徐建梅，劉風(fēng)玲，陳 浩

腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)最早被發(fā)現(xiàn)于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤中，指腫瘤組織中存在的一小群具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞或具有干細(xì)胞樣能力的腫瘤細(xì)胞亞群，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、放療和化療的敏感性降低及耐藥性密切相關(guān)[1]。近年來(lái)，人們對(duì)CSCs方面的研究不斷取得突破，目前已發(fā)現(xiàn)CSCs中存在多種信號(hào)通路，如Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch、Bmi-1和BMP等，若出現(xiàn)突變和異常激活可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Wnt信號(hào)通路是一條研究較為清楚的信號(hào)通路，是一條多環(huán)節(jié)、多作用位點(diǎn)的開放式途徑。

Wnt信號(hào)通路是高度復(fù)雜且和人類很多疾病相關(guān)聯(lián)的通路，因?yàn)樵撏分饕饔糜谂咛バ纬?、人類組織修復(fù)，針對(duì)該通路的靶向藥物并不會(huì)引起明顯的毒副作用及毒性[2]。然而靶向Wnt信號(hào)通路的嘗試并沒有取得很大的成功，至今沒有臨床可批準(zhǔn)的用藥，這可能是由于Wnt信號(hào)通路下游基因藥物的靶向選擇問題[3]。很多研究已經(jīng)報(bào)道惡性腫瘤中存在通路上游組成部分的滅活，包括SFRP和DKK家族成員，其扮演著腫瘤形成過程中看門蛋白的關(guān)鍵角色[4]，同時(shí)細(xì)胞外的蛋白由于其在通路中相對(duì)應(yīng)的上游的位置，也可能成為藥物靶點(diǎn)。本文將主要對(duì)Wnt信號(hào)通路在多種實(shí)體腫瘤中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，深入探討Wnt信號(hào)通路的作用機(jī)制，為逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性提供新的研究方向。

1 Wnt信號(hào)通路的概況

Wnt是一種富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，通過旁分泌或自分泌在發(fā)育過程中調(diào)控增殖，發(fā)揮促進(jìn)因子的作用。Wnt信號(hào)通路主要由以下幾種蛋白組成：Wnt蛋白、卷曲蛋白(frizzled，F(xiàn)rz)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LRP 5/6)、散亂蛋白(dishevelled，Dsh)、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白(APC)、酪蛋白激酶1(CK1)、軸蛋白(axin)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、鈣黏蛋白(E-cadherin)、T細(xì)胞因子/淋巴樣增強(qiáng)因子(TCF/LEF)。Wnt蛋白與其細(xì)胞膜表面的Frz家族跨膜蛋白(Fz)受體結(jié)合后，其配體可以參與信號(hào)傳導(dǎo)[5]，并可能激活細(xì)胞內(nèi)的3條信號(hào)通路：(1)Wnt/β-catenin信號(hào)通路,此通路通過穩(wěn)定核內(nèi)β-catenin激活靶基因，其在胚胎發(fā)育和腫瘤中的功能已基本闡明；(2)Wnt/Ca2+信號(hào)通路,此通路由Wnt5α和Wnt11激活，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加和Ca2+敏感信號(hào)成分的激活，如鈣調(diào)蛋白依賴的激酶和激活T細(xì)胞核因子，該通路能拮抗經(jīng)典的Wnt通路；(3)由c-Jun N端激酶(c-Jun N-tenninalkinase，JNK)介導(dǎo)的細(xì)胞極性信號(hào)通路(planar cellpolarity，PCP)，該途徑涉及RhoA和Jun激酶(JNK)，調(diào)控細(xì)胞骨架的重排，其主要作用是對(duì)胚胎發(fā)育的階段性調(diào)控[6]。

