魏 薇 姜建東

蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬連云港醫(yī)院暨連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 連云港 222006

腦動(dòng)脈狹窄（cerebral arteries stenosis，CAS）的病因包括動(dòng)脈粥樣硬化、大動(dòng)脈炎、手術(shù)、腫瘤、放射性損傷以及先天性畸形等，其中以動(dòng)脈粥樣硬化最為多見。Moossy等［1］研究142例新發(fā)腦梗死患者55%的患者存在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變。法國一項(xiàng)尸檢結(jié)果顯示［2］，腦梗死患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，IAS）檢出率高達(dá)43.2%。Wong等［3］研究認(rèn)為，缺血性腦卒中的重要病因?yàn)轱B內(nèi)動(dòng)脈狹窄（intracranial stenosis，IS），而且亞洲人、西班牙人和非裔美國人IS的發(fā)生率較白種人高。1984年Nishimaru等［4］的一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，83%的日裔患者有嚴(yán)重的IS，而85%的美國白人患者顱外頸動(dòng)脈狹窄比較嚴(yán)重。Suri等［5］報(bào)道，所研究的腦血管事件住院的患者中，非西班牙裔白種人僅1%存在癥狀性IS，亞洲患者患病率高達(dá)50%。然而近期一項(xiàng)研究顯示，IAS對(duì)于白種人的影響不容輕視，雖然IAS僅占高加索人群缺血性卒中病因的2.24%，但導(dǎo)致1a內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率卻高達(dá)17.9%［6］。

1 危險(xiǎn)因素

1.1 不可控制的危險(xiǎn)因素 （1）年齡：范常鋒等［7］對(duì)2 711例腦血管狹窄患者的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)年齡為IS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。付玲玲等［8］發(fā)現(xiàn)IS發(fā)生率隨年齡增長而增加，動(dòng)脈狹窄患者平均年齡大于無狹窄患者，而且年齡與血管的狹窄程度呈正相關(guān)。Park等［9］研究發(fā)現(xiàn)，年齡增長增加IS風(fēng)險(xiǎn)。（2）種族：北曼哈頓研究中［10］黑人和西班牙人IS發(fā)生率為白人的7.8倍（95%CI 1.04～57.7），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究認(rèn)為，種族發(fā)病差異可能是危險(xiǎn)因素差異引起的，也可能與基因易感性有關(guān)［11］。生活方式等環(huán)境因素同樣是影響種族分布差異的重要原因［12］。（3）性別：Kapral等［13］經(jīng)過研究，男性出現(xiàn)嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄的比率高于女性，可能與男性社會(huì)壓力大、更多吸煙飲酒有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于IAS危險(xiǎn)因素的研究中Kim［14］發(fā)現(xiàn)，危險(xiǎn)因素因性別不同而有差異，性激素可能影響IAS的發(fā)展。當(dāng)然也有研究［15］表明，性別與狹窄嚴(yán)重程度無關(guān)。

1.2 可控制的危險(xiǎn)因素 （1）肥胖：近期一項(xiàng)社區(qū)研究顯示，高血壓和腹型肥胖為大腦中動(dòng)脈狹窄的重要危險(xiǎn)因素，氧化應(yīng)激水平升高及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能為腹型肥胖引發(fā)大腦中動(dòng)脈狹窄的原因，雌激素可能在此過程中發(fā)揮著保護(hù)作用［16］。（2）吸煙、飲酒：國內(nèi)研究認(rèn)為飲酒增加總攝入量，導(dǎo)致能量積聚增加體質(zhì)量，誘發(fā)腹型肥胖，亦可升高血壓，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。吸煙引起脂肪重新分布，導(dǎo)致中心性肥胖，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［17］。（3）高血壓：WASID實(shí)驗(yàn)后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，狹窄動(dòng)脈供血區(qū)卒中與血壓升高有關(guān)［18］。王擁軍等［19］發(fā)現(xiàn)，高血壓患者較非高血壓患者有更高的卒中復(fù)發(fā)率（18.0%、17.0%；P＝0.21），該研究還發(fā)現(xiàn)：高血壓僅與小血管病卒中患者的復(fù)發(fā)相關(guān)，與其他缺血性卒中亞型沒有相關(guān)。Tanya等［20］并未發(fā)現(xiàn)高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄發(fā)生的血管部位及狹窄程度有關(guān)。（4）糖尿?。禾悄虿∈荌S重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［21］。美國Jane教授及其團(tuán)隊(duì)研究得出結(jié)論：在所有年齡段，特別是＜65歲的患者，不論其種族，伴有糖尿病的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［22］。Urbina等［23］研究發(fā)現(xiàn)，高危心血管疾病的1型糖尿病患者頸動(dòng)脈IMT（內(nèi)-中膜）顯著增加，合理控制血糖對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展是必要的。

