賈 革 陳秋惠 張海娜 孫亞娟 劉子良 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 3004)

大約有27.8%～33.6% 的急性腦卒中患者發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中(SIP)。因其目前缺乏有效的治療措施，致殘率及死亡率均高，且患者及家屬難以接受和理解，易導(dǎo)致醫(yī)患糾紛。所以，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)SIP的認(rèn)識(shí)，及早對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)。目前國(guó)內(nèi)外很多研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈狹窄、急性期血壓降低、高血糖、體溫升高、高同型半胱氨酸(Hcy)血癥、C反應(yīng)蛋白(CRP)升高、高脂血癥、谷氨酸升高、高纖維蛋白原及D-二聚體升高、高尿酸血癥(HUA)等均能引起腦卒中的進(jìn)展。

1 動(dòng)脈粥樣硬化、血管狹窄與SIP

動(dòng)脈粥樣硬化是多病因疾病，血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病、年齡因素、性別因素及遺傳因素等均易導(dǎo)致其形成。血管狹窄與年齡、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈炎均有密切關(guān)系，而動(dòng)脈粥樣硬化是其形成的主要原因。國(guó)內(nèi)外大量研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化、血管狹窄與SIP的發(fā)生密切相關(guān)。易興陽(yáng)等〔2〕研究表明，伴中重度頸動(dòng)脈狹窄的缺血性腦卒中患者及動(dòng)脈粥樣硬化為軟斑和潰瘍斑的缺血性腦卒中患者，其SIP的發(fā)生率明顯高于未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化改變及輕度動(dòng)脈粥樣硬化改變的缺血性腦卒中患者。劉逾前等〔3〕研究顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化程度及狹窄程度均與SIP的發(fā)生相關(guān)，同時(shí)也說明在頸動(dòng)脈粥樣硬化病變中，斑塊的性質(zhì)可能比狹窄程度更具有臨床意義。動(dòng)脈粥樣硬化、血管狹窄導(dǎo)致SIP的具體機(jī)制可能為:(1)動(dòng)脈粥樣硬化可形成不穩(wěn)定斑塊，其表面的纖維帽破裂后，暴露出內(nèi)皮下膠原纖維，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑，而且纖維帽破裂后使斑塊內(nèi)的凝血物質(zhì)直接與血液接觸，啟動(dòng)外源性凝血途徑，從而導(dǎo)致血栓形成。(2)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可使動(dòng)脈管腔狹窄，狹窄遠(yuǎn)端的腦組織處于低灌注狀態(tài)，從而導(dǎo)致卒中進(jìn)展;同時(shí)狹窄處血流速度加快，狹窄遠(yuǎn)端血流速度減慢，使上游栓子更易停留，形成大面積腦梗死或局限性腦梗死。(3)動(dòng)脈粥樣硬化形成的不穩(wěn)定斑塊可產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞，這些細(xì)胞可釋放大量趨化因子，使細(xì)胞外基質(zhì)合成減少，斑塊易于破裂，同時(shí)斑塊加重炎性反應(yīng)，通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)使血栓擴(kuò)大。(4)血管內(nèi)的不穩(wěn)定斑塊易于脫落，可直接破潰入血，形成動(dòng)脈-動(dòng)脈的栓塞。同時(shí)破潰處血小板聚集，可引起繼發(fā)血栓形成，更易引起SIP的發(fā)生。因此，顱內(nèi)及頸部血管存在不穩(wěn)定斑塊的患者應(yīng)及早給予穩(wěn)定斑塊治療;而血管存在明顯狹窄的患者可以行動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或支架成形術(shù)，對(duì)于預(yù)防SIP的發(fā)生具有重要意義。

2 血壓降低與SIP

急性缺血性腦卒中患者可能由于血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙、進(jìn)食不佳、不合理降壓等因素導(dǎo)致血壓降低。Garde等〔4〕認(rèn)為，收縮壓每升高20 mmHg(1 mmHg=0.133 KPa)，腦卒中進(jìn)展的相對(duì)危險(xiǎn)性降低66%，舒張壓無此關(guān)系。Castillo等〔5〕連續(xù)監(jiān)測(cè)卒中后24 h血壓發(fā)現(xiàn)，卒中后收縮壓每下降10 mmHg(以180 mmHg為標(biāo)準(zhǔn))，其早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)性增加6%。因此，中國(guó)腦血管病防治指南指出，收縮壓＜180～220 mmHg。舒張壓＜110～120 mmHg，可不必急于降壓，應(yīng)密切觀察血壓變化。特別是對(duì)于高血壓患者，由于動(dòng)脈血壓的基線較高，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍也較縮小，血壓只要較平時(shí)低30%左右，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)就會(huì)受到影響，引起腦血流減少，神經(jīng)功能損害進(jìn)一步加重。急性缺血性腦卒中后血壓下降可引起處于代償下的腦血流灌注進(jìn)一步減少，如分水嶺區(qū)及側(cè)腦室周圍，這些位置多為終末血管，側(cè)支循環(huán)不豐富，當(dāng)血壓稍有下降即可能導(dǎo)致這些部位灌注不足，缺血缺氧加重;同時(shí)血壓下降也可導(dǎo)致梗死周圍缺血半暗帶區(qū)處于失代償狀態(tài)，變成中心缺血區(qū)，梗死面積增大。因此，在腦卒中急性期維持適當(dāng)?shù)难獕猴@得十分必要，避免發(fā)生SIP。

