王素寧 宋 斐 勞志剛 吳 昊 茹晃耀 戴良成

（廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080）

三聯(lián)抗感染治療多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎16例臨床觀察

王素寧 宋 斐 勞志剛 吳 昊 茹晃耀 戴良成

（廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080）

目的 評價予亞胺培南/西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯(lián)抗感染治療多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）革蘭陰性桿菌重癥肺炎的療效。方法 對我院ICU 2010年1月至2013年12月收治16例無多器官功能障礙綜合征耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者，在單用抗生素治療3～7 d無效后，選用亞胺培南/西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯(lián)抗感染治療，藥物劑量依患者年齡、體質(zhì)量、肝腎功能調(diào)整，療程14～28 d，觀察和評估其臨床療效。結(jié)果 本組患者肺部感染得到控制轉(zhuǎn)出ICU 8例（占50%），放棄治療轉(zhuǎn)出ICU 3例（占18.75%），死亡5例（占31.25%）。結(jié)論 對原發(fā)病好轉(zhuǎn)及肝腎功能無惡化的多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者予亞胺培南/西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯(lián)抗感染治療方案，能夠獲得較好的療效，值得臨床推廣及應(yīng)用。

亞胺培南/西司他丁；左氧氟沙星；阿米卡星；克拉霉素；多重耐藥革蘭陰性桿菌；重癥肺炎

重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit,ICU）患者病情危重、免疫功能低下、侵入性檢查治療較多，極易合并獲得性細(xì)菌感染，如感染不能及時有效地控制，易發(fā)展為重癥感染，導(dǎo)致膿毒血癥和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的發(fā)生，危及患者生命。而ICU內(nèi)菌株對抗生素的耐藥性卻日趨嚴(yán)重其中以革蘭陰性桿菌的耐藥性較為突出，是重癥感染治療的難點?，F(xiàn)就三聯(lián)抗生素治療多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎16例報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

在我院ICU 2010年1月至2013年12月期間，對予亞胺培南/西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯(lián)抗感染治療多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者16例，男13例，女3例；年齡55～93歲，平均年齡72歲。本組患者均有氣道開發(fā)（氣管插管者11例，氣管切開者5例）和無MODS；深部痰培養(yǎng)耐藥鮑曼不動桿菌9例、耐藥銅綠假單胞菌6例、均有耐藥鮑曼不動桿菌/銅綠假單胞菌1例；主要基礎(chǔ)病或原發(fā)?。焊哐獕翰?例，2型糖尿病7例，慢性腎病4期2例，慢性阻塞性肺疾病4例，惡性腫瘤3例，帕金森病2例，急性腦梗死1例，急性腦出血1例，重癥肌無力1例，深靜脈血栓形成1例，消化道出血1例。

1.2 方法

重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年美國感染病學(xué)會/美國胸科學(xué)會制定標(biāo)準(zhǔn)[1]。主要標(biāo)準(zhǔn)：①需要有創(chuàng)機(jī)械通氣；②感染性休克需要血管收縮劑治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸頻率≥30 bpm；②氧合指數(shù)≤250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；③多肺葉浸潤；④意識/定向障礙；⑤氮質(zhì)血癥（BUN≥20 mg/dL）；⑥白細(xì)胞減少（WBC＜4.0×109/L）；⑦血小板減少（PLT＜10.0×109/L）；⑧低體溫（T＜36.0 ℃）；⑨低血壓，需要強(qiáng)力液體復(fù)蘇。符合1項主要標(biāo)準(zhǔn)或3項次要標(biāo)準(zhǔn)以上者，可診斷為重癥肺炎。在單用抗生素治療重癥肺炎3～7 d無效后，依痰培養(yǎng)確定病原體為多重耐藥鮑曼不動桿菌或（和）銅綠假單胞菌，予亞胺培南/西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯(lián)抗感染治療，有腎損者選左氧氟沙星，無腎損者選阿米卡星，劑量依患者年齡、體質(zhì)量、肝腎功能調(diào)整，療程14～28 d。患者均給予執(zhí)行呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）預(yù)防集束化方案[2]、解痙、祛痰、補(bǔ)充外源性益生菌、維持水電解質(zhì)酸堿平衡、重要臟器功能及營養(yǎng)支持治療，以及對癥處理基礎(chǔ)病。感染控制滿足無發(fā)熱、痰減少、雙肺無明顯啰音、血白細(xì)胞正常、胸片示肺滲出病灶吸收好轉(zhuǎn)、無呼吸循環(huán)衰竭。

