鮑志宇 崔 英

(廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,廣西 南寧 530021)

鼻咽癌是一種在我國(guó)廣東和廣西地區(qū)高發(fā)的腫瘤，一般與飲食、地域、遺傳、EB病毒(EBV)的感染有關(guān)〔1〕。鼻咽癌的臨床分期對(duì)治療方式以及預(yù)后有著重要的作用，即使是同一分期的鼻咽癌，其預(yù)后也有一定的差別〔2〕，所以發(fā)現(xiàn)、選擇一種或者幾種判斷腫瘤進(jìn)展情況的分子標(biāo)志物顯得尤為重要。本文就血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以及生存素(survivin)與鼻咽癌的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VEGF

1.1定義 VEGF是一種內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，可以促進(jìn)血管生成，在腫瘤血管生成的各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用〔3，4〕。VEGF具有高度特異性，能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生分裂增生，并且增強(qiáng)毛細(xì)血管的通透性，所以又被稱(chēng)為血管通透因子〔3，5，6〕(VPF)。

1.2生物學(xué)功能 VEGF是一種具有高保守型的二聚體糖蛋白，其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的增生有強(qiáng)烈的刺激作用。在正常的生理情況下，其與胚胎血管的發(fā)育以及傷口的修復(fù)有著重要的聯(lián)系〔7～9〕。VEGF主要是通過(guò)和兩種酪氨酸激酶受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)這種功能的，這兩種酪氨酸激酶受體具有高度的親和力，既可以與VEGF受體1結(jié)合誘導(dǎo)血管內(nèi)皮的增生，又可以與VEGF受體2結(jié)合增加血管的通透性〔9，10〕。

另外，VEGF生物學(xué)活性的表達(dá)受到多種機(jī)制調(diào)控，例如缺鐵、缺氧、類(lèi)固醇激素等可以使得細(xì)胞分泌VEGF的量顯著升高；致癌基因K-ras的變異也可以增加其表達(dá)量；而抑癌基因p73等可以抑制細(xì)胞表達(dá)VEGF〔11，12〕。

1.3VEGF的表達(dá)與腫瘤之間的關(guān)系 大量的研究發(fā)現(xiàn)，在人體的腫瘤組織以及腫瘤細(xì)胞株中有大量的VEGF mRNA表達(dá)，提示VEGF在腫瘤的發(fā)展過(guò)程可能有著重要的作用〔13，14〕。并且，有研究進(jìn)一步的觀察發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌、結(jié)腸癌、腦膠質(zhì)瘤等多種腫瘤中，VEGF的表達(dá)越高，患者的預(yù)后越差。VEGF是在血管新生中起著重要作用的一種因子，而腫瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)于血管新生，所以在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的過(guò)程中，VEGF通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤內(nèi)部以及周?chē)纬尚碌难芙Y(jié)構(gòu)，能夠使得腫瘤細(xì)胞大量增殖。然而腫瘤的血管與正常的血管不同，其無(wú)論是在功能上還是結(jié)構(gòu)上都不正常，常常有扭曲、畸形的現(xiàn)象發(fā)生，因而不能夠形成動(dòng)脈、靜脈以及毛細(xì)血管，導(dǎo)致局部腫瘤組織有出血或者漏液，組織間隙的壓力升高，局部組織血流不暢，進(jìn)而組織缺氧，誘導(dǎo)更多的VEGF產(chǎn)生。從上述研究發(fā)現(xiàn)，VEGF對(duì)腫瘤的供血以及血管新生有著關(guān)鍵的作用，在治療腫瘤時(shí)，可以考慮將VEGF或者其受體作為靶標(biāo)研制相關(guān)藥物，拮抗或者減少VEGF的表達(dá)，減少腫瘤的血供。

1.4VEGF在鼻咽癌中的表達(dá)及其意義 1999年，Wakisaka等〔15〕采用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)在29例鼻咽癌患者中，VEGF陽(yáng)性率較高的患者在腫瘤區(qū)域的血管數(shù)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于VEGF陽(yáng)性率較低的患者。2000年，Qian等〔16〕發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的鼻咽癌患者血清中VEGF含量顯著高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人群。楊海峰等〔17〕發(fā)現(xiàn)低氧的環(huán)境能夠影響VEGF在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)采用的鼻咽癌細(xì)胞株，通過(guò)RT-PCR以及Western印跡方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞株在低氧環(huán)境處理后，其中VEGF mRNA的水平以及蛋白水平均顯著高于正常氧含量對(duì)照組，提示VEGF在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)在缺氧的環(huán)境下會(huì)明顯增加。郭翔等〔18〕通過(guò)檢測(cè)鼻咽癌患者血漿以及組織中VEGF的蛋白含量，分析其與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達(dá)越高，患者的生存率就越低，并且各組之間的數(shù)據(jù)有顯著性差異，提示檢測(cè)鼻咽癌患者血清中VEGF的表達(dá)可能可以用于判斷患者是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Krishna等〔19〕發(fā)現(xiàn)EBV感染的患者合并VEGF高表達(dá)時(shí)，復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較對(duì)照組顯著升高，并且生存率顯著降低，提示VEGF可能可以作為鼻咽癌轉(zhuǎn)移早期診斷的一個(gè)可靠指標(biāo)。

