田 超，范方田，陳文星，王愛(ài)云，鄭仕中，2，江國(guó)榮，3，陸 茵，2

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京 210029；2.江蘇省藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210046；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)院中醫(yī)藥研究所，江蘇蘇州 215003）

血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是腎素－血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）中的多功能活性肽，其基本功能是調(diào)節(jié)心血管和腎臟穩(wěn)態(tài)及水、鹽代謝平衡。然而，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ不僅可以作為血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)血管功能，而且也是多種腫瘤細(xì)胞的潛在生長(zhǎng)因子［1－2］。AngⅡ主要是通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體AT1R來(lái)介導(dǎo)這些細(xì)胞效應(yīng)的，而其調(diào)節(jié)血管生成的效應(yīng)主要通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌或合成來(lái)完成的［3］。

研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤生長(zhǎng)條件下，很多組織來(lái)源的RAS會(huì)發(fā)生活化［4］，而且在腫瘤相關(guān)的RAS中，AngⅡ會(huì)大量產(chǎn)生，同時(shí)上調(diào)AT1R的表達(dá)。在大量細(xì)胞、分子水平及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究都發(fā)現(xiàn)，AngⅡ-AT1R系統(tǒng)與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成緊密相關(guān)，阻斷AngⅡ-AT1R系統(tǒng)可以抑制腫瘤血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［5］。腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲過(guò)程中非常重要的環(huán)節(jié)，而影響腫瘤血管生成的因素也非常復(fù)雜，鑒于AngⅡ-AT1R系統(tǒng)的重要性，研究清楚AngⅡ-AT1R系統(tǒng)與腫瘤血管生成的關(guān)系將有助于更好地應(yīng)用于腫瘤的治療。

1 AngⅡ及AT1R

RAS在調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài)和血壓方面發(fā)揮著非常重要的作用。AngⅡ是該系統(tǒng)中一種主要的多功能活性肽，AngⅡ主要是由AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的作用下水解產(chǎn)生的，AngⅡ通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。AngⅡ的受體是G蛋白偶聯(lián)受體，最主要的2個(gè)受體亞型是AT1R和AT2R，2種受體所介導(dǎo)的生物學(xué)行為基本是相拮抗的，然而，研究表明，AngⅡ在心血管系統(tǒng)中的功能大部分是由AT1R介導(dǎo)的［6］。AT1R主要存在于血管、心、腦、腎及肝臟中，調(diào)節(jié)AngⅡ所有重要的生理反應(yīng)和心血管效應(yīng)，AT1R也有2種亞型：AT1a和AT1b，在嚙齒類動(dòng)物，AngⅡ主要通過(guò) AT1a發(fā)揮作用［7］。AngⅡ －AT1R具有調(diào)節(jié)醛固酮分泌、機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、腎功能和血管平滑肌收縮等作用，另外，在嗜鉻細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞以及多種上皮來(lái)源的細(xì)胞中，AngII還具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的作用，其機(jī)制與血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor 1，IGF-1）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）等的作用有關(guān)。

2 AngⅡ及AT1R系統(tǒng)與腫瘤血管生成相關(guān)信號(hào)通路

AngⅡ及AT1R系統(tǒng)主要介導(dǎo)了4條與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號(hào)通路：① AT1R在AngⅡ的刺激下與Gq蛋白結(jié)合，激活磷酯酶，將磷酯酰肌醇4，5二磷酸鹽（PIP2）水解為1，4，5-三磷酸肌醇 （IP3）和二脂酰甘油 （diacylglycerol，DAG），促進(jìn)鈣離子的移動(dòng)和蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）的激活；② 激活的AT1R通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1以及活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）等信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子和趨化因子的上調(diào)，也可以通過(guò)誘導(dǎo)ERK的磷酸化誘導(dǎo)c-fos、c-myc、c-jun等基因表達(dá)增加，產(chǎn)生細(xì)胞增殖效應(yīng)；③AngⅡ還可以通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路激活促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK），包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1／2（extracellular regulated protein kinases 1／2，ERK1／2）、JNK和 p38MAPK，這些因子在血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）分化、增殖、遷移和纖維化中起著重要作用；④AT1R也可激活蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK），包括 janus家族激酶、成簇黏附激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）、磷酯酰肌醇3激酶等［8］。

