張 帥，陳 穎，2△，高樹彪，高永紅，2，周 莉，2，劉培燕，史永梅，張根明，2

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700)

內(nèi)皮素(ET)是Yanagisawa等[1]于1988年首次發(fā)現(xiàn)并提純的由21個(gè)氨基酸組成的多肽，是一種強(qiáng)烈而作用持久的內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)。ET 主要有3種，即ET-1、ET-2和ET-3，其中ET-1是主要活性物質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞生成各種各樣的信號(hào)因子，來(lái)影響全身的各種血管。擴(kuò)張血管平滑肌包括一氧化氮、內(nèi)皮超級(jí)化因子、 前列腺素I2、前列腺素E2，內(nèi)皮衍生的縮血管物質(zhì)包括ET-1、血栓烷A2、前列腺素F2a[2]。在生理?xiàng)l件下，各種因子保持低濃度狀態(tài)，且血管舒張因子與血管收縮因子相互拮抗；當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到各種物理、化學(xué)因素強(qiáng)烈刺激時(shí)，ET-1產(chǎn)生增加，其降解能力及對(duì)抗機(jī)制又削弱時(shí)，可引起病理反應(yīng)[3]。研究認(rèn)為，內(nèi)皮素系統(tǒng)在許多疾病的血管功能障礙中起著重要的作用，如冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、糖尿病、腦血管痙攣及高血壓等[4]。以下就內(nèi)皮素與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)單論述。

1 內(nèi)皮素與腦血管病的關(guān)系

腦卒中的根本原因在于損傷動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞層，最嚴(yán)重的損壞是動(dòng)脈粥樣硬化，這可以使動(dòng)脈閉塞或產(chǎn)生血栓。動(dòng)脈粥樣硬化可直接通過(guò)腦動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致中風(fēng)或間接引起遠(yuǎn)端血栓栓塞[5]。腦動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)腦內(nèi)血栓形成因子血栓素的濃度升高，血栓素能明顯刺激內(nèi)皮素釋放，ET過(guò)量釋放后作用于腦血管致使局部血管強(qiáng)烈收縮，這是ET致腦卒中的重要因素之一[6]。內(nèi)皮素參與腦血管病的病理生理過(guò)程，并可作為反映腦血管病病情輕重及判斷預(yù)后的一種重要參考指標(biāo)。

Zekeriya[7]等用微板酶免疫分析法分別測(cè)定30例腦梗死患者在局部神經(jīng)功能缺損發(fā)生的72 h內(nèi)及梗死后第7天的血漿ET-1水平，并與對(duì)照組比較。認(rèn)為腦梗死急性期血漿ET-1明顯升高。滿曉等[8]應(yīng)用放免分析法測(cè)定發(fā)病6 h內(nèi)的腦梗死(CI)患者血漿內(nèi)皮素水平，結(jié)果CI組血漿ET水平明顯高于對(duì)照組(P<0. 01)。直線相關(guān)分析顯示，梗死灶大小與血漿ET呈正相關(guān)。周志斌等[9]發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死組血漿ET-1為(183.7 ±56.3)pg/ml，對(duì)照組為(156.47±34.24)pg/ml，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。趙華頭等[10]探討神經(jīng)功能缺損程度與血清內(nèi)皮素水平之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)急性腦梗死組患者ET- 1水平明顯高于對(duì)照組。血清ET- 1水平：重度神經(jīng)功能缺損患者>中度神經(jīng)功能缺損患者>輕度神經(jīng)功能缺損患者(P<0.01)，血清ET- 1水平與神經(jīng)功能缺損程度具有顯著的正相關(guān)性。侯倩[11]探討血漿多種神經(jīng)肽在腦血管病急性期的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死組及急性腦出血組ET均明顯高于對(duì)照組(P均<0. 01)。劉志軍等[12]通過(guò)觀察腦出血(ICH)患者血TNF-A、ET及NSE水平的動(dòng)態(tài)變化并探討其臨床意義，發(fā)現(xiàn)ICH 患者血漿ET水平比對(duì)照組明顯升高(P<0.01)，且ICH出血量越大，血漿ET水平升高越明顯(P<0.01)。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用ET-1可以誘導(dǎo)腦卒中(腦缺血)，局部血流量的減少可以導(dǎo)致局部缺血半暗帶的形成。如注射外源性ET-1能夠?qū)е挛幢籺BHQ消減的Nrf2-/-小鼠缺血性梗死。在ET-1誘導(dǎo)的大腦中動(dòng)脈閉塞中，大鼠發(fā)生很嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷，并導(dǎo)致同側(cè)大腦皮層30%的梗死。向原發(fā)性高血壓大鼠的內(nèi)囊內(nèi)注射ET-1可以導(dǎo)致一個(gè)小面積的可再生的腦白質(zhì)損傷。ET-1介導(dǎo)的腦血管功能障礙可能會(huì)通過(guò)降低腦血管儲(chǔ)備及增加大腦腦缺血的脆弱性來(lái)增加腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。增加血漿ET-1水平來(lái)改變腦循環(huán)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機(jī)制，是通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮合酶磷酸化和相關(guān)蛋白激酶的釋放。ET是通過(guò)與其相應(yīng)的受體結(jié)合而起作用，ET受體主要有ETA、ETB 2種亞型，ET與受體結(jié)合后，通過(guò)激活鳥苷酸環(huán)化酶、電壓依賴性L型鈣通道和磷脂酰肌醇系統(tǒng)，引起Ca2+內(nèi)流，使胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加，從而引起持續(xù)的生物學(xué)效應(yīng)[3]。ET-1作用于血管平滑肌表面的ET受體，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)，從而加重缺血區(qū)的缺血及缺氧；作用于缺血區(qū)局部神經(jīng)細(xì)胞的ET受體，使大量的Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，引起細(xì)胞死亡；ET-1可刺激興奮性氨基酸的釋放，間接加速缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞死亡；ET-1還可能激活某些補(bǔ)體成分，使?jié)B入梗死灶中的白細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，加劇腦組織的損傷[3]。

