石翠翠綜述，張昕審校

脂肪因子與心血管疾病的研究進展

石翠翠綜述，張昕審校

1994年瘦素的發(fā)現(xiàn)引起了人們對白色脂肪組織的研究興趣。脂肪組織是代謝活躍的內(nèi)分泌器官，能產(chǎn)生重要的化學介質(zhì)即脂肪因子和細胞因子，這些化學介質(zhì)在炎癥、厭食癥、新陳代謝和心肌功能中起到重要作用，并為檢測它們影響心血管疾病的新研究和理論奠定了基礎。脂肪因子對機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有雙重性，一方面保護心臟，促進內(nèi)皮保護功能，血管生成及減少高血壓、動脈粥樣硬化和炎癥的發(fā)生；相反也可促進高血壓、心力衰竭發(fā)生等不利作用?，F(xiàn)就脂肪因子與心血管疾病的相關性做一綜述。

脂肪因子；心血管疾病

現(xiàn)代化生活使人們的活動量日益減少，隨之而來的是心血管疾病的高發(fā)生率，我國人群心血管疾病的患病率處于持續(xù)上升階段，估計全國有2.3億人罹患心血管病[1]。目前醫(yī)學專家們不僅僅擔憂心血管疾病是全球疾病死亡率的首位原因，更核心的問題是怎樣降低其發(fā)生率。心血管疾病的病理改變是從血管內(nèi)皮細胞收縮功能不全開始，到炎癥損傷、動脈粥樣硬化病變的形成。導致其發(fā)生的原因包括高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖及外源性因素（鍛煉、生活方式和營養(yǎng)狀況）等。脂肪組織是代謝活躍的內(nèi)分泌器官，具有影響飲食及能量平衡，調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，能發(fā)揮生熱作用，對神經(jīng)內(nèi)分泌、生殖、免疫和心血管系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)功能[2]。脂肪組織是通過釋放化學遞質(zhì)即脂肪因子來發(fā)揮上述作用的。1994年瘦素的發(fā)現(xiàn)揭開了脂肪組織研究的新領域，之后又發(fā)現(xiàn)了更多的脂肪因子，例如：脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素、內(nèi)源性配體、網(wǎng)膜素、趨化素等。這些脂肪因子通過不同的化學遞質(zhì)和信號通路來發(fā)揮生物學效應，在生理上對心血管系統(tǒng)具有雙重作用。本文旨在對心血管系統(tǒng)有較突出作用的脂肪因子做一綜述，目的是闡述其對心血管系統(tǒng)的影響。

1 瘦素

瘦素是第一個被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，主要由白色脂肪組織分泌，其受能量水平、食物攝入和炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)。瘦素與血漿膜受體（Ob-R）結(jié)合作用于靶細胞，通過兩面神激酶/信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）及抑制細胞因子信號3受體通路實現(xiàn)其作用。除上述通路外，瘦素還可通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[3]?，F(xiàn)研究已證實在心血管系統(tǒng)中存在瘦素及其受體。

高水平瘦素與動脈粥樣硬化發(fā)生相關。瘦素對多種血管炎性介質(zhì)起到正調(diào)節(jié)作用，例如，瘦素可增加內(nèi)皮細胞分泌的腫瘤壞死因子-a、白介素-2、白介素-6、白介素-1等細胞因子和周圍的單核細胞的數(shù)量。瘦素在動脈粥樣硬化的早期發(fā)展中起重要作用：①瘦素促進C反應蛋白表達[4]，并增強巨噬細胞氧化應激導致內(nèi)皮功能障礙；②瘦素可促進血管平滑肌細胞增殖、遷移并增加其產(chǎn)物金屬蛋白酶和纖維細胞生長因子2的表達，進而促進纖維蛋白生成，增加血小板聚集及血管生成，促進促動脈粥樣硬化形成。動物研究[5]顯示瘦素缺乏小鼠和瘦素抵抗小鼠能對抗動脈粥樣硬化形成，該研究從另一個角度支持瘦素促動脈粥樣硬化的作用。此外，排除肥胖狀態(tài)和心血管等危險因素，血清瘦素濃度升高能增加心肌梗死和腦卒中的風險，與瘦素的凝血功能紊亂和血管炎癥有關 。

多研究證實瘦素水平與血壓成正比，這與瘦素引起血管收縮有關，其中高水平瘦素引起內(nèi)皮功能紊亂在高血壓發(fā)病中起到關鍵作用。慢性高瘦素血癥時，瘦素通過增加氧化應激作用、腎臟Na+-K+-ATP酶活性和Na+重吸收及減少內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞對NO生物利用度，導致血管收縮[6]。但也有研究證實瘦素是冠狀動脈強有效的血管擴張劑，Rodriguez等[7]在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)大量注入瘦素能促進內(nèi)皮一氧化氮合酶磷酸化導致NO釋放，引起血管擴張。上述研究似乎前后矛盾，但研究發(fā)現(xiàn)瘦素對血管的不同作用與其使用速度有關，緩慢靜脈輸注瘦素可以增加心率和平均動脈壓，這是通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和兒茶酚胺釋放增加而引起的；而快速輸注瘦素則引起血管舒張作用。