3 高血糖與SIP

高血糖可由既往糖尿病、應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗及醫(yī)源性因素引起。Christensen等〔6〕研究表明，在SIP的患者中，血糖升高的患者更為常見。Matz等〔7〕研究表明，血糖每升高2.78 mmol/L，發(fā)生神經(jīng)功能損害進(jìn)一步加重及死亡的危險(xiǎn)性分別增加1.56及1.38倍。Mcleod等〔8〕報(bào)道了超負(fù)荷血糖條件下機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的表達(dá)及血清可溶性細(xì)胞間黏附分子(SICM-1)的含量增加，引起廣泛的微血管損傷。而腦組織缺血反過來進(jìn)一步促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致SIP的發(fā)生。另外，高血糖可以使缺血性腦組織無氧酵解增加，乳酸堆積，加重半暗帶區(qū)細(xì)胞酸中毒及局部腦組織水腫、壞死，從而使缺血半暗帶轉(zhuǎn)為不可逆損傷;高血糖也可產(chǎn)生大量的氧自由基，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞;此外，高血糖時(shí)，老化的紅細(xì)胞增多，聚集性增強(qiáng)，使較大血管梗死時(shí)梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)中血流速度減慢，促使梗死面積的擴(kuò)大。大量研究表明，早期應(yīng)用胰島素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有直接的保護(hù)作用并且明顯縮短神經(jīng)功能恢復(fù)時(shí)間，因此，腦卒中后使用胰島素降低高血糖，對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)及縮短病程都具有重要的臨床意義。

4 Hcy與SIP

Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物之一，其升高受多種因素影響，其中缺乏葉酸、VitB12和VitB6，應(yīng)用藥物如卡馬西平、異煙肼等，患有惡性腫瘤、銀屑病、甲狀腺功能低下，咖啡、飲酒、吸煙等均可引起Hcy水平升高。Hcy正常范圍是5～15 μmmol/L。既往研究表明Hcy通過引起動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)小血管病變等成為腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Osanai等〔9〕表明Hcy與SIP的發(fā)展明顯相關(guān)，且隨著患者腦卒中嚴(yán)重程度，Hcy的濃度也逐漸升高。既往研究表明Hcy通過直接神經(jīng)毒性作用導(dǎo)致微血管病變，損傷內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌，加重腦組織損害程度。Men等〔10〕分析發(fā)現(xiàn)Hcy可能在不穩(wěn)定斑塊的形成過程中起著重要的作用。也有部分國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)Hcy可通過一系列反應(yīng)促進(jìn)血小板凝集，并可增加顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞和再灌注后損傷的概率，使梗死面積增大。因此，針對(duì)腦卒中高危人群或已經(jīng)發(fā)生過腦卒中的患者應(yīng)定期進(jìn)行血漿Hcy的檢測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)Hcy增高應(yīng)及早給予補(bǔ)充葉酸、VitB12和VitB6，以達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)及治療腦卒中的目的。對(duì)于急性腦卒中患者發(fā)現(xiàn)血清Hcy濃度升高，也應(yīng)及早予以糾正，通過有效的措施降低Hcy水平，從而減少Hcy升高引起的神經(jīng)功能損害。

