清vaspin水平和冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)，并認(rèn)為低水平的vaspin可能是反映嚴(yán)重冠狀動脈狹窄新的血清學(xué)標(biāo)志物。

3.2 vaspin與動脈硬化的機制

國內(nèi)外的臨床研究已表明vaspin與動脈硬化有相關(guān)性，但目前關(guān)于vaspin與動脈硬化相關(guān)的機制并不十分明確，vaspin可能主要通過內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激和炎癥過程，參與了動脈粥樣硬化的形成。（1）參與內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)。有研究報道，vaspin有抗動脈粥樣硬化的性質(zhì)，如在血管內(nèi)皮細(xì)胞中對抗游離脂肪酸。而在血管內(nèi)皮細(xì)胞中vaspin通過腺苷酸活化蛋白激酶的激活抑制脂肪因子誘導(dǎo)的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活和黏附分子的表達(dá)。vaspin還通過下調(diào)NADPH氧化酶的活性阻止內(nèi)皮細(xì)胞紊亂。同時vaspin通過抑制NADPH氧化酶起源的活性氧的生成阻止胱天蛋白酶（caspase）-3活性，從而抑制了丙酮醛造成的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[18]。（2）vaspin與炎癥因子的關(guān)系。vaspin參與了胰島素抵抗的發(fā)生，在此基礎(chǔ)上采用瞬時轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定轉(zhuǎn)染、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和Western蛋白質(zhì)印跡等手段，從分子生物學(xué)層面觀察并闡明vaspin在原代臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和EA.hyg26細(xì)胞株體外培養(yǎng)過程中激活了NF-κB及其下游炎性因子，提示脂肪細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的新靶點。Hida等研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠給予重組vaspin能顯著減少炎性和致糖尿病性因子TNF-α的表達(dá)，增加抗炎和糖尿病保護性因子脂聯(lián)素的表達(dá)。在上述研究中，單因素相關(guān)分析表明，血清vaspin水平與TNF-α和IL-6呈顯著負(fù)相關(guān)，在調(diào)整了性別、年齡的因素后，這種相關(guān)性依然存在；多元線性逐步回歸分析提示TNF-α和IL-6都與vaspin獨立相關(guān)。推測vaspin可能有調(diào)節(jié)局部炎性介質(zhì)間平衡的作用和抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的作用；但最近部分在人類試驗中得到的數(shù)據(jù)并不一致，F(xiàn)u等[19]研究表明vaspin并不能阻止TNF-α誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。對于這些不一致的解釋，可能是方法和研究人群的種族差異造成；也可能是多種功能不同的脂肪細(xì)胞因子間還存在更為復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，因此，還有待于更大樣本量的研究來證實。同時脂肪細(xì)胞因子可能通過影響內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來改變血管內(nèi)環(huán)境，在動脈粥樣硬化機制中扮演著重要角色。

4 vaspin與肥胖

目前世界肥胖人群逐年增加，國外研究發(fā)現(xiàn)，在人類vaspin mRNA表達(dá)于肥胖個體與胰島素抵抗和2型糖尿病有關(guān)[20]。升高的vaspin含量與肥胖和胰島素敏感性受損有關(guān)[21,22]。肥胖還與冠狀動脈許多其他代謝紊亂有關(guān)，包括高血壓、血脂異常和冠心病。肥胖的根源來于脂肪，且與脂肪分布有關(guān)，于是提出了中心型肥胖、腹部肥胖等概念，并且發(fā)現(xiàn)，與外周型肥胖相比，中心型肥胖者更容易發(fā)生2型糖尿病，腹內(nèi)脂肪的堆積是最為重要的危險因素。所以研究vaspin與肥胖尤其是中心型肥胖的關(guān)系也有很重大的意義。經(jīng)多元邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)腹內(nèi)脂肪vaspin mRNA表達(dá)主要與體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、體脂百分含量等呈明顯的正相關(guān)性，而其中體脂百分比與腹內(nèi)脂肪的vaspin mRNA相關(guān)性最好，它可作為一種評估vaspin mRNA表達(dá)非常重要的預(yù)測因子[23]。日本的一項研究顯示，血清vaspin水平還與體育鍛煉及身體健康狀況有關(guān)。