心臟本身也可以產(chǎn)生瘦素。瘦素具有調(diào)節(jié)心肌收縮力、新陳代謝、心肌細胞形態(tài)及細胞外基質(zhì)生成的作用，其中對心肌細胞最主要的作用是負性肌力作用，減少心臟輸出量。瘦素通過激活p44/42 和p38 MAPK通路引起大鼠心肌細胞肥大，促進心衰的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者的瘦素水平顯著高于健康對照者，血清瘦素水平與慢性心力衰竭嚴重程度呈正相關[8]。瘦素并沒有特殊的心血管保護作用，它的益處只限于減少心肌梗死面積，防止缺血再灌注損傷和減少低氧引起的心肌細胞損傷[9]。

2 脂聯(lián)素

這種脂肪因子不僅由脂肪細胞分泌，骨骼肌、內(nèi)皮細胞、心肌細胞也可分泌。脂聯(lián)素在血漿中的含量較高，濃度為330 mg/ml，其血漿水平隨著體重的降低和胰島素敏感藥物的使用增加，說明與肥胖和胰島素抵抗成反比。

脂聯(lián)素通過與其受體結(jié)合來發(fā)揮作用，通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化作用，增加胰島素敏感性、促進脂肪酸氧化和減少肝臟及其它組織內(nèi)葡萄糖的合成[10]。

脂聯(lián)素具有抗動脈粥樣硬化作用：①脂聯(lián)素是較強的抗炎因子，對巨噬細胞具有抑制作用，它可抑制成熟巨噬細胞的吞噬活性，從而控制早期炎性反應[11]；②抑制內(nèi)皮細胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-Kβ)的生物學作用，阻止內(nèi)皮細胞凋亡；③抑制血管內(nèi)皮細胞黏附分子的表達及平滑肌的遷移、增殖，增強血管對內(nèi)皮生長因子的敏感性，加速血管基質(zhì)重建，促使新生血管的形成；④脂聯(lián)素可抑制巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，并降低低密度脂蛋白的氧化[12]。

有研究證明脂聯(lián)素水平下降與高血壓發(fā)生相關。脂聯(lián)素與血管緊張素Ⅱ呈負相關，且與舒張壓、收縮壓及體重指數(shù)呈明顯負相關[13]。在原發(fā)性高血壓中脂聯(lián)素濃度降低可以加重動脈硬化。因此，可以推測低脂聯(lián)素與肥胖相關的高血壓有重要關聯(lián)，而對于非肥胖人群低脂聯(lián)素也是個獨立危險因素，可導致高血壓的發(fā)生。

動物實驗研究證明脂聯(lián)素缺乏與心肌損害、心肌肥大和心力衰竭密切相關[14]。脂聯(lián)素血漿水平與冠狀動脈疾病的嚴重程度呈負相關，其通過限制心肌肥大程度在心肌重塑的病理過程中起著重要作用，它也通過激活環(huán)氧化酶-2和AMPK及抑制腫瘤壞死因子-a來減少心肌再灌注損傷。在常人體內(nèi)血漿脂聯(lián)素水平升高可降低心肌梗死風險。有動物實驗[15]證實，脂聯(lián)素對抗心肌收縮功能障礙，起到心肌梗死后保護作用。

3 抵抗素

抵抗素在血漿中的濃度為2.5～21.5 ng/ml，它的受體至今還沒有確定。抵抗素的過度表達與血脂異常相關。在肥胖患者體內(nèi)抵抗素水平是增加的，它可以抑制細胞對糖的攝入[16]。

抵抗素具有促炎作用，它可引起血管內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素-1和單核細胞趨化活性蛋白1。這種促炎作用也表現(xiàn)在動脈粥樣硬化動物模型中，抵抗素水平與硬化損傷的嚴重程度呈正比[17]，其通過PI3K/Akt和p44/42 MAPK信號通路促進人動脈平滑肌細胞增殖；此外，抵抗素還可通過p38和p44/42 MAPK信號通路增加冠狀動脈內(nèi)皮細胞的遷移和增殖，引起內(nèi)皮功能紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，血漿抵抗素水平與因動脈粥樣硬化而卒中的患者5年死亡風險相關。抵抗素可作為心肌梗死和預測心血管疾病的診斷標志。

抵抗素還具有心肌損害作用。研究發(fā)現(xiàn)抵抗素可加重大鼠心肌再灌注損傷，但用抵抗素預處理大鼠后，可降低心肌再灌注損傷[18]。然而，抵抗素既不改變動脈小梁模型的收縮功能，也沒有影響小鼠心肌細胞的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）活性[19]，其心肌保護作用及抗再灌注損傷的確切機制還需要進一步的研究。

