裴 媛 馬 進(jìn) 李 姍(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 0032)

帕金森病(PD)是中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元的變性缺失和胞質(zhì)內(nèi)包涵體——路易(Lewy)小體的出現(xiàn)為病理特征，以靜止性震顫，運動遲緩，肌肉強直和姿勢步態(tài)異常為主要臨床表現(xiàn)的疾病。目前其發(fā)病機制尚不清楚，可能與遺傳因素及環(huán)境因素密切相關(guān)。左旋多巴(L-DOPA)是治療PD的最經(jīng)典藥物，但有弊端。利用PD動物模型，深入探究PD的發(fā)病機制和治療方法非常必要。現(xiàn)將近幾年來PD動物模型的研究進(jìn)展綜述。

1 化學(xué)藥物模型

1.1 利血平模型 利血平被用于制作PD模型始于20世紀(jì)50年代〔1〕。腹腔注射利血平后，大鼠出現(xiàn)了少動、骨骼肌僵硬、震顫、姿勢異常等表現(xiàn)及神經(jīng)末梢DA水平的顯著下降，而這種表現(xiàn)又可被L-DOPA緩解。其機制可能是利血平抑制了去甲腎上腺素能神經(jīng)元末梢的再攝取，使囊泡內(nèi)多巴胺以及其他兒茶酚胺類遞質(zhì)耗竭所致〔2〕。模型在小鼠、兔、幾內(nèi)亞豬、貓和猴等動物身上也得到驗證。該模型的最大貢獻(xiàn)是揭示了LDOPA為PD的治療藥物，其主要缺點在于利血平只能短暫模擬PD的癥狀，且不能完全復(fù)制PD的病理變化，該模型可用于紋狀體多巴胺替代物如L-DOPA和多巴胺激動劑的治療效果研究。

1.2 6-羥基多巴胺(6-OHDA)模型 6-OHDA的化學(xué)結(jié)構(gòu)與DA相似，在腦內(nèi)被誤認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)攝入到神經(jīng)元內(nèi)，而導(dǎo)致DA能神經(jīng)元死亡。其作用機制有:①直接造成兒茶酚胺類神經(jīng)元的損傷或通過競爭DA能神經(jīng)元的攝取;②形成羥自由基造成損害;③作為線粒體呼吸鏈的阻滯劑，破壞DA能神經(jīng)元的線粒體功能。它不能透過血腦屏障，須腦內(nèi)注射給藥。Ungerstedt〔3〕將6-OHDA注射到大鼠腦內(nèi)，成功地建立了PD模型。之后被應(yīng)用于小鼠、貓、狗和猴等動物。因6-OHDA注射部位及劑量的不同，可制成不同的PD模型:完全損傷和部分損傷模型。完全損傷模型神經(jīng)元多為急性壞死，呈晚期PD特征。持續(xù)小劑量單側(cè)紋狀體注射或小劑量多靶點注射，可制成早、中期部分損傷的PD模型，更接近于人類〔4〕。

該模型在生化和病理上與人類PD有很多相似之處，但未模擬出PD患者主要臨床表現(xiàn)及Lewy小體病理特征性改變。然而該模型一經(jīng)問世，因鼠源容易，價格便宜，出現(xiàn)的行為改變穩(wěn)定而持久，便于觀察，而被廣泛應(yīng)用;另外該藥物誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為可進(jìn)行量化評價，使該模型成為目前唯一一種可以對模型動物行為變化進(jìn)行量化檢測的模型，而被更廣泛地應(yīng)用〔5〕，是目前應(yīng)用最多的PD模型之一。

1.3 去氧麻黃堿(METH)模型 METH主要作用于DA神經(jīng)末梢，使DA水平明顯下降，而對黑質(zhì)神經(jīng)元胞體影響甚微，這與利血平相似〔6〕。目前其作用機制尚不太清楚。Sonsalla等〔7〕研究提示它可能是通過DA受體和轉(zhuǎn)運體而發(fā)揮作用。Virmani等〔8〕則認(rèn)為它對DA能神經(jīng)元的毒性作用可能是由過氧化亞硝酸鹽的產(chǎn)生為介導(dǎo)所致。該模型是一個急性模型，無DA能神經(jīng)元及Lewy小體的病理改變，多被用于從生化和生理方面進(jìn)行PD紋狀體DA水平下降的研究。