2 結(jié) 果

本組予亞胺培南/西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯(lián)抗感染治療多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者16例的轉(zhuǎn)歸：①因原發(fā)病好轉(zhuǎn)及肝腎功能無惡化而肺部感染得到控制轉(zhuǎn)出ICU 8例（占50%）；②因患者病情惡化及預(yù)后極差而放棄治療轉(zhuǎn)出ICU 3例（占18.75%），轉(zhuǎn)出主要疾?。郝阅I病4期2例，惡性腫瘤2例；③死亡5例（占31.25%），死亡原因：惡性腫瘤2例，急性腦梗死1例，急性腦出血1例，消化道出血1例。放棄和死亡8例均因原發(fā)病惡化或未得到控制而肺部感染控制不滿意。

3 討 論

感染性疾病最重要的治療是抗感染藥物的應(yīng)用，及時、正確合理應(yīng)用抗感染藥物是感染性疾病治療成功的關(guān)鍵。重癥感染的初始經(jīng)驗性治療包括[3]：①聯(lián)合療法：采用青霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、第2、4代頭孢菌素類、廣譜碳青霉烯類、氟喹諾酮類聯(lián)合氨基糖甙類或甲硝唑；②單一療法：采用廣譜抗生素，如碳青霉烯類、氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）、青霉素（如哌拉西林、三唑巴坦）和頭孢菌素類（如頭孢吡肟、頭孢他啶）。碳青霉烯類在許多嚴(yán)重的感染中可作為初始經(jīng)驗性治療，因為其對難治和抗生素耐藥的病原體有廣譜的抗菌活性和持續(xù)的敏感性。盡管碳青霉烯類臨床應(yīng)用20年余，但碳青霉烯類耐藥率還是相當(dāng)?shù)蚚4]。本組患者選擇主要抗生素是碳青霉烯類，也考慮它廣譜的抗菌活性和持續(xù)的敏感性的特性。

在ICU中，由于抗生素使用壓力大、患者病情嚴(yán)重、住院時間長、植入性設(shè)備使用多等一系列特殊性，細(xì)菌感染及耐藥成為了一個更加嚴(yán)重的問題?；颊咭坏┌l(fā)生多重耐藥菌感染，導(dǎo)致治療困難，住院時間延長、醫(yī)療費用增加，病死率明顯升高。近年來多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥下呼吸道感染呈上升趨勢，各醫(yī)院革蘭陰性桿菌中多重耐藥株均不同程度存在，在全球范圍已廣泛引起重視[5]。多重耐藥菌感染的控制策略：①早期積極篩查，明確多重耐藥菌的流行情況；②切斷傳播途徑，避免交叉感染；③建立綜合防控體系；④區(qū)別定值和感染是早期應(yīng)用抗感染治療的前提。對于嚴(yán)重感染和感染性休克患者，早期適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性抗感染治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。應(yīng)用抗生素藥物2～3 d后，需根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果和臨床反應(yīng)評估療效，盡快轉(zhuǎn)為目標(biāo)性抗菌治療[6]。聯(lián)合用藥被認(rèn)為可減少耐藥及通過藥物協(xié)同作用而提高療效。有體外實驗表明左氧氟沙星和亞胺培南聯(lián)合治療銅綠假單胞菌可減少耐藥的發(fā)生，其理論依據(jù)是二者的耐藥機(jī)制不同。Heyland等一項740例晚發(fā)VAP患者的多中心RCT研究結(jié)果表明，由不動桿菌、銅綠假單胞菌及其他革蘭陰性桿菌MDR所致VAP亞組分析顯示，抗生素的聯(lián)合應(yīng)用能獲得比單藥治療更高的正確率及病原菌清除率，同時ICU停留時間縮短，ICU及院內(nèi)病死率降低。目前不支持抗生素短療程（8 d）治療銅綠假單胞菌及不動桿菌醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）或VAP。雖然短療程的抗生素治療減輕了對體內(nèi)微生態(tài)環(huán)境的壓力，獲得性耐藥現(xiàn)象減少，并可避免藥物副作用的發(fā)生，但對于銅綠假單胞菌及不動桿菌MDR或泛耐藥（pandrug-resistant，PDR）肺炎，短療程在病死率、機(jī)械通氣時間、住院時間等方面并未表現(xiàn)出比長療程更明顯的優(yōu)勢，但明顯增加了復(fù)發(fā)的危險。因此，近期地區(qū)性指南推薦：如明確HAP/VAP病原菌為銅綠假單胞菌及不動桿菌MDR/PDR菌株則療程要＞14 d。采用多粘菌素治療PDR感染沒有太多爭議，但由于多粘菌素可能存在腎毒性和神經(jīng)毒性，以及對銅綠假單胞菌、不動桿菌感染治療過程中出現(xiàn)誘導(dǎo)或選擇耐藥現(xiàn)象，需要我們謹(jǐn)慎使用此藥[7]。研究證實，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能顯著提高喹諾酮抗生素對生物被摸的滲透能力，增強(qiáng)其殺菌作用，此過程可能與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對細(xì)菌生物被摸（bacterial biofilm，BBF）的破壞有關(guān)，因為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠減少呼吸道黏液產(chǎn)生，抑制細(xì)菌毒力因子的作用，降低白細(xì)胞數(shù)目和組織炎性因子的釋放[7]。本組對無MODS多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎16例危重患者予亞胺培南/西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯(lián)抗感染等綜合治療方案，劑量依患者年齡、體質(zhì)量、肝腎功能調(diào)整，療程14～28 d。因原發(fā)病好轉(zhuǎn)及肝腎功能無惡化而肺部感染得到控制轉(zhuǎn)出ICU占50%，因原發(fā)病惡化或未得到控制而肺部感染控制不滿意放棄和死亡占50%。對原發(fā)病好轉(zhuǎn)及肝腎功能無惡化多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者能夠獲得較好的療效，值得臨床推廣及應(yīng)用。