已知Wnt信號(hào)通路在胚胎細(xì)胞發(fā)育、增殖、轉(zhuǎn)化、細(xì)胞黏附、細(xì)胞存活和凋亡方面有重要作用。通常，Wnt信號(hào)通路可以通過Wnt配體的過表達(dá)而直接被激活，或者通過Wnt信號(hào)的下游組件突變的傳遞作用而被激活。目前，研究較多且機(jī)制較為清楚的是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，此信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)是通過Wnt與細(xì)胞外基質(zhì)分子緊密相連，并與相應(yīng)受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)Wnt信號(hào)缺失時(shí)，β-catenin與軸蛋白、APC、GSK-3β 組成的多蛋白復(fù)合體結(jié)合后被磷酸化，進(jìn)而泛素化被降解，使細(xì)胞質(zhì)β-catenin保持在較低水平。其中，GSK-3β是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，對(duì)于破壞復(fù)合體起關(guān)鍵作用。當(dāng)Wnt信號(hào)通路啟動(dòng)后，Wnt配體與細(xì)胞膜表面的Fz/肺耐藥相關(guān)蛋白受體結(jié)合阻斷了GSK-3β介導(dǎo)的β-catenin的磷酸化，即從軸蛋白/APC、GSK-3β組成的降解復(fù)合物分離，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中β-catenin的穩(wěn)定和積聚，隨后進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與TCF/白細(xì)胞移動(dòng)增強(qiáng)因子結(jié)合，削弱TCF/白細(xì)胞移動(dòng)增強(qiáng)因子蛋白與轉(zhuǎn)錄抑制因子Groucho結(jié)合所引起的抑制作用，從而調(diào)節(jié)下游靶基因C-myc、Cyclin D1、環(huán)氧酶2(COX-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)[7]，而這些靶基因在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移中起重要作用。

近年來(lái)的研究表明，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的不恰當(dāng)激活，參與了腫瘤的發(fā)生及其侵襲轉(zhuǎn)移過程，而且還與CSCs的關(guān)系密切[8]。正常情況下機(jī)體內(nèi)該途徑處于靜默狀態(tài)，幾乎沒有Wnt信號(hào)。但在惡性腫瘤發(fā)生過程中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路突變性激活，導(dǎo)致其關(guān)鍵性標(biāo)志蛋白β-catenin異常累積，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路靶基因的轉(zhuǎn)錄，改變細(xì)胞遷移能力和細(xì)胞極性，從而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。

2 Wnt信號(hào)通路在腫瘤耐藥性中的研究進(jìn)展

2.1 Wnt信號(hào)通路與乳腺癌 在正常的乳腺細(xì)胞中，Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)受到一定的限制，而在乳腺癌細(xì)胞中其表達(dá)增高，提示W(wǎng)nt信號(hào)通路對(duì)于維持乳腺癌干細(xì)胞的自我更新、胚胎時(shí)期的分化及成體發(fā)育有重要的作用[9]。沙利霉素(salinomycin)是第一個(gè)被報(bào)道的選擇性作用于乳腺癌干細(xì)胞的抑制劑[10]，對(duì)乳腺癌干細(xì)胞的殺傷效果要比傳統(tǒng)化療藥物紫杉醇高約100倍，但對(duì)正常干細(xì)胞相對(duì)無(wú)毒性。最近的研究表明沙利霉素的作用機(jī)制在于抑制了Wnt信號(hào)通路的活性，其阻滯了Wnt共受體LRP6的磷?；^程，并誘導(dǎo)LRP6分解。

他莫昔芬增加了ER陽(yáng)性乳腺癌患者的生存率，但隨著獲得性耐藥的發(fā)展，其長(zhǎng)期獲益是有限的。最近的Meta分析顯示應(yīng)用他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療5年會(huì)產(chǎn)生33%的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[11-12]，而已經(jīng)被確認(rèn)與他莫西芬耐藥產(chǎn)生有重要相關(guān)性的一條通路是Wnt信號(hào)通路[3]。Loh等[13]最近進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于他莫西芬耐藥乳腺癌細(xì)胞(TamR)的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示TamR細(xì)胞在給予他莫西芬時(shí)，其Wnt靶基因、軸蛋白2以及非經(jīng)典Wnt受體Ror2表達(dá)增加。人重組Wnt3a可明顯增加TamR Wnt熒光素酶受體的轉(zhuǎn)錄水平，但對(duì)親代MCF7細(xì)胞卻沒有作用，而且相比單獨(dú)給予他莫西芬，聯(lián)合應(yīng)用人重組Wnt3a及他莫西芬可以抑制MCF7及TamR的增殖。進(jìn)一步說，人重組Wnt3a對(duì)TamR的治療可增強(qiáng)對(duì)他莫西芬的耐藥性，使其回到接近基礎(chǔ)水平。在TamR中，給予Wnt抑制劑IWP-2可以增強(qiáng)他莫西芬抗增殖的效果。這項(xiàng)研究表明靶向Wnt信號(hào)通路的藥物可能為耐藥性乳腺癌的個(gè)體化及靶向治療開啟新的前景。

