祁玉成

(青島大學(xué)化學(xué)化工與環(huán)境學(xué)院 山東青島 266071)

季銨基團(tuán)可與高氯酸作用嗎?

祁玉成

(青島大學(xué)化學(xué)化工與環(huán)境學(xué)院 山東青島 266071)

討論非水酸堿滴定的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程。指出胺類藥物鹽酸鹽滴定原理表述中的不妥之處。

非水滴定 季銨基團(tuán) 藥物分析

堿性較弱或水溶性較差的胺類藥物可用高氯酸標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行非水滴定。然而，在制備藥物時(shí)，如果胺基已接受質(zhì)子成鹽，雖然仍可用高氯酸滴定，但其滴定反應(yīng)與未成鹽的胺類藥物并不相同。目前出版的許多藥物分析教材在討論這兩種滴定時(shí)，通常不作明確區(qū)分，以至于出現(xiàn)了“季銨基團(tuán)可與高氯酸作用”的不恰當(dāng)表述［1-5］。鑒于胺類鹽酸鹽的藥品較多，非水滴定又是其常規(guī)定量手段，而眾多教材對(duì)其滴定原理闡述尚存在問題，本文將就此相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行討論。

1 胺類藥物的滴定

根據(jù)質(zhì)子理論，在冰醋酸介質(zhì)中，醋酸合質(zhì)子是能夠存在的最強(qiáng)酸，去質(zhì)子的醋酸根是能夠存在的最強(qiáng)堿。非水滴定時(shí)，堿性大于醋酸根的胺類藥物(B)溶解于冰醋酸，離解出醋酸根(拉平到溶劑陰離子)。

高氯酸溶解于冰醋酸中，生成醋酸合質(zhì)子(拉平到溶劑化質(zhì)子)。

滴定胺類藥物的過程類似于在水溶液中用強(qiáng)酸滴定強(qiáng)堿，滴定時(shí)，實(shí)際發(fā)生的是醋酸合質(zhì)子與醋酸根之間的反應(yīng)，離子反應(yīng)式為:

合并式(1)、式(2)、式(3)，得到滴定胺類藥物的化學(xué)反應(yīng)式為:

2 胺類藥物鹽酸鹽的滴定

藥物中的胺基已經(jīng)與氯化氫等成鹽，在冰醋酸中溶解時(shí)沒有醋酸根生成，僅離解出Cl－:

因胺基堿性大于Cl－，滴定開始前，胺基已經(jīng)與質(zhì)子結(jié)合成質(zhì)子化胺基，不能再接受質(zhì)子(這是問題的關(guān)鍵，但卻常被忽視)。滴定胺類藥物鹽酸鹽的過程類似于在水溶液中用強(qiáng)酸滴定弱堿，標(biāo)準(zhǔn)溶液中的醋酸合質(zhì)子只能與Cl－反應(yīng)。滴定過程的離子反應(yīng)式為:

合并式(2)、式(5)、式(6)，得到滴定胺類藥物鹽酸鹽的化學(xué)反應(yīng)式為:

與式(4)相比，式(7)的產(chǎn)物中多了HCl。由于滴定產(chǎn)物HCl在醋酸中呈弱酸性，有少量離解，反應(yīng)進(jìn)行不夠徹底，用指示劑確定終點(diǎn)時(shí)誤差較大。為此，可采用電位滴定法來確定終點(diǎn)。如果仍然選擇指示劑法確定終點(diǎn)，在滴定前，必須先加入醋酸汞，以使Cl－生成難離解的氯化汞，并置換出等物質(zhì)的量的強(qiáng)堿——醋酸根。

再用高氯酸標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定生成的醋酸根。該滴定過程與滴定未成鹽的胺類藥物相同，離子反應(yīng)式同為式(3)。無論加醋酸汞與否，胺類藥物鹽酸鹽中的胺基在滴定前都已經(jīng)質(zhì)子化，不會(huì)再與高氯酸作用;且在滴定時(shí)，不會(huì)直接參與質(zhì)子轉(zhuǎn)移的反應(yīng)。

3 教材中出現(xiàn)的問題

目前發(fā)行的多部藥物分析教材在介紹胺類藥物鹽酸鹽的滴定原理時(shí)，都將HCl視為干擾，以為消除了HCl的干擾，只保留胺類藥物，其余的過程便與前一種情況一樣了，被滴定物質(zhì)是胺(B)，滴定產(chǎn)物是質(zhì)子化胺(BH+)。這樣處理會(huì)帶來3個(gè)問題:一是酸與堿(HCl與胺)混合，為什么不發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移;二是若將HCl視為干擾，便無法解釋為什么用指示劑確定滴定終點(diǎn)時(shí)才造成干擾，而改用電位法確定終點(diǎn)后又無干擾;三是容易造成概念不清。例如，在討論醋酸汞的作用時(shí)，一些教材中的表述為:

“加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其(指Cl－等)生成在醋酸中難離解的鹵化汞，以消除氫鹵酸對(duì)滴定的干擾與不良影響。”［1-2］