1.3 高同型半胱氨酸血癥 近來高同型半胱氨酸（Hcy）作為腦血管狹窄的新型危險(xiǎn)因素越來越受到關(guān)注［24］，且Hcy在東方人群中的水平顯著高于高加索人群［25］。陳春暖等［26］也提出了高Hcy是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)。高Hcy致病機(jī)制尚未完全清楚，可能是Hcy的升高損傷血管內(nèi)皮，致其功能下降，自由基、過氧化氫氧化LDL，血管平滑肌增生、血管壁增厚及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用促使脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜從而發(fā)生粥樣硬化。高脂血癥：血脂異常，特別是LDL-C升高，可引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。亞洲太平洋人群合作研究［27］（The Asia Pacific Cohort Studies Collaboration，APCSC）入選352 033例研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)血總膽固醇水平每升高1 mmol／L，卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加25%。Wannamethee等［28］前瞻性觀察7 638例無卒中病史的男性，平均隨訪16.8a，HDL升高可降低非致死性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。另外一項(xiàng)關(guān)于HDL前瞻性研究［29］中，4 989例研究對(duì)象年齡35～75歲，平均隨訪10a，得出HDL水平下降（HDL-C＜0.78mmol／L）增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。

2 診斷

早期準(zhǔn)確地確定CAS部位、程度，對(duì)于治療方法的選擇、降低缺血性腦卒中的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率具有重要意義。目前臨床常用的方法有如下幾種。

2.1 數(shù)字減影血管造影（DSA） DSA是診斷腦血管狹窄或閉塞的金標(biāo)準(zhǔn)，也是介入治療的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。DSA能真實(shí)呈現(xiàn)血管形態(tài)結(jié)構(gòu)，顯示動(dòng)脈管腔及側(cè)支循環(huán)情況，明確粥樣斑塊表面潰瘍情況，對(duì)腦血管狹窄的針對(duì)性治療起重要指導(dǎo)作用。然而，DSA檢查具有一定的局限性：（1）不能顯示腦組織、血管內(nèi)斑塊和鈣化；（2）受手術(shù)者操作水平和技巧影響嚴(yán)重；（3）有創(chuàng)性檢查，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥；（4）嚴(yán)重臟器功能不全及出血性疾病患者禁用；（5）檢查費(fèi)用昂貴。目前，DSA被認(rèn)為是致殘率和花費(fèi)最高的檢查，有報(bào)道DSA的致殘率為0.3%～5.7%，病死率＜0.1%。

2.2 磁共振血管成像（MRA） MRA對(duì)流動(dòng)血液敏感，成像基于流動(dòng)血液與靜止腦組織信號(hào)差異而得。采用三維時(shí)間躍遷技術(shù)以相關(guān)血流的增強(qiáng)為基礎(chǔ)，得到多個(gè)角度圖像。MRA對(duì)近端血管檢測準(zhǔn)確性較高［30］。檢測狹窄＞50%的顱內(nèi)動(dòng)脈敏感性和特異性較高，檢測ICA狹窄的敏感性和特異性為85.1%和95.6%，檢測MCA狹窄的敏感性和特異性為88.3%和96.8%［31］。雖然MRA具有無輻射、無創(chuàng)和無需對(duì)比劑注射的優(yōu)點(diǎn)，但其具有無法提供連續(xù)血流信息、無法動(dòng)態(tài)觀察血流動(dòng)力學(xué)變化、顯示范圍小、無法了解動(dòng)脈壁情況、準(zhǔn)確性不及DSA和CTA等局限性。另外MRA在評(píng)價(jià)狹窄程度上有夸大效應(yīng)［32］。但MRA仍是臨床上最為常用的腦血管檢查方法。