[1] 顧金萍,呂慧怡,于健.烏司他丁治療重癥肺炎的臨床觀察[J].實用藥物與臨床,2010,13(5):318.

[2] 黎毅敏.呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎預(yù)防、診斷和治療指南[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(6):1-11.

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[4] 熊旭東.重癥監(jiān)護(hù)室革蘭陰性菌病原體及其治療近況[J].抗感染藥學(xué),2010,7(4):230.

[5] 張麗娟,史金英,梁桂琴,等.多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥下呼吸道感染臨床分析[J].臨床薈萃,2010,25(21):1853.

[6] 劉大為,邱海波.重癥醫(yī)學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011: 327-328.

[7] 劉大為,邱海波.重癥醫(yī)學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010: 365-393.

Clinical Observation of Combined Treatment in 16 Cases of MDR Gram-negative Bacillary Severe Pneumonia

WANG Su-ning, SONG Fei, LAO Zhi-gang, WU Hao, RU Huang-yao, DAI Liang-cheng
（the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmacy University, Guangzhou 510080, China）

Objective To evaluate the combined treatment of imipenem/cilastatin sodium, levofloxacin or amikacin for injection and nasal feeding clarithromycin in MDR gram-negative bacillary severe pneumonia. Methods 16 patients out of multiple organ dysfunction syndrome with MDR gramnegative bacillary severe pneumonia admitted by ICU from Jan 2010 to Dec 2013 were observed and evaluated, who were use one antibiotic 3-7days but ineffective, treated combinedly by imipenem/cilastatin sodium, levofloxacin or amikacin for injection and oral clarithromycin in 14-28 days, dose adjusted according to the patient's age, weight, liver and kidney function, after using imipenem/cilastatin sodium singly were unvalaible. Results 8 cases were improved and discharged (50%), 3 for relinquishment (18.75%) and 5 for death (31.25%). Conclusion It may be a better scheme to use imipenem/cilastatin sodium, levofloxacin or amikacin for injection and nasal feeding clarithromycin combinedly in MDR gram-negative bacillary severe pneumonia, who were protopathy improve and hepatorenal function no deterioration.

Imipenem/cilastatin sodium; Levofloxacin; Amikacin; Clarithromycin; MDR Gram-negative bacteria; Severe pneumonia

R563.1

B

1671-8194（2014）18-0026-02