5 vaspin與骨質(zhì)疏松

研究報道，vaspin有抗骨質(zhì)疏松作用，它主要是通過上調(diào)凋亡抑制劑BCL-2或激動細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑而下調(diào)凋亡激動劑BAX來發(fā)揮作用的[24]。另一方面，國外通過研究兩個破骨細(xì)胞前體：小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)vaspin能抑制NF-κB受體活化因子配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的生成[25]。

綜上所述，vaspin作為一種比較新穎的脂肪因子，其他的作用及作用機制仍在探索中。目前研究已證實，vaspin與肥胖、糖尿病、炎癥、冠心病、骨質(zhì)疏松癥等有相關(guān)性，是否還與其他疾病有關(guān)，尚待大量臨床及基礎(chǔ)實驗來進一步證明，相信在不遠(yuǎn)的將來vaspin會作為一種提示或治療指標(biāo)造福于人類。

[1] Cinar N, Gurlek A. Association between novel adipocytokines adiponectin, vaspin, visfatin and thyroid: an experimental and clinical update[J]. Endocrin Connect, 2013, 2(4): R30?R38.

[2] Hida K, Wada J, Eguchi J,. Visceral adipose tissue derived serine protease inhibitor: a unique insulin sensitizing adipocytokine in obesity[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(30): 106l0?10615.

[3] Kawano K, Hirashima T, Mori S,. Spontaneous 1ong-term hyperglycemic rat with diabetic complication. Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty(OLETF) strain[J]. Diabetes, 1992, 41(11): 1422?l428.

[4] Mlyake S, Makimura M, Kanejae Y,. Efficient generation of recombinant adenoviruses using adenovirus DNA—terminal protein complex and a cosmid bearing the full-length virus genome[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(3): 1320?1324.

[5] Choi SH, Kwak SH, Lee Y,. Plasma vaspin concentrations are elevated in metabolic syndrome in men and are correlated with coronary atherosclerosis in women[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2011, 75(5): 628?635.

[6] Ye Y, Hou XH, Pan XP,. Serum vaspin level in relation to postprandial plasma glucose concentration in subjects with diabetes[J]. Chin Med J(Engl), 2009, 122(21): 2530?2533.

[7] Gulcelik NE, Karakaya J, Gedik A,. Serum vaspin levels in type 2 diabetes women in relation to microvascular complications[J]. Eur J Endocrinol, 2009, 160(1): 65?70.

[8] Seeger J, Ziegelmeier M, Bachmann A,. Serum levels of the adipokine vaspin in relation to metabolic and renal parameters[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(1): 247?251.

[9] Breitfed J, Heiker JT, Bottcher Y,. Analysis of a rare functional truncating mutation rs61757459 in vaspin (SERPINA12)on circulating vaspin levels[J]. J Mol Med(Berl), 2013, 91(11): 1285?1292.

[10] Maira1 A, Langin D, Arner P,. Human adipose triglyceride lipase (PNPLAZ) is not regulated by obesity and exhibits lowtriglyceride hydrolase-activity[J]. Diabetologia, 2006, 49(7): 1629?1636.

[11] Korner A, Neef M, Friebd D,. Vaspin is related to gender, puberty and deteriorating insulin sensitivity in children[J]. Int J Obes (London) 2011,35(4): 578?586.

[12] Gokats Z, Owens S, Boylan M,. Associations between tissue visfatin/nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt), retinol binding protein-4 and vaspin concentrations and insulin resistance in morbidly obese subjects[J]. Mediators Inflamm, 2013, 2013: 861496.