2.3 CT血管造影（CTA） CTA是螺旋CT問世后的一種無創(chuàng)、快速的血管檢查技術(shù)，目前已被臨床廣泛接受。CTA檢查利用增強(qiáng)血流、血管壁以及造影劑之間的差別進(jìn)行成像，可觀察血管內(nèi)部，較直觀地顯示狹窄管腔的內(nèi)部形態(tài)，并能結(jié)合原始圖像評(píng)估血管狹窄程度及范圍，準(zhǔn)確性較高。CTA可以直接顯示管壁情況，評(píng)估斑塊穩(wěn)定性，尤其是軟斑的實(shí)際大小及表面狀況。研究［33］顯示，CTA檢測顱內(nèi)大血管閉塞的敏感性和特異性均為100%，檢測狹窄程度≥50%血管的敏感性為97.1%，特異性為99.5%，假陽性率為2.4%。當(dāng)頸動(dòng)脈狹窄達(dá)到95%以上，CT由于采集數(shù)據(jù)過少，顯示的血流比實(shí)際要小，有夸大狹窄率的傾向。臨床應(yīng)用中易受吞咽運(yùn)動(dòng)、假牙偽影、頸內(nèi)靜脈顯影等影響。

2.4 經(jīng)顱多普勒超聲（TCD） TCD經(jīng)顳、枕和眼窗記錄腦血管的血流速度，血管狹窄到正常一半以上時(shí)，血流速度明顯增加，因此TCD血流速度的增加提示血管狹窄形成，但狹窄病因不能明確。You等［34］研究報(bào)道，TCD診斷ICA虹吸部狹窄的敏感性為96.7%，特異性為93.9%。TCD具有價(jià)廉、無創(chuàng)、可床旁重復(fù)操作、便攜、易合作等優(yōu)點(diǎn)，且可長時(shí)間監(jiān)測腦血流動(dòng)力學(xué)改變。但TCD對(duì)血管狹窄的檢測，國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，其準(zhǔn)確性很大程度依賴于操作者的技術(shù)水平和工作經(jīng)驗(yàn)。隨著TCD檢測標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)范的統(tǒng)一化，其診斷IS的價(jià)值會(huì)進(jìn)一步提高。

3 治療

3.1 控制危險(xiǎn)因素 華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾 ?。╳arfarin aspirin symptomatic intracranial disease，WASID）研究的血壓隨訪分析表明，血壓越高，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高［35］。在PROGRESS研究中［36］，患者血壓平均降低9／4 mmHg，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降28%，降壓幅度增大，卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步下降。一項(xiàng)涉及血壓水平與卒中復(fù)發(fā)關(guān)系的研究表明，雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄＞70%，收縮壓低至＜140mmHg，卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［37］。因此降壓治療應(yīng)綜合考慮患者的具體病情，降壓不能過快過猛，更不可片面理解為發(fā)病后立即啟動(dòng)降壓，應(yīng)慎重對(duì)待，注意個(gè)體化降壓，以免盲目降壓給卒中患者帶來災(zāi)難性的后果。大樣本臨床研究［38］提示控制血糖能阻止IAS患者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。指南建議合并糖尿病的缺血性卒中患者糖化血紅蛋白水平應(yīng)控制在7%以下，可防止微血管并發(fā)癥，減少心血管事件的發(fā)生。控制血糖的同時(shí)應(yīng)注意血糖的監(jiān)測，防止低血糖反應(yīng)對(duì)腦血管造成更嚴(yán)重的損害。目前降脂藥物主要是他汀類藥物。他汀類藥物不僅具有降脂作用，還起到穩(wěn)定粥樣斑塊的作用［39-40］。西班牙醫(yī)生Patricia Martínez-Sánchez等［41］回顧性分析了卒中前使用他汀患者的預(yù)后情況，研究結(jié)果顯示卒中前使用他汀類藥物可減輕缺血性卒中的嚴(yán)重程度。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)［42］，住院期間和之前服用他汀類藥物的患者會(huì)增加其38%的出院可能。對(duì)于高同型半胱氨酸血癥，臨床上主要通過補(bǔ)充葉酸、維生素B12，降低Hcy水平。目前尚無研究表明Hcy水平降低減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