2 Survivin

2.1定義 Survivin蛋白主要表達(dá)于細(xì)胞周期的G2/M期，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子〔20，21〕。多種研究表明，在人類(lèi)常見(jiàn)的腫瘤組織中幾乎都可以檢測(cè)到Survivin蛋白的表達(dá)，其與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有著緊密的聯(lián)系。

2.2對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控 Survivin是一種含有單一的桿狀病毒蛋白凋亡抑制因子(IAP)重復(fù)序列的交織螺旋結(jié)構(gòu)的蛋白。根據(jù)其剪切異構(gòu)體蛋白在亞細(xì)胞當(dāng)中定位的不同，各種蛋白在細(xì)胞周期發(fā)揮的作用也不盡相同。目前研究比較深入的兩個(gè)調(diào)節(jié)凋亡基因的家族包括Bcl-2家族以及IAP家族。Survivin是IAP家族中凋亡抑制作用最強(qiáng)的因子，可以在有絲分裂開(kāi)始時(shí)與紡錘體的紡錘絲直接結(jié)合，抑制半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3和caspase-7的活性，從而抑制細(xì)胞凋亡〔22〕。另外，Survivin還可以競(jìng)爭(zhēng)性拮抗p21對(duì)細(xì)胞分裂的抑制作用，和p21結(jié)合形成復(fù)合物，從而調(diào)控細(xì)胞周期以及細(xì)胞凋亡。

2.3Survivin的組織分布 Survivin表達(dá)的組織有明顯的特異性，其在腫瘤組織中的陽(yáng)性率從83.33%～43%逐漸降低，在食管鱗癌中最高，在肝細(xì)胞癌中最低。一般來(lái)說(shuō)，表達(dá)Survivin蛋白的腫瘤患者預(yù)后不良，而正是利用Survivin蛋白在腫瘤組織中高表達(dá)的特性以及其與腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)系，在治療腫瘤時(shí)，可以考慮將Survivin蛋白作為靶標(biāo)研制相關(guān)藥物，從而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

2.4Survivin蛋白與鼻咽癌的關(guān)系 2003年閔玲等〔23〕發(fā)現(xiàn)Survivin蛋白可能與鼻咽癌細(xì)胞的分化程度無(wú)關(guān)，但是其仍然可能與鼻咽癌的預(yù)后不良有關(guān)。張帥等〔24〕采用免疫組化以及TUNEL的方法對(duì)鼻咽癌患者的組織進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Survivin蛋白的表達(dá)與凋亡指數(shù)存在較高的相關(guān)性，與鼻咽癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。姜武忠等〔25〕提示Survivin蛋白的高表達(dá)對(duì)預(yù)測(cè)鼻咽癌分期、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、3年、5年的生存率、轉(zhuǎn)移率以及復(fù)發(fā)率有著重要的意義。

2.5Survivin與血管生成的關(guān)系 腫瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)于血管的生成，而有研究表明，血管的新生依賴(lài)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡被抑制。研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，如果利用VEGF刺激Survivin低表達(dá)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，無(wú)論是體內(nèi)的毛細(xì)血管還是體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞均可出現(xiàn)Survivin表達(dá)的顯著上升。而Survivin的表達(dá)升高可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞caspase-3的活性，從而抑制細(xì)胞的凋亡。并且還有進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在不同的腫瘤組織中，例如鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌以及宮頸癌等，Survivin蛋白的表達(dá)與VEGF的表達(dá)陽(yáng)性率成正相關(guān)，提示Survivin蛋白可能與VEGF在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著相互協(xié)同的作用。

3 結(jié) 語(yǔ)

VEGF以及Survivin蛋白在腫瘤中的關(guān)系非常密切，尤其是在鼻咽癌中，與其發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后均有密切聯(lián)系，對(duì)臨床治療有著重要的意義。

4 參考文獻(xiàn)

1Frappier L.Role of EBNA1 in NPC tumourigenesis〔J〕.Semin Cancer Biol,2012;22(2)：154-61.

2郭艷紅，劉長(zhǎng)虎，折 虹,等.不同放療方式對(duì)鼻咽癌患者腮腺分泌功能的影響〔J〕.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012;34(2)：163-4.