2.2 Wnt信號(hào)通路與胃癌 國(guó)內(nèi)研究者官文華等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中Wnt3、Wnt3a及β-catenin的表達(dá)量明顯增高，提示W(wǎng)nt/β-catenin信號(hào)通路在胃癌中處于活化狀態(tài),且Wnt3、Wnt3a可能在啟動(dòng)胃癌Wnt信號(hào)通路的活化過程中起到了主要作用。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)Wnt3a的高表達(dá)與胃癌患者的年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān),說明其參與了胃癌的發(fā)展過程,并且與胃癌轉(zhuǎn)移及出現(xiàn)耐藥具有相關(guān)性。由此，研究者推測(cè)這可能與胃癌中高表達(dá)的Wnt3a激活Wnt信號(hào)通路導(dǎo)致大量β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中累積有關(guān)。正常細(xì)胞中無(wú)Wnt信號(hào)時(shí),細(xì)胞質(zhì)內(nèi)β-catenin大部分與細(xì)胞膜上E-cadherin結(jié)合形成黏著復(fù)合體,介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附,對(duì)維持上皮形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整性和細(xì)胞極性起重要作用[15]，在癌組織中可能存在黏著復(fù)合體異常表達(dá),使癌細(xì)胞喪失極性,具備侵襲性。

幽門螺桿菌(H.pylori)感染是胃癌發(fā)生的主要生物學(xué)因素，胃癌可能是H.pylori和其他多種因素共同作用的結(jié)果。最近研究表明H.pylori感染可以激活Wnt/β-catenin和COX-2/E2信號(hào)通路，這兩種信號(hào)通路在胃癌的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵性作用,研究證實(shí)H.pylori感染可以導(dǎo)致β-catenin和P120的表達(dá)，進(jìn)而間接地在胃上皮細(xì)胞中表達(dá)過氧化酶增殖因子活化受體，使胃上皮細(xì)胞增殖，這些作用歸因于cag分泌系統(tǒng)的底物cagA和肽聚糖，而cagA是H.pylori的細(xì)菌蛋白，在小鼠中可以獨(dú)立產(chǎn)生胃癌[16]。同時(shí)Wnt信號(hào)通路的靶基因谷氨酰合成酶(GS)與H.pylori的關(guān)系也有相關(guān)研究，GS蛋白表達(dá)陽(yáng)性率逐漸升高，H.pylori感染的陽(yáng)性率也逐漸升高[17]。

異常的Wnt信號(hào)通路可以出現(xiàn)于46%以上的胃癌中，Wnt信號(hào)通路和干細(xì)胞表達(dá)標(biāo)記物與患者的生存率低相關(guān)[18]。Bauer等[19]對(duì)480例經(jīng)過含5氟尿嘧啶(5-FU)藥物進(jìn)行新輔助化療的進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行研究，分析了經(jīng)新輔助化療后CSCs相關(guān)基因的表達(dá)情況，主要包括GSK-3β、β-catenin基因CTNNB1和Notch2。結(jié)果表明GSK-3β和CTNNB1表達(dá)水平高的患者有較高的生存率，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在殘余胃癌耐藥細(xì)胞中GSK-3β和CTNNB1高表達(dá)，可以作為患者預(yù)后良好的標(biāo)志物。以上研究可表明在胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥過程中Wnt信號(hào)通路及相關(guān)蛋白發(fā)揮重要作用，針對(duì)Wnt信號(hào)通路的治療可能為胃癌的治療提供新的思路，而且有可能成為判斷病情進(jìn)展及預(yù)后的指標(biāo)。