1.4 3-硝基酪氨酸(3-NT)模型 3-NT是氧化應(yīng)激相對特異的標(biāo)記物，包括PD在內(nèi)的數(shù)種神經(jīng)退行性疾病病人的腦內(nèi)3-NT水平升高〔9〕。給小鼠紋狀體內(nèi)注射游離型3-NT，可引起紋狀體TH陽性神經(jīng)末梢減少，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少及行為學(xué)的異常，提示3-NT可導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變〔10〕。3-NT模型為急性模型，存在著局限性;模型中蛋白質(zhì)聚集和細(xì)胞內(nèi)包涵體的出現(xiàn)是否與PD有關(guān)尚不清楚。然而該模型作為氧應(yīng)激PD模型，對深入探討PD發(fā)病機制和治療方法具有一定的作用。

2 生物毒性物質(zhì)模型

2.1 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)模型 MPTP是一種人工合成的海洛因中間產(chǎn)物，1982年美國一青年服用了被MPTP污染的藥品后，出現(xiàn)了類似PD的癥狀，尸檢證實有黑質(zhì)的損傷〔11〕。MPTP呈高度脂溶性，易透過血腦屏障。MPTP進(jìn)入腦內(nèi)，在單胺氧化酶B(MAO-B)的作用下，轉(zhuǎn)化為甲基-苯基吡啶離子(MPP+)，MPP+具有強大的毒性作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與DA相似，被DA能神經(jīng)元主動攝取后，通過以下:MPP+抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ活性，阻斷線粒體氧化呼吸鏈，引起ATP的耗竭;氧自由基生成增加和自由基清除劑谷胱苷肽的含量減少;一氧化氮合酶(NOS)活性增加使細(xì)胞內(nèi)一氧化氮(NO)含量增加等機制〔12，13〕導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性、死亡。MPTP適用于小鼠、貓、靈長類和蛙等脊椎動物及水蛭和蝸蟲等無脊椎動物的造模，尤適用于小鼠和非人靈長類動物，大鼠對MPTP不敏感〔14〕。給藥途徑有皮下、腹腔、靜脈、動脈或肌肉注射等。不同劑量的MPTP和不同的給藥方法(急性或慢性，單側(cè)或雙側(cè))被應(yīng)用于不同的實驗研究〔15〕。MPTP模型有PD癥狀及DA能神經(jīng)元選擇性損傷，但無Lewy小體特征性病理改變。利用MPTP制作的靈長類PD模型，在癥狀、生化、病理及藥物治療反應(yīng)(包括不良反應(yīng))方面均與人類PD相似且穩(wěn)定，此模型優(yōu)于6-OHDA模型，是研究PD最普遍使用的模型。但該動物來源少、費用高、管理不便;如為雙側(cè)損傷模型，因進(jìn)食飲水困難，需用抗PD藥物維持其存活等影響了其廣泛應(yīng)用。而小鼠模型，其病變通常是急性且可逆的，無緩慢進(jìn)展的發(fā)病特點，但因其經(jīng)濟(jì)和方便而常被采用。

2.2 魚藤酮模型 魚藤酮是一種從植物中提取的天然有機殺蟲劑，能透過血腦屏障，可選擇性抑制腦細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ的活性，造成線粒體功能障礙及能量供給不足并產(chǎn)生大量氧自由基，使對氧化應(yīng)激具有高敏感性的黑質(zhì)-紋狀體DA系統(tǒng)變性損傷〔16〕。該模型制備較復(fù)雜，須先將滲透微泵埋入大鼠背部皮下，再從下頜角靜脈插管與微泵相連，然后灌注魚藤酮，1/d次，連用5 w。大鼠可出現(xiàn)運動障礙、屈曲體姿、步態(tài)不穩(wěn)，有時伴強直、震顫等表現(xiàn)以及DA能神經(jīng)元變性和類似Lewy小體的 α-synuclein陽性包涵體等 PD病理特征性改變〔17〕。

該模型的神經(jīng)毒素來源于自然環(huán)境，其慢性暴露的制作方式能較好地模擬PD發(fā)病過程，在發(fā)病機制、行為改變、生化、病理等方面均較好地模擬了人類PD的相關(guān)特征，對研究環(huán)境因素與PD病因、病機之間的關(guān)系具有獨特的價值;其慢性、進(jìn)行性病程特征很適合PD的神經(jīng)保護(hù)治療研究;其出現(xiàn)的包涵體成為研究Lewy小體形成機制的有效工具。然而，該模型制備難度大，費時費力，不同動物個體，制備效果差異性大(有些動物無明顯毒性效應(yīng))，成功率低，且魚藤酮與MPTP和6-OHDA一樣，雙側(cè)損傷的模型動物存活率低，這些都限制了該模型的應(yīng)用。