3Leblebisatan G，Antmen B，Sasmaz I，etal.Vascular endothelial growth factor levels in childhood acute lymphoblastic and myeloblastic leukemia〔J〕.Indian J Hematol Blood Transfus,2012;28(1)：24-8.

4Kasuya K，Suzuki M，Nagakawa Y，etal.Administration of anti-vascular endothelial growth factor antibody following hepatectomy does not inhibit remnant liver regeneration or growth of remnant metastases〔J〕.Exp Ther Med,2012;3(2)：347-50.

5Jennbacken K，Welen K，Olsson A，etal.Inhibition of metastasis in a castration resistant prostate cancer model by the quinoline-3-carboxamide tasquinimod (ABR-215050)〔J〕.Prostate,2012;72(8)：913-24.

6何琪懿，蘇炳澤，周學(xué)軍,等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在鼻咽癌病情監(jiān)測(cè)中的意義〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2008;8(12)：2291-2.

7Leopold AV，Baklaushev VP，Pavlov KA，etal.Expression of a recombinant extracellular fragment of human vascular endothelial growth factor receptor VEGFR1 in E.coli〔J〕.Bull Exp Biol Med,2011;151(3)：347-52.

8向 秋，何曉松，佟 威,等.鼻咽癌中Survivin的表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移、臨床分期的關(guān)系〔J〕.廣西醫(yī)學(xué)，2006;28(4)：478-80.

9Micieli JA，Micieli M.Quantifying the increasing use of anti-vascular endothelial growth factor therapy in ophthalmology〔J〕.Mcgill J Med,2011;13(1)：38.

10Park MJ，Park SH，Lee SK，etal.Expression of SDF-1alpha and leptin，and their effect on expression of angiogenic factors in mouse ovaries〔J〕.Clin Exp Reprod Med,2011;38(3)：135-41.

11Vikhanskaya F，Bani MR，Borsotti P，etal.p73 Overexpression increases VEGF and reduces thrombospondin-1 production：implications for tumor angiogenesis〔J〕.Oncogene,2001;20(50)：7293-300.

12元 東，范士志，何 勇.高表達(dá)ρ73基因抑肺腺癌細(xì)胞VEGF-bFGFmRNA表達(dá)〔J〕.中國(guó)肺癌雜志,2004;7(5)：392-5.

13Qin LX，Tang ZY.The prognostic molecular markers in hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol,2002;8(3)：385-92.

14Walter A，Etienne-Selloum N，Brasse D，etal.Intake of grape-derived polyphenols reduces C26 tumor growth by inhibiting angiogenesis and inducing apoptosis〔J〕.FASEB J,2010;24(9)：3360-9.

15Wakisaka N，Wen QH，Yeshizaki T，etal.Association of vascular endothelial growth factor expression with angiogenesis and lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Laryngoscope，1999;109(5)：810-4.

16Qian CN，Zhang CQ，Guo X，etal.Elevation of serum vascular endothelial growth factor in male patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Cancer，2000;88(2)：255-61.

17楊海峰，唐慰萍.低氧誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔J〕.癌癥，2003;22(2)：160-3.

18郭 翔，曹索梅，洪明晃，等.VEGF蛋白檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值〔J〕.癌癥，2004；23(10)：1171-5.

19Krishna SM，James S，Balaram P.Expression of VEGF as prognosticator in primary nasopharyngeal cancer and its relation to EBV status〔J〕Virus Res，2006；115(1)：85-90.

20Wu XY，F(xiàn)u ZX，Wang XH.Effect of hypoxia-inducible factor 1-alpha on Survivin in colorectal cancer〔J〕.Mol Med Rep，2010；3(3)：409-15.

21Chan KS，Wong CH，Huang YF，etal.Survivin withdrawal by nuclear export failure as a physiological switch to commit cells to apoptosis〔J〕.Cell Death Dis，2010；1：e57.

22Lu H，Gan M，Zhang G，etal.Expression of survivin，caspase-3 and p53 in cervical cancer assessed by tissue microarray：correlation with clinicopathology and prognosis〔J〕.Eur J Gynaecol Oncol,2010;31(6)：662-6.

23閔 玲，周克元，張?jiān)嘛w，等.鼻咽癌細(xì)胞中Survivin基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)〔J〕.腫瘤防治雜志，2003;10(7)：691-3.

24張 帥，肖健云，田勇泉，等.凋亡抑制基因Survivin與鼻咽癌預(yù)后關(guān)系的研究〔J〕.中國(guó)耳鼻咽喉顱底外科雜志，2004;10(4)：196-9.

25姜武忠，伍海軍，廖遇平，等.鼻咽癌組織中Survivin蛋白表達(dá)及其臨床意義〔J〕.中國(guó)耳鼻咽喉顱底外科雜志，2005;11(1)：11-3.