5 體溫升高與SIP

急性腦卒中后體溫升高包括感染性因素及非感染性因素。感染性因素包括卒中前后的肺部感染等;非感染性因素包括腦卒中本身引起的高熱，例如下丘腦受累引起的中樞性高熱。Boysen等〔11〕認(rèn)為非感染性因素所致的體溫升高也與梗死灶的大小及隨后出現(xiàn)的組織水腫、壞死等有關(guān)。有研究表明，體溫每升高1℃，早期神經(jīng)功能惡化的相對(duì)危險(xiǎn)度增加8.2倍。24 h內(nèi)發(fā)熱(即使是較輕微)也是神經(jīng)功能損害加重因素之一，72 h內(nèi)的發(fā)熱也可顯著增加病死率。Castillo等〔5〕對(duì)304例急性腦卒中患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)早期神經(jīng)功能進(jìn)行性損害的患者平均體溫在37.5℃左右，高于那些非進(jìn)行性損害的患者(36.8℃);預(yù)后不佳患者的平均體溫在37.6℃左右，高于預(yù)后較好的患者(36.6℃)。體溫升高可能通過促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、氧自由基產(chǎn)生增多及血腦屏障的通透性增加等機(jī)制引起的神經(jīng)功能損害加重〔12〕。體溫升高可使腦組織代謝升高，增加了局部腦缺血程度，加重了腦組織缺血壞死，并可使缺血半暗帶區(qū)轉(zhuǎn)化為壞死區(qū)，增加了梗死面積。有部分學(xué)者認(rèn)為腦卒中早期亞低溫治療可以縮小梗死面積，改善神經(jīng)功能，方法是否有效，還需進(jìn)一步研究。

6 CRP與SIP

CRP被認(rèn)為是第一個(gè)急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，主要由肝細(xì)胞合成，在急性創(chuàng)傷和感染時(shí)其血濃度顯著升高。CRP不僅是機(jī)體炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，而且參與血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程。文獻(xiàn)報(bào)道血清CRP水平與急性腦卒中的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。Pasceri等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)CRP在動(dòng)脈硬化病變的局部沉積，能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌、表達(dá)黏附因子及化學(xué)趨化因子;擴(kuò)大其炎癥介質(zhì)的促炎癥效應(yīng)，因此，缺血性腦卒中后產(chǎn)生的CRP會(huì)加重血管的基礎(chǔ)病變，而血管的進(jìn)一步損害會(huì)引起缺血區(qū)腦組織灌注的進(jìn)一步減少，從而促進(jìn)SIP的發(fā)生。劉坤梅〔14〕研究表明CRP可通過與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)結(jié)合，進(jìn)而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最終產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，促進(jìn)血管內(nèi)膜發(fā)生不可逆的損傷，促進(jìn)凝血過程及血栓的形成與發(fā)展。同時(shí)它還通過細(xì)胞凋亡-蛋白酶依賴機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。上述機(jī)制均可加重腦組織損害程度及延遲腦卒中患者的恢復(fù)過程。有學(xué)者認(rèn)為降低CRP水平可能成為預(yù)防和治療缺血性腦卒中的新方法，也是及時(shí)阻斷腦卒中患者病情加重的有效方法。

7 血脂異常與SIP

血脂異常主要指血漿內(nèi)的LDL-C、甘油三酯(TG)水平升高及高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)的降低。飲食習(xí)慣、藥物因素，內(nèi)分泌代謝障礙等因素均可導(dǎo)致血脂異常。近年來研究表明血脂異常不僅是腦血管病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是腦卒中后神經(jīng)功能進(jìn)行性惡化的危險(xiǎn)因素。血脂異常可增加血液黏稠度，減少血細(xì)胞變形能力，增加血小板聚集，使血流緩慢，血管阻力增加，使血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致血液流變學(xué)進(jìn)一步惡化，引起腦組織缺血、缺氧進(jìn)一步加重。同時(shí)血脂異常尤其是LDL-C升高可加快動(dòng)脈粥樣硬化，使大血管閉塞，造成神經(jīng)損害進(jìn)一步加重。Zeljkovic等〔15〕研究顯示，小而密 LDL(sdLDL)水平增高是缺血性腦卒中轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。近年研究表明LDL-C＜2.11 mmol/L的動(dòng)物一般不發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。最新的冠脈內(nèi)超聲檢測(cè)研究表明，當(dāng)血漿LDL-C＜1.19 mmoL/L時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展可停止〔16〕。2004年發(fā)表的美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第3次指南提出，對(duì)極高危險(xiǎn)的人群，將LDL-C降至1.8 mmol/L，有助于減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Crisby等〔17〕研究表明他汀類藥物降脂治療可改變斑塊的組成和生物性，增加斑塊的穩(wěn)定性，因此對(duì)于血脂異常的急性腦卒中患者，及早行強(qiáng)化降脂治療，可以降低神經(jīng)功能進(jìn)一步損害的概率，對(duì)預(yù)防SIP的發(fā)生是必要的。