2.3 甲基苯丙胺模型 甲基苯丙胺是具有潛在成癮性的神經(jīng)興奮劑，像利血平一樣，可導(dǎo)致DA能神經(jīng)末梢DA的耗竭，而對黑質(zhì)神經(jīng)元損傷較少，大劑量皮下注射，對嚙齒類動物和非人靈長類動物具有神經(jīng)毒性作用〔18〕。模型動物在用藥后初始見活動過多，隨之很快出現(xiàn)運動減少、顫抖等行為異常，黑質(zhì)和紋狀體中的酪氨酸羥化酶(TH)活性降低，DA含量減少，但其神經(jīng)元無明顯丟失。該模型是一個急性損傷模型，癥狀短暫且不穩(wěn)定，也無Lewy小體特征性病理改變，主要用于研究PD多巴胺耗竭后的紋狀體生理、生化學(xué)改變，也可用于神經(jīng)保護(hù)方面的研究〔19〕。

2.4 除草劑模型 除草劑百草枯(PQ)結(jié)構(gòu)與MPTP的活性代謝物MPP+相似，也是線粒體復(fù)合物Ⅰ抑制劑，增強氧應(yīng)激，但作用機制與MPP+不同〔20〕。PQ可透過血腦屏障，持續(xù)低劑量予以PQ，可引起黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元的損傷，并可能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變〔21〕。造模時PQ常與另一種除草劑代森錳(Maneb)合用。Maneb與PQ合用具有協(xié)同作用，能夠減低運動功能和增強MPTP毒性，可能引發(fā)PD〔22〕。腹腔注射PQ和Maneb后，小鼠出現(xiàn)了劑量依賴性多巴胺能神經(jīng)元的減少及隨意運動的減少〔23〕。該模型在研究環(huán)境因素對PD發(fā)病機制、生物化學(xué)的影響上具有一定的價值;但其暴露方式與實際環(huán)境因素作用方式有明顯差別，故其一些特性尚待進(jìn)一步研究。

2.5 脂多糖(LPS)模型 LPS是一種強力炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)劑，在大鼠腦黑質(zhì)或紋狀體定位注射微量的LPS后〔24〕，可通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞，繼而引起促炎細(xì)胞因子和氧自由基的大量釋放，而誘導(dǎo)時間依賴性的DA能神經(jīng)元損傷、凋亡。LPS模型是研究小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對PD發(fā)病機制影響的理想模型，其不足之處是造模周期較長。

3 蛋白酶抑制劑模型

PD以及其他神經(jīng)變性疾病可能是一類蛋白降解障礙疾病。諸多學(xué)者應(yīng)用蛋白酶體抑制劑建立了PD模型。常用的蛋白酶體抑制劑有:天然化合物 lactacystin〔25〕、epoxomycin〔26〕和合成化合物PSI、MGI32。前者普遍存在于土壤、花園農(nóng)田等水生環(huán)境中;后者是合成的、可逆的蛋白酶體抑制劑，也存在于環(huán)境當(dāng)中。

3.1 整體動物模型 蛋白酶體抑制劑模型多采用嚙齒類動物(大鼠、小鼠)，少數(shù)采用猴子等靈長類動物。McNaught等〔25〕首次采用lactacystin腦黑質(zhì)定位注射制備了PD模型，大鼠出現(xiàn)了典型的PD癥狀，劑量依賴性黑質(zhì)DA神經(jīng)元的變性死亡和α-synuclein染色陽性的類Lewy小體的典型PD病理特征，提示異常蛋白的降解和清除受損是PD發(fā)病的重要機制。Fomai等〔26〕采用lactacystin和epoxomycin進(jìn)行腦紋狀體定位注射建立的PD模型提示，蛋白酶體抑制劑對DA能神經(jīng)元的選擇性毒性作用與DA有關(guān)。梅加明等〔27〕將lactacystin注射到單側(cè)腦黑質(zhì)致密部后，誘導(dǎo)出的PD模型大鼠出現(xiàn)漸進(jìn)性的行為學(xué)變化。