2.3 Wnt信號(hào)通路與卵巢癌 Wnt信號(hào)通路中的β-catenin被磷酸化導(dǎo)致β-catenin/E-cadherin復(fù)合體解聚是E-cadherin表達(dá)水平和功能的主要調(diào)節(jié)方式，可使E-cadherin在細(xì)胞連接處密度降低，失去接觸抑制功能，易發(fā)生細(xì)胞離散，引起腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。β-catenin通過介導(dǎo)卵巢細(xì)胞增殖及卵巢細(xì)胞抗凋亡基因的表達(dá)，引起卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。現(xiàn)認(rèn)為β-catenin介導(dǎo)的Wnt信號(hào)通路異常導(dǎo)致卵巢癌發(fā)生是早期事件，而其參與β-catenin/E-cadherin復(fù)合體功能異常引起卵巢癌細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移是晚期事件。

最近人們對(duì)上皮源性卵巢癌進(jìn)行研究，給予卵巢癌患者系統(tǒng)性的治療(紫杉醇、卡鉑[20])，并且對(duì)相關(guān)分子通路進(jìn)行研究，從而尋找出異常的腫瘤標(biāo)記物并進(jìn)行干預(yù)治療，被認(rèn)為在卵巢癌中有潛在重要性的是Wnt信號(hào)通路[21-23]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族(SFRPs)是分泌Fz受體蛋白的家族成員，在惡性程度較高的卵巢癌中發(fā)生突變，是看門基因之一[24]，而且相對(duì)于表達(dá)SFRP4的患者來(lái)說，缺失此基因預(yù)后更差，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移及耐藥[24]。因?yàn)镾FRP4表達(dá)缺失發(fā)生于大部分卵巢癌患者中[24]，通過SFRP4或Wnt信號(hào)通路的其他上游成員進(jìn)而調(diào)控Wnt信號(hào)通路可能代表了卵巢癌靶向治療的新思路。

Ford等[25]對(duì)SFRP4進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究中應(yīng)用血清卵巢癌細(xì)胞系OVCAR3，應(yīng)用重組人SFRP4(5 μg/L)對(duì)該細(xì)胞系進(jìn)行治療，48 h后SFRP4 mRNA及相關(guān)蛋白增加大約2倍，而細(xì)胞外的重組人Wnt蛋白的增加也加強(qiáng)了內(nèi)源性蛋白的產(chǎn)生。然而，隨著重組人SFRP4的治療，Wnt下游的靶基因Cyclin D1、C-myc和軸蛋白2表達(dá)減少。同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)證明應(yīng)用重組人SFRP4進(jìn)行治療對(duì)細(xì)胞增殖并沒有效果，但卻明顯抑制OVCAR3細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲的能力，也表明增加SFRP4可以增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對(duì)膠原及纖維覆蓋組織的黏附力。

2.4 Wnt信號(hào)通路與肝癌 乙型肝炎病毒(HBV)是肝細(xì)胞性肝癌發(fā)生的重要原因之一，病毒性肝炎向肝癌進(jìn)展過程中Wnt/β-catenin信號(hào)通路起著關(guān)鍵的作用。最新研究報(bào)道顯示，HBV編碼的乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)可以在胞質(zhì)內(nèi)與APC競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，進(jìn)而影響APC與β-catenin形成破壞復(fù)合體，導(dǎo)致β-catenin在胞質(zhì)內(nèi)不能被泛素化降解，從而轉(zhuǎn)位入核，誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[26]。

已有研究表明，肝細(xì)胞癌(HCC)標(biāo)本中β-catenin蛋白異質(zhì)表達(dá)程度與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[27]。Noda等[28]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin激活可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)干擾素(INF)/5-FU的耐藥性，究其原因可能是降低這些藥物對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞DNA合成及調(diào)控的抑制作用。