[13] Yang H, Luo Y, Yang GY,. Effects of short-term continuous subcutaneous insulin infusion on fasting plasma vaspin levels in patients with recent-onset type 2 diabetes mellitus[J]. Chin J Endocrinol Metab, 2010, 26(12): 181?183. [陽 皓, 羅 涌, 楊剛毅, 等. 短期胰島素泵強化治療對初發(fā)2型糖尿病患者血漿vaspin水平的影響[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2010, 26(12): 1027?1030.]

[14] Xia CJ, Li L, Yang GY,. Effects of liraglutide on plasma serine protease inhibitor level in patient with type 2 diabetes mellitus[J].Chin J Gerontol, 2011, 31(2): 181?183. [夏常杰, 李 伶, 楊剛毅, 等. 利拉魯肽對2型糖尿病患者血漿絲氨酸蛋白酶抑制劑水平的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2011, 31(2): 181?183.]

[15] Esaki E, Adachi H, Hirair Y,. Serum vaspin levels are positively associated with carotid atherosclerosis in a general population[J]. Atherosclerosis, 2014, 233(1): 248?252.

[16] Karbek B, Buzkurt NC, Topaloglu O,. Relationship of vaspin and apelin levels with insulin resistance and atherosclerosis in metabolic syndrome[J]. Minerva Endocrinol, 2014, 39(2): 99?105.

[17] Cui Z, Sun JH. Relationship of serum vaspin concentration and coronary heart disease[J]. Sichuan Med J, 2013, 34(9): 1434?1435. [崔 展, 孫建輝. 血清vaspin濃度與冠心病的相關(guān)性研究[J]. 四川醫(yī)學(xué), 2013, 34(9): 1434?1435.]

[18] Phalitakul S, Okada M, Hara Y,. Vaspin prevents methylglyoxal-induced apoptosis in human vascular endothelial cells by inhibiting reactive oxygen species generation[J]. Acta Physiol, 2013, 209(3): 212?219.

[19] Fu BD, Yamawaki H, Okada M,. Vaspin can not inhibit TNF-alpha-induced inflammation of human umbilical vein endothelial cells[J]. J Vet Med Sci, 2009, 71(9): 1201?1207.

[20] Kloting N, Berndt J, Kralisch S,. Vaspin gene expression in human adipose tissue: association with obesity and type 2 diabetes[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2006, 339(1): 430?436.

[21] Teshigawara S, Wada J, Hida K,. Serum vaspin concentrations are closely related to insulin resistance, and rs77060950 at SERPINA12 genetically defines distinct group with higher serum levels in Japanese population[J]. Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(7): E1202?E1207.

[22] Youn BS, Kloting N, Kratzsch J,. Serum vaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2008, 57(2): 372?377.

[23] Koting N, Bemdt J, Krafisch S,. Vaspin gene expression in human adipose tissue: association with obesity and type 2 diabetes[J]. Biochem Res Commun, 2006, 339(1): 430?436.

[24] Zhu X, Jiang Y, Shan PF,. Vaspin attenuates the apoptosis of human osteoblasts through ERK signaling pathway[J]. Amino Acids, 2013, 44(3): 961?968.

[25] Kamio N, Kawato T, Tanabe N,. Vaspin attenuates RANKL-induced osteoclast formation in RAW264.7cells[J]. Connect Tissue Res, 2013, 54(2): 147?152.

（編輯: 周宇紅）

Research progress on vaspin

HAN Li-Hong, TENG Zong-Yan*

(Department of Geriatric Internal Medicine, the Second Affiliated Hospital, Harbin Medical University, Harbin 150086, China)

Vaspin is found predominantly from visceral adipose tissue in a rat model of type 2 diabetes mellitus, and is identified as an adipokine with insulin-sensitizing and insulin resistance improving roles. The present evidence not only confirmed a positive association of vaspin with obesity and diabetes, but also demonstrated the association with arteriosclerosis and osteoporosis. In recent years, there were more and more researches on vaspin. In this article, we reviewed recent research progress on vaspin.

vaspin; diabetes mellitus; obesity; arteriosclerosis; osteoporosis

R587.1

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000165

2014?04?19;

2014?07?04

滕宗艷, E-mail: tengzongyan@163.com