8 谷氨酸水平與SIP

谷氨酸是人腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，正常情況下，參與學(xué)習(xí)、記憶等多種功能，但在腦卒中導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧情況下，缺血區(qū)細(xì)胞可通過依賴Ca2+方式、非依賴Ca2+方式、能量代謝障礙及其他繼發(fā)性損害等引起谷氨酸升高，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元的損害及死亡。Castellanos等〔18〕研究表明，入院時(shí) (發(fā)病24 h內(nèi))谷氨酸 ＞200 mmol/L是早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Mallolas等〔19〕發(fā)現(xiàn)谷氨酸運(yùn)載體興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(EAAT)基因的啟動(dòng)因子中有一種高度流行的同質(zhì)異象體，認(rèn)為這種突變基因型與體內(nèi)谷氨酸濃度的升高及人類卒中早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化的高發(fā)性有關(guān)。谷氨酸升高導(dǎo)致神經(jīng)功能進(jìn)一步損害可能與下列機(jī)制有關(guān):(1)谷氨酸作用于腺苷酸活化蛋白激酶受體，使Na+、Cl-大量?jī)?nèi)流，同時(shí)伴有水分的大量流入，使大量腦組織細(xì)胞腫脹、溶解。(2)異常升高的谷氨酸可作用于離子型谷氨酸受體引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+聚集，激活Ca2+依賴酶，如核酸內(nèi)切酶、蛋白酶、磷脂酶等，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞DNA斷裂，細(xì)胞骨架丟失，大量自由基產(chǎn)生等，使神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生變性及壞死。病程早期血清谷氨酸水平升高越明顯，神經(jīng)功能損害程度越嚴(yán)重。因此在一定時(shí)間窗內(nèi)使用谷氨酸拮抗劑可能阻止腦卒中的早期進(jìn)展。

9 纖維蛋白原升高、D-二聚體與SIP

纖維蛋白原即凝血因子Ⅰ，是凝血系統(tǒng)中最主要的成分。它既是急性期反應(yīng)蛋白，同時(shí)也是凝血活化的標(biāo)志物，李敏等〔20〕研究表明，血漿纖維蛋白原水平也是卒中進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。近年研究表明纖維蛋白原升高既增加了血栓形成的危險(xiǎn)性，亦增加了血栓擴(kuò)大的危險(xiǎn)性。纖維蛋白原既是凝血因子也是一種炎癥標(biāo)志物，具有沉積于血管壁中促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，還可促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集，增加血液黏稠度，從而促進(jìn)血栓形成，同時(shí)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白及其他降解產(chǎn)物附著在狹窄的血管壁上形成附壁血栓，使梗死區(qū)及缺血半暗帶的血供減少，也是SIP發(fā)展的原因。Guo等〔21〕研究表明，早期降低纖維蛋白原可阻止缺血性腦卒中的進(jìn)展，甚至防止缺血性腦卒中事件的發(fā)生。D-二聚體是纖維蛋白單體的一個(gè)特異性降解產(chǎn)物，D-二聚體增高表明機(jī)體凝血及纖溶系統(tǒng)雙重激活，是繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)的敏感和特異性指標(biāo)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究表明，進(jìn)展性腦卒中發(fā)病24 h內(nèi)血漿D-二聚體水平明顯升高，且進(jìn)行性升高，于第7天達(dá)到高峰，提示進(jìn)展性腦卒中患者體內(nèi)存在血栓不斷形成的過程。D-二聚體沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜;同時(shí)還能促進(jìn)血小板黏附及聚集，使血液處于高凝狀態(tài)態(tài)，易形成血栓導(dǎo)致梗死區(qū)擴(kuò)大，最終引起腦卒中癥狀加重。

10 HUA與SIP

尿酸是體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物，其形成增多及排泄減少易形成高尿酸血癥。國(guó)外一項(xiàng)較大規(guī)模的臨床研究顯示，入院時(shí)血尿酸水平增高可獨(dú)立地預(yù)測(cè)腦卒中的預(yù)后不良、再發(fā)率及其他心血管事件 。國(guó)內(nèi)研究〔22〕亦發(fā)現(xiàn)，伴HUA的急性缺血性腦卒中患者預(yù)后差，并且尿酸水平越高，預(yù)后亦越差。HUA導(dǎo)致SIP的機(jī)制可能為:(1)HUA可引起血脂和載脂蛋白代謝異常，與高血壓、高血糖等已知危險(xiǎn)因素相互影響，促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成;(2)尿酸鹽結(jié)晶可引起炎癥反應(yīng)，從而激活血小板和凝血過程;(3)通過尿酸鹽沉積為微小結(jié)晶及增加蛋白在紅細(xì)胞表面的吸附，使全血黏度增加;(4)HUA增加氧自由基的生成，加重神經(jīng)系統(tǒng)損害程度。因此臨床醫(yī)生在治療腦卒中時(shí)，也要重視HUA的防治，將血尿酸測(cè)定作為常規(guī)檢查，及早采干預(yù)措施，最大限度延緩或阻止卒中病情進(jìn)展，加快卒中患者的康復(fù)。

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