McNaught等〔28〕又采用epoxomycin腹腔注射或PSI皮下注射方法，使大鼠產(chǎn)生了進(jìn)行性的類似PD癥狀，提示大鼠接受天然或合成蛋白酶體抑制劑后可再現(xiàn)PD的主要特征，環(huán)境中的蛋白酶體抑制劑可能是環(huán)境易感者或老年人患PD的原因。但對此全身給藥造模方式一些學(xué)者提出疑義。Bove和Manning-Bog等〔29，30〕對大鼠或小鼠皮下注射蛋白酶抑制因子Ⅰ(psⅠ)，均未能復(fù)制出PD的行為學(xué)及病理學(xué)特點。Kordower等〔31〕應(yīng)用此方法，在猴子身上也未獲成功。針對上述爭議，McNaught等〔32〕分析動物種類、藥物、實驗室客觀條件等方面原因，重新驗證了腹腔注射epoxomicin和皮下注射PSI復(fù)制PD特征的可行性;同時還發(fā)現(xiàn)大鼠口腔內(nèi)應(yīng)用epoxomicin及小鼠系統(tǒng)應(yīng)用PSI均能夠模擬出PD的行為學(xué)和病理學(xué)改變。Hawlitschka等〔33〕對大鼠皮下注射PSI，亦未成功，但卻發(fā)現(xiàn)在大鼠的嗅球及外周腎上腺髓質(zhì)TH陽性細(xì)胞數(shù)目增多，推斷PSI不能透過血腦屏障，否定全身給藥能復(fù)制出PD模型。目前這些結(jié)論尚待進(jìn)一步驗證。

3.2 體外細(xì)胞模型 Rideout等〔34〕較早地應(yīng)用蛋白酶體抑制劑建立了PD細(xì)胞模型，他將lactacystin和PSI作用于裸12細(xì)胞和神經(jīng)生長因子(NGF)分化后的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤(PC12)細(xì)胞，出現(xiàn)了劑量相關(guān)的細(xì)胞死亡，而caspase可抑制該死亡;模擬出了Lewy小體和細(xì)胞凋亡，但該Lewy小體與患者Lewy小體有較大的區(qū)別。Reaney等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)將 PSI、lactacystin、epoxomycin及MC132蛋白酶抑制劑作用于原代大鼠中腦細(xì)胞后，其對DA能神經(jīng)元的神經(jīng)毒性遠(yuǎn)比對γ-氨基丁酸神經(jīng)元的毒性大。McNaught等〔36〕將 lactacystin及泛素醛(UbA)應(yīng)用于胎鼠中腦神經(jīng)元細(xì)胞后，均出現(xiàn)了劑量相關(guān)的DA能神經(jīng)元退行性改變和包涵體。而張磊等〔37〕將PSI作用于PC12細(xì)胞，復(fù)制出了細(xì)胞凋亡和類Lewy體樣小體這兩大PD病理特征。

蛋白酶抑制劑建立的PD模型的最大優(yōu)點是:天然環(huán)境因素致病，慢性發(fā)病過程，其行為學(xué)改變、DA能神經(jīng)元變性和Lewy小體的形成與人類PD最相似，更接近于臨床。因此該模型的建立，為PD的研究開辟了新的廣闊前景。

4 基因模型

PD患者中約10%的患者有家族史，遺傳因素僅在家族性PD患者中才起關(guān)鍵作用。目前已發(fā)現(xiàn)PD致病基因包括:αsynuclein、Parkin、ubiquitin、c-teiinal hydrolase L1 等。α-synuclein是Lewy小體的主要成分，它的異?？蓪?dǎo)致家族性PD多巴胺能神經(jīng)元的變性，研究者較多。

4.1 轉(zhuǎn)基因模型 Feany等〔38〕通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，制作了表達(dá)α-synuclein的果蠅(Drosophila)PD模型，模擬出與年齡相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元的減少，Lewy小體形成及運動功能障礙，用于研究新蛋白在PD發(fā)病機制中的作用。Masliah等〔39〕發(fā)現(xiàn)高度表達(dá)人類α-synuclein的轉(zhuǎn)基因模型小鼠，具有PD部分特征:如細(xì)胞質(zhì)和核內(nèi)與α-synuclein、ubiquitin相關(guān)的包涵體，紋狀體內(nèi)TH活性減低及運動障礙等，但與人類PD不同的是，黑質(zhì)內(nèi)DA能神經(jīng)元無變性缺失。Legare和 Lindsten等〔40，41〕也建立了小鼠轉(zhuǎn)基因PD模型，前者為攜帶神經(jīng)突變體NM3的小鼠模型，小鼠出現(xiàn)類似PD癥狀的行為學(xué)變化;后者為用于分析泛素/蛋白激酶系統(tǒng)變化的轉(zhuǎn)基因小鼠PD模型。Kirik等〔42〕利用腺病毒相關(guān)病毒為載體介導(dǎo)α-synuclein基因轉(zhuǎn)染，建立靈長類-狨PD模型。