4 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素主要由內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生，其在肥胖人群體內(nèi)升高。內(nèi)脂素和高密度脂蛋白膽固醇呈正相關。研究發(fā)現(xiàn)[20]，內(nèi)脂素在頸動脈和冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊患者體內(nèi)表達增加，在泡沫細胞附近有內(nèi)脂素表達，證明內(nèi)脂素在不穩(wěn)定斑塊和炎癥中起到重要作用。內(nèi)脂素通過依賴NF-kβ激活的氧化應激作用引起黏附分子表達，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮炎癥反應。內(nèi)脂素還可誘導促炎性因子白介素-1B，白介素-6和腫瘤壞死因子-α來調(diào)節(jié)單核細胞的炎性反應。

內(nèi)脂素具有抑制血管收縮作用。Yamawaki等[21]用內(nèi)脂素預處理大鼠，能夠抑制去甲腎上腺素的動脈收縮作用，他們還發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素可以直接引起大鼠主動脈和腸系膜動脈的舒張。Lim等[22]證實了內(nèi)脂素具有血管保護作用，在再灌注損傷模型中隨著靜脈大劑量的內(nèi)脂素注入可減少50%梗死面積，這是通過依賴PI3K信號通路激活起到的心肌保護作用。通過這些研究可知心肌缺血可以上調(diào)內(nèi)脂素表達。

5 網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素是2005年發(fā)現(xiàn)的脂肪因子。網(wǎng)膜素由兩種基因(1和2)編碼，其中血液循環(huán)中主要為網(wǎng)膜素1，它刺激人體脂肪細胞分泌胰島素。在肥胖患者脂肪組織內(nèi)，網(wǎng)膜素1的基因表達和血漿水平是下降的，其與體重指數(shù)、胰島素抵抗呈負相關，與高密度脂蛋白膽固醇和血漿脂聯(lián)素水平呈正相關[23]。

有研究證明經(jīng)網(wǎng)膜素預處理的大鼠血管[24]，能夠抑制去甲腎上腺素的動脈收縮作用，此過程是由于網(wǎng)膜素誘導一氧化氮合酶激活，促進內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO，引起血管(主動脈和腸系膜動脈)舒張。此外，網(wǎng)膜素能直接抑制由p38 MAPK信號通路調(diào)節(jié)的E-選擇素的產(chǎn)生和淋巴細胞對血管內(nèi)皮的黏附作用。有研究證明長達12周的有氧鍛煉可以減少肥胖人群發(fā)生心血管疾病風險，同時血漿網(wǎng)膜素也相應的增加[25]。

網(wǎng)膜素的mRNA主要在人體的心外膜和網(wǎng)膜脂肪組織中表達[26]，像其他心外膜脂肪因子一樣，在心血管疾病的發(fā)病機理上起著重要作用，尤其是抗冠狀動脈粥樣硬化。

6 趨化素

趨化素是另一個相對較新的脂肪因子。在人體中它與體重指數(shù)、血壓和甘油三酯等呈顯著的正相關。在肥胖患者體內(nèi)血趨化素濃度是增加的[27]。

最近發(fā)現(xiàn)趨化素通過激活PI3K/Akt和MAPK信號通路，引起血管生成，而趨化素激活MAPK的p44/42通路卻受血管生成影響。趨化素與炎性標志物呈正相關，但是還不能作為預測冠狀動脈粥樣硬化的指標。還有人發(fā)現(xiàn)趨化素的血漿水平與心血管危險因子及動脈硬化程度相關[28]。趨化素還可通過p44/42信號通路激活去氧腎上腺素和內(nèi)皮素-1，增加血管收縮作用[29]。心外膜脂肪組織中局部產(chǎn)生的趨化素能夠直接影響冠狀動脈病變，較其循環(huán)水平更特異地指示心血管疾病風險[30]。因此，未來尋找更精準的方法測定趨化素在心外膜脂肪中的表達情況將成為心血管疾病風險評估的重要環(huán)節(jié)。

7 結(jié)論

脂肪因子在心血管系統(tǒng)中起到重要作用，對血壓、內(nèi)皮功能、心肌細胞、心臟生理功能、動脈粥樣硬化和促炎性作用的影響與其水平是呈比例的。脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素和趨化素等脂肪因子，具有保護心肌、抗炎和抗內(nèi)皮功能紊亂的作用；而瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素等具有促進動脈粥樣硬化、炎癥和內(nèi)皮功能紊亂作用，但瘦素和內(nèi)脂素在再灌注損傷模型中表現(xiàn)出心臟保護作用。總的來說，脂肪因子在預測心血管系統(tǒng)疾病及改變疾病預后起到重要作用，我們相信隨著研究的深入將會有更多的脂肪因子會被發(fā)現(xiàn)，明確它們在心血管疾病中的具體作用，用于指導臨床治療，為心血管疾病治療開辟一條新的道路。

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2014-02-26)

（編輯：漆利萍）

014010 內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市，內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

石翠翠 碩士研究生 主要從事心血管內(nèi)科工作 Email: 243821336@qq.com 通迅作者：張昕 Email:zhangxinwdq@sina.com

R541

A

1000-3614（2014）10-0858-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.025