2 內(nèi)皮素與頭痛的關(guān)系

頭痛分為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛，原發(fā)性頭痛又包括緊張性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛等，以偏頭痛發(fā)病率較高。宋玉強(qiáng)等[13]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者血漿ET含量發(fā)作期顯著升高(P<0.05)，緩解期降低，但仍高于正常對(duì)照組水平(P<0.05)，說(shuō)明偏頭痛患者存在內(nèi)皮素分泌增多的現(xiàn)象。郭春妮等[14]探討偏頭痛患者血漿ET-1變化與腦血流動(dòng)力學(xué)變化之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者血漿ET-1水平顯著高于正常對(duì)照組 (P<0. 01)。雷革勝等[15]采用放射免疫測(cè)定36例偏頭痛患者間歇期外周血ET-1含量，并以30例健康志愿者為對(duì)照，結(jié)果表明偏頭痛組ET-1水平顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05)。

ET與偏頭痛之間因果關(guān)系尚不完全清楚，可能與下列因素有關(guān)[16]：①偏頭痛患者存在血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，發(fā)作時(shí)受理化因素的刺激，促進(jìn)ET的合成和釋放；②急性發(fā)作時(shí)應(yīng)激反應(yīng)使去甲腎上腺素升高，可使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET增多；③受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞使ET分泌相對(duì)增多；④缺血缺氧等刺激可使內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放ET增多。目前存在2種不同的先兆偏頭痛理論：在沃爾夫理論中，顱內(nèi)血管收縮導(dǎo)致血流量的減少，才引起先兆偏頭痛的發(fā)生；在萊昂和莫里森的神經(jīng)元理論中，是擴(kuò)散性抑制(SD)導(dǎo)致了先兆偏頭痛。最近已被證明，當(dāng)腦血管收縮物質(zhì)ET-1作用于皮質(zhì)表面時(shí)，可誘發(fā)SD，這一發(fā)現(xiàn)可能給先兆偏頭痛的血管和神經(jīng)理論之間提供一座橋梁[21]。