2.5 Wnt信號(hào)通路與結(jié)腸癌 結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展與Wnt信號(hào)通路的異常也存在一定的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-1)可以誘發(fā)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)的磷酸化作用，促進(jìn)β-catenin中酪氨酸的磷酸化，使E-cadherin/β-catenin復(fù)合體數(shù)目減少，細(xì)胞間的黏附減少，促進(jìn)了腫瘤的遷徙能力[29]。Wu 等[30]發(fā)現(xiàn)Nur77也是β-catenin下游因子：β-catenin激活和轉(zhuǎn)錄AP-1，生成的AP-1則可以與Nur77的前體結(jié)合，繼而激活Nur77，使其表達(dá)升高，升高的Nur77又可以進(jìn)一步誘導(dǎo)上調(diào)抗凋亡因子BRE和VEGF表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖，加速細(xì)胞形成集落，并增強(qiáng)細(xì)胞的遷徙能力。

目前，藥物及食物抑制Wnt信號(hào)通路相關(guān)過程的研究取得了很大的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，蘇靈大既可以減少β-catenin蛋白的表達(dá)，又可以抑制β-catenin蛋白從胞質(zhì)到細(xì)胞核的移位，從而降低細(xì)胞核內(nèi)β-catenin/TCF轉(zhuǎn)錄復(fù)合體數(shù)量及其下游因子S100A4蛋白的表達(dá)，最終使結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲性及移動(dòng)性下降[31]。食物中的維生素D及其衍生物1，25二羥維生素D3〔1,25-(OH)2D3〕可以通過與維生素D受體結(jié)合，最終抑制β-catenin的活性及其轉(zhuǎn)錄基因DKK4的表達(dá)，上調(diào)DKK1的表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DDK4在結(jié)直腸癌中表達(dá)上升，可以增加腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)能力和侵襲性；DDK1則是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的抑制因子，其表達(dá)上升可以抑制細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移[32]。

3 展望

由于干細(xì)胞理論的不斷成熟，CSCs理論的進(jìn)一步完善，CSCs與腫瘤的發(fā)生、復(fù)發(fā)、耐藥性密切相關(guān)，多條信號(hào)通路在CSCs自我更新中的重要作用已被證實(shí)，然而其具體機(jī)制仍不很明確，信號(hào)通路之間如何交互作用最終影響CSCs行為的機(jī)制不很清楚。Wnt信號(hào)通路作為一條最早調(diào)控胚胎發(fā)育及決定細(xì)胞命運(yùn)的古老傳導(dǎo)通路，在腫瘤發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移中的調(diào)控作用機(jī)制越來(lái)越被人們所認(rèn)識(shí)，調(diào)控的機(jī)制隨研究的深入而變得逐漸清晰,但是與細(xì)胞增殖、分化及凋亡的信號(hào)通路還有許多，Wnt信號(hào)通路與其他信號(hào)通路之間存在許多交叉，Wnt信號(hào)通路在其中究竟是起主導(dǎo)作用，還是與其他信號(hào)通路協(xié)同發(fā)揮作用，或者只是起到一些輔助性的作用。將靶向CSCs內(nèi)信號(hào)通路的治療方法與傳統(tǒng)的放化療方法以及RNA干擾、免疫疫苗等新興的抗腫瘤技術(shù)聯(lián)合運(yùn)用，必將為逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性治療翻開嶄新的篇章。

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文獻(xiàn)來(lái)源：應(yīng)用PubMed及中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索系統(tǒng)，以“Wnt信號(hào)通路、干細(xì)胞、腫瘤多藥耐藥性、Wnt signaling、stem cells、tumor multi-drug resistance”等為關(guān)鍵詞，檢索1991年1月—2013年5月的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到中文文獻(xiàn)3 950條，英文文獻(xiàn)650條。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)Wnt信號(hào)通路的描述；(2)Wnt信號(hào)通路與腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)研究；(3)腫瘤干細(xì)胞與常見腫瘤耐藥性的關(guān)系；(4)Wnt信號(hào)通路與常見腫瘤耐藥性的關(guān)系；(5)逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的研究進(jìn)展。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)分析，符合的文獻(xiàn)共49條，選擇時(shí)間和研究比較新的文獻(xiàn)33條。