“有機(jī)堿的氫鹵酸鹽在用高氯酸滴定前，須加入醋酸汞溶液，以消除氫鹵酸鹽對(duì)非水溶液滴定法的干擾?！保?-3］

“在非水溶液中滴定前需加入醋酸汞，與維生素B1中的氫氯酸生成非離解的氯化汞，以消除氫氯酸的干擾。”［4］

“若藥物為鹽酸鹽，滴定前加入一定量醋酸汞試液，以消除鹽酸鹽的影響?！保?］

上述引文均將Cl－與HCl混為一談。只有將HCl視為干擾，才會(huì)出現(xiàn)這樣的問題。如果加入醋酸汞確實(shí)能把胺類藥物鹽酸鹽中的HCl除去，只留下堿性基團(tuán)，那當(dāng)然可以用高氯酸滴定。但事實(shí)上，加入醋酸汞，只是將Cl－置換成醋酸根，并未能除去H+。根據(jù)質(zhì)子理論，HCl和Cl－分別為酸和堿，兩者是共軛關(guān)系，并不等同。尤其是在酸堿滴定中，應(yīng)該將它們區(qū)分開來，否則會(huì)引起混亂。(在定量分析中，消除干擾通常是采用掩蔽或分離的方法。認(rèn)為通過置換法，產(chǎn)生一個(gè)能繼續(xù)參與滴定反應(yīng)的物質(zhì)也能消除干擾，是另一個(gè)概念混淆。)

從前面(第一部分和第二部分)的討論中可以看出，在滴定前(更準(zhǔn)確地說，是在溶解前)，胺類藥物是以游離胺基的形式存在的，而此時(shí)胺類藥物鹽酸鹽中的胺基已經(jīng)質(zhì)子化。滴定完成后，胺類藥物中的—NH2接受質(zhì)子生成—NH，而胺類藥物鹽酸鹽中已質(zhì)子化的胺基(—NH)在滴定前后都未發(fā)生變化，接受質(zhì)子的物質(zhì)是Cl－。因此，我們可以說“胺基具有堿性，可與高氯酸作用”，但不能說“已質(zhì)子化胺基具有堿性，可與高氯酸作用”。然而，多部教材都幾乎完全相同地出現(xiàn)了類似的錯(cuò)誤表述。例如，在維生素B1的含量測(cè)定中，有:

“維生素B1分子中含有兩個(gè)堿性的已成鹽的伯胺和季銨基團(tuán)，在非水溶液中(在醋酸汞存在下)，兩個(gè)堿性基團(tuán)均可與高氯酸作用。”［2-3］

“維生素B1分子中含有兩個(gè)堿性的已成鹽的伯胺和季銨基團(tuán)，可與高氯酸作用?！保?］

“維生素B1分子中含有兩個(gè)堿性的已成鹽的伯胺和季銨基團(tuán)，它們?cè)诜撬芤褐?，醋酸汞存在下，均可與高氯酸作用。”［5］

2010年版的藥典對(duì)維生素B1的含量測(cè)定進(jìn)行了修訂，改為不加醋酸汞，以電位滴定法確定終點(diǎn)。隨后出版的教材也作了相應(yīng)的變動(dòng)，但上述問題卻依然存在，如:

“維生素B1分子中含有兩個(gè)堿性的已成鹽的伯胺和季銨基團(tuán)，在非水溶液中，均可與高氯酸作用?！保?］

上述引文中的表述是不對(duì)的。維生素B1的結(jié)構(gòu)為:

結(jié)構(gòu)中已成鹽伯胺的胺基在滴定前已經(jīng)質(zhì)子化，沒有孤對(duì)電子;季銨基團(tuán)帶正電荷，也沒有孤對(duì)電子;兩者都不可能接受質(zhì)子。換句話說，它們都沒有堿性，無法與高氯酸作用。成鹽已質(zhì)子化的伯胺非但不是堿反而是弱酸，在一定條件下可給出質(zhì)子。而季銨基團(tuán)本無質(zhì)子可以得失，因此既不是堿也不是酸。

此外，還有一個(gè)無法回避的問題。即使在伯胺鹽酸鹽的滴定中可以分解出HCl，并將其視為干擾;但在季銨鹽的滴定中，這樣的解釋是講不通的，因?yàn)榧句@基團(tuán)(離子)中沒有質(zhì)子，也就無法拼湊出HCl，假如再將Cl－也視為干擾，那就無堿可滴定了。

總之，非水酸堿滴定是以質(zhì)子理論為依據(jù)的。只有嚴(yán)格按照酸堿定義來界定酸堿，才能清晰準(zhǔn)確地理解滴定的原理。HCl可給出質(zhì)子，應(yīng)視其為酸，而不應(yīng)當(dāng)將其作為干擾物質(zhì)。HCl與胺類藥物(B)結(jié)合后，生成新的酸(質(zhì)子化胺類藥物BH+)和新的堿(Cl－)，即胺類藥物鹽酸鹽。胺類藥物鹽酸鹽溶解于冰醋酸后，Cl－是弱堿，可以用高氯酸滴定;而已成鹽的伯胺和季銨基團(tuán)均無堿性，不可能與高氯酸作用。

［1］杭太俊.藥物分析.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011

［2］劉文英.藥物分析.第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007

［3］周寧波，李玉杰.藥物分析.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010

［4］徐溢.藥物分析.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2009

［5］馮芳.藥物分析.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2003