4.2 基因敲除模型 Goldberg等〔43〕建立的Parkin基因敲除模型小鼠并未出現(xiàn)明顯的PD癥狀和病理改變，這可能是小鼠在基因敲除后的成長過程中產(chǎn)生適應(yīng)性改變所致，或許在胚胎發(fā)育成熟后再敲除Parkin基因能夠出現(xiàn)明顯的PD改變。Kim等〔44〕制作的DJ-1基因敲除模型小鼠出現(xiàn)了與MPTP介導(dǎo)的紋狀體去神經(jīng)化和DA能神經(jīng)元損失相似的特征。Battaglia等〔45〕首次研制了轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2(TG2)基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其整個前腦和紋狀體中出現(xiàn)了線粒體復(fù)合物Ⅰ活性降低的同時伴復(fù)合物Ⅱ活性增高，此模型為研究TG家族在PD發(fā)病中的作用打下了基礎(chǔ)。

PD基因模型的建立為研究PD相關(guān)基因的致病機制、環(huán)境因素與遺傳因素相互作用奠定了良好的基礎(chǔ)，提供了良好的研究手段。但該模型存在著一定的局限性:并不是所有的基因模型都能出現(xiàn)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性等PD特異性病理改變;在人類PD是變異的基因，在小鼠中可能是正?；?且該基因模型制作過程復(fù)雜，技術(shù)條件高，費用昂貴等因素限制了模型的發(fā)展。

5 其他模型

5.1 腦炎病毒感染大鼠PD模型 Hamaue等〔46〕通過對大鼠感染日本腦炎病毒(JEV)建立了PD模型，用以進(jìn)行內(nèi)源性單胺氧化酶抑制劑對PD大鼠運動遲緩及多巴胺水平改善作用的研究。

5.2 Fe3+大鼠PD模型 有專家〔47〕應(yīng)用Fe3+建立了PD模型，大鼠在單側(cè)腦黒質(zhì)注射Fe3+3 w后，出現(xiàn)了自主運動減少，短暫僵直及自發(fā)同側(cè)旋轉(zhuǎn)等行為學(xué)改變，并出現(xiàn)同側(cè)紋狀體多巴胺含量減少95%，TH陽性表達(dá)細(xì)胞大量減少，膠質(zhì)細(xì)胞明顯增生等病理改變。

5.3 機械損傷大鼠模型 機械損傷內(nèi)側(cè)前腦束(MFB)可以造成黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性死亡。Brechnell等〔48〕據(jù)此建立了PD模型，10 w黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元死亡達(dá)70%。Lapchak等〔49〕認(rèn)為該模型良好，其DA能神經(jīng)元的損傷是漸進(jìn)性的，且定位準(zhǔn)確，對其他腦區(qū)損害小。梁西彬等〔50〕用此法建立了部分損傷的PD模型，術(shù)后2 w動物出現(xiàn)了明顯的行為學(xué)改變，多巴胺含量降低了40% ～50%，并模擬出了PD病理變化的全過程。機械損傷PD模型早期損傷程度不穩(wěn)定，主要應(yīng)用于神經(jīng)元的再生研究以及各種預(yù)防或延緩神經(jīng)元變性的治療研究。

綜上，眾多學(xué)者從PD的發(fā)病機制入手，建立和研制了不同的PD動物模型，各個模型各具特點。其中，6-OHDA大鼠PD模型和MPTP靈長類PD模型是比較成熟的PD模型，但都未模擬出PD典型的病理特征-Lewy小體;魚藤酮能夠誘導(dǎo)大鼠的黑質(zhì)紋狀體選擇性變性和胞質(zhì)包涵體，但造模過程費時費力，效果不恒定;蛋白酶抑制劑PD模型既能模擬其慢性過程、行為學(xué)改變，又能模擬出其典型的病理特征，是目前新的、較理想的動物模型。在實驗中采用何種模型，可根據(jù)各自的研究目的而選擇。相信隨著PD發(fā)病機制研究的逐步深入，PD動物模型的建立將日臻完善。

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