3 內(nèi)皮素與眩暈的關(guān)系

眩暈[17]指的是自身或環(huán)境的旋轉(zhuǎn)及晃動(dòng)感，是一種運(yùn)動(dòng)幻覺(jué)；頭暈指的是自身不穩(wěn)感；頭昏指的是頭腦不清晰感。眩暈和頭暈的發(fā)病機(jī)制不甚一致，但有時(shí)二者是同一疾病在不同階段的兩種表現(xiàn)。根據(jù)疾病發(fā)生的部位，眩暈往往分為中樞性和周圍性，相對(duì)而言后者的發(fā)生率更高；頭暈既可是上述疾病恢復(fù)期的表現(xiàn)，也可以由精神疾病、某些全身性疾病造成。對(duì)眩暈而言，中樞性和周圍性病變的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療以及預(yù)后等完全不同。鑒于此，實(shí)踐中將腦干、小腦神經(jīng)核以及核上性病變等所造成的眩暈稱為中樞性眩暈，反之則稱為周圍性眩暈。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于內(nèi)皮素與眩暈關(guān)系的研究?jī)H涉及到頸性眩暈的研究，如劉書勇等[18]觀察眩暈寧對(duì)頸性眩暈患者血漿內(nèi)皮素 (ET) 水平的影響中發(fā)現(xiàn)，治療前治療組和對(duì)照組ET水平均較正常值升高，治療后2組的ET水平均較治療前降低，且與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0 05)。魏佳軍等[19]用放免法檢測(cè)48例頸性眩暈患者血漿ET水平并與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)頸性眩暈患者血漿ET含量顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

研究發(fā)現(xiàn)，頸性眩暈患者存在血漿內(nèi)皮素水平的升高，推測(cè)其可能因?yàn)椋孩侔l(fā)病時(shí)處于應(yīng)激狀態(tài)，刺激全身血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放ET，升高的血漿ET使腦血管收縮痙攣造成腦組織缺血缺氧，而腦組織缺血缺氧進(jìn)一步促進(jìn)ET分泌和釋放的增加；②患者各種頸源性病變及頭頸部不適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)動(dòng)使椎動(dòng)脈受壓，管壁壓力增高，內(nèi)皮細(xì)胞缺血、缺氧生成大量的ET[20]；③內(nèi)皮素與血管壁受體結(jié)合導(dǎo)致血管收縮，從而引起腦干、前庭系統(tǒng)、小腦缺血產(chǎn)生眩暈[21]。

4 內(nèi)皮素與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化是脂質(zhì)在血管內(nèi)皮層的一個(gè)逐漸沉積[5]。在此過(guò)程中，巨噬細(xì)胞吞噬并氧化低密度脂蛋白形成的脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而上調(diào)黏附分子。肥大細(xì)胞釋放金屬蛋白酶和彈性蛋白酶，最終導(dǎo)致斑塊破裂和中風(fēng)。ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,具有強(qiáng)大的促進(jìn)括約肌和血管平滑肌細(xì)胞增殖的活動(dòng)，因此一直參與調(diào)節(jié)血管收縮和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。王運(yùn)武等[22]用放射免疫分析法測(cè)定動(dòng)脈粥樣硬化(AS)疾病患者血漿ET水平，發(fā)現(xiàn)治療前血漿ET水平比對(duì)照組明顯升高1倍(P<0.01)，而治療后明顯下降(P<0.01)，仍高于對(duì)照組(P<0. 01)，說(shuō)明ET在AS疾病的發(fā)病中可能起一定作用，測(cè)定其水平有助于判斷病情變化及預(yù)后。有研究認(rèn)為，激活的血小板和氧化低密度脂蛋白受體-1結(jié)合后，可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET-1，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，從而可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

內(nèi)皮功能的重要性在于其調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張以及大腦血流量。故減少動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，以防止內(nèi)皮功能的損傷，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率，減少心腦血管事件的發(fā)生。如降低氧化低密度脂蛋白含量，抑制血栓素A2受體可能改善內(nèi)皮功能,從而降低動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥組成。

5 討論

內(nèi)皮素是一種主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的具有強(qiáng)烈縮血管作用的生物活性多肽，參與多個(gè)系統(tǒng)生理功能的調(diào)節(jié)，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有重要發(fā)病學(xué)意義。血管內(nèi)皮素的檢測(cè)相對(duì)于頭顱CT、MRI等更便捷、經(jīng)濟(jì)，通過(guò)監(jiān)測(cè)內(nèi)皮素的含量，了解血管內(nèi)皮功能，從而對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行判斷具有重要的臨床價(jià)值。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，關(guān)于內(nèi)皮素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷及治療中的研究尚不全面，如眩暈的各種類型中僅涉及頸性眩暈的研究；而對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的研究，多停留在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化方面等等。因此，關(guān)于內(nèi)皮素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的各個(gè)階段的作用機(jī)制還有待深入研究。

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