除了控制血壓、血糖、降脂，加強(qiáng)體育鍛煉、減輕體質(zhì)量、戒煙、限酒等健康的生活方式在IAS的防治中也是不可缺少的。

3.2 內(nèi)科治療 目前CAS的內(nèi)科治療主要包括抗血小板和抗凝治療。然而各項(xiàng)關(guān)于抗栓治療的大型研究結(jié)果并不容樂觀，出血風(fēng)險(xiǎn)大和高卒中復(fù)發(fā)率為主要問題。WASID研究結(jié)果顯示［35］，嚴(yán)格抗血小板或抗凝藥物治療下，狹窄顱內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)的年卒中率為8%～20%，隨訪68例椎動(dòng)脈顱內(nèi)段或基底動(dòng)脈狹窄的患者13.8個(gè)月，卒中發(fā)生率為22%。該研究中華法林組終點(diǎn)事件（缺血性卒中、腦出血或其他非血管性死亡等）發(fā)生率與阿司匹林組無顯著差異（21.8%、22.1%），但是前組嚴(yán)重出血發(fā)生率顯著高于后組（8.3%、3.2%，P＝0.01），因此推斷治療IS方面阿司匹林優(yōu)于華法林，但其治療效果均令人堪憂。有研究結(jié)果顯示聯(lián)用阿司匹林、氯吡格雷比單用阿司匹林能減少卒中患者的微栓子信號(hào)。然而SPS3實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)分析示雙聯(lián)抗血小板組的出血事件發(fā)生率明顯高于阿司匹林單藥治療組（6.5%、3.3%，P＜0.001）。新指南反對(duì)氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用于卒中的二級(jí)預(yù)防。PAS雞尾酒療法（普羅布考、阿司匹林或其他抗血小板和他汀類藥物聯(lián)用）是一種綜合抗栓療法。普羅布考抑制LDL的氧化修飾來防止動(dòng)脈粥樣硬化；阿司匹林抑制局部血栓，減少缺血性事件發(fā)生；而他汀類藥物則用來降低LDL和穩(wěn)定斑塊。一種與阿司匹林作用相似的新型藥物西洛他唑，抗血小板作用更強(qiáng)、出血風(fēng)險(xiǎn)較小、藥物不良反應(yīng)小，具有良好的臨床應(yīng)用前景［43］。盡管如此，內(nèi)科抗栓治療仍是IS治療的重要組成部分。

3.3 介入治療 血管介入治療起源于外周血管，發(fā)展于冠狀動(dòng)脈，最近20a來越來越多的應(yīng)用于腦血管病治療。腦血管介入治療主要包括直接球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)、支架植入術(shù)。1980年Sunt等首先報(bào)道了治療BA狹窄的球囊成形術(shù)，掀開了腦血管介入治療的序幕。隨后出現(xiàn)球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)及顱內(nèi)專用支架Neurolink、自膨式支架Wingspan等。Bose等［44］報(bào)道了45例藥物治療無效的IS患者置入Wingspan支架，術(shù)前平均狹窄率74%，術(shù)后為31%，術(shù)后6個(gè)月更降至24%；術(shù)后30d內(nèi)缺血性事件出現(xiàn)1例，術(shù)后6個(gè)月同側(cè)不良事件發(fā)病率僅為7.0%；6個(gè)月復(fù)查造影狹窄率又超過50%為3例，但均無臨床癥狀。德國的Grosehel等回顧分析了31家醫(yī)療中心的1 177例接受顱內(nèi)支架治療的患者，綜合技術(shù)成功率為96%［45］。Marks的研究得出IS支架治療具有較高的手術(shù)成功率、并發(fā)癥較少的結(jié)果，長期的臨床隨訪提示支架置入后卒中的風(fēng)險(xiǎn)低于僅接受藥物治療的患者，顯然，支架治療＋藥物治療的療效要優(yōu)于單純的藥物治療［46］。Jiang等［47］回顧性分析了3a內(nèi)完成的637例嚴(yán)重IS的介入治療，30d的圍手術(shù)期并發(fā)癥率為6.1%。Hassan等［48］研究發(fā)現(xiàn)6a內(nèi)接受血管內(nèi)治療的患者發(fā)生急性缺血性卒中比例顯著提高，住院病死率有所降低，致殘率增加，并指出需要根據(jù)不同的年齡組情況選擇是否使用血管內(nèi)技術(shù)，降低病死率的同時(shí)降低致殘率。單純裸支架治療再狹窄率高，藥物涂層支架的問世一定程度上降低再狹窄率，但此類藥物增加了血栓形成及栓塞事件的發(fā)生率［49］?？傊?，隨著介入技術(shù)的日趨成熟，介入治療腦動(dòng)脈狹窄具有良好的臨床療效和安全性，但其長期預(yù)后仍需大樣本量隨訪，再狹窄率是急需解決的問題之一。

4 展望

CAS的診斷臨床上應(yīng)遵循從簡單到復(fù)雜、低花費(fèi)到高花費(fèi)、無創(chuàng)到有創(chuàng)的檢查原則，使患者得到最好的診斷和治療。早期控制危險(xiǎn)因素、完美的內(nèi)科治療和介入治療的結(jié)合、新型生物支架的問世、介入技術(shù)的日益成熟將為CAS患者提供一系列更合理的診斷治療的選擇，有助于CAS的早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)治療，改善患者預(yù)后，提高生存率。

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