然而，AngⅡ及AT1R涉及的腫瘤血管生成的相關(guān)通路主要有以下幾條：①AngⅡ通過(guò)AT1R促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞以旁分泌方式上調(diào)VEGF水平來(lái)促血管生成，還能增加內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF2受體（VEGFR2）和血管生成素2（angiogenin，Ang2）的表達(dá)，另外，AngII還通過(guò)誘導(dǎo)PDGF、TGF-β、成纖維生長(zhǎng)因子（bFGF）等促使腫瘤血管生成；②在微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，AT1R可激活上皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），從而上調(diào) VEGF和 Ang2的表達(dá)；③ 另一方面，AT1R還能通過(guò)激活 PI3K-Akt，上調(diào) survivin和抑制Caspase-3的活性，從而具有抗凋亡作用［9］。

3 AngⅡ及AT1R與血管生成

血管生成是指毛細(xì)血管從已經(jīng)存在的血管床中以出芽方式生長(zhǎng)，形成新生血管床的過(guò)程，在正常及病理?xiàng)l件下如創(chuàng)傷愈合、腫瘤中都存在。VEGF作為一種生長(zhǎng)因子，在血管生成中非常重要，它通過(guò)與其受體VEGFR1和VEGFR2結(jié)合誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及出芽，是最關(guān)鍵的促血管生成因子。然而，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ作為一種潛在的生長(zhǎng)因子，其在血管生成中的作用正日益變得重要。雖然，AngⅡ作為血管生成的誘導(dǎo)劑已經(jīng)有很多報(bào)道，但是關(guān)于其促血管生成機(jī)制的研究還很少，近年來(lái)的研究多認(rèn)為AngⅡ-AT1R系統(tǒng)可以影響VEGF的分泌或者蛋白合成，從而誘導(dǎo)血管生成［10］。

Carbajo-Lozoya等［11］在小鼠模型中觀察AngⅡ-AT1R系統(tǒng)在VEGF誘導(dǎo)的血管生成過(guò)程中的作用，發(fā)現(xiàn)AT1R選擇性抑制劑替米沙坦可以明顯地拮抗VEGF誘導(dǎo)的血管生成過(guò)程。在體外模型中，作者通過(guò)牛視網(wǎng)膜和大鼠微血管內(nèi)皮細(xì)胞考察AngⅡ?qū)?nèi)皮細(xì)胞的直接作用，從而評(píng)價(jià)其在血管生成中的作用。AngⅡ選擇性地刺激AT1R表現(xiàn)出促血管生成的效應(yīng)，可以進(jìn)一步增加VEGF啟動(dòng)的內(nèi)皮細(xì)胞出芽和遷移。同時(shí)，作者使用特異性抑制劑確定了G12／13和Gi依賴的信號(hào)通路可以作為AT1R誘導(dǎo)的血管生成的介質(zhì)，而AngⅡ誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及VEGF誘導(dǎo)的血管芽生需要RhoA-ROCK（Rho kinase，ROCK）信號(hào)通路的活化。

Kurosaka等［12］研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，AT1a敲除的小鼠在傷口愈合、傷口誘導(dǎo)的血管生成方面都明顯受到抑制，AT1a敲除的小鼠的受傷組織的CD31表達(dá)明顯減少。同時(shí)，與對(duì)照組比較，給予AT1R拮抗劑治療的小鼠傷口愈合時(shí)間明顯延遲，在這些小鼠的受傷組織中VEGF的表達(dá)也相應(yīng)減少。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AngⅡ-AT1R系統(tǒng)在傷口愈合及傷口誘導(dǎo)的血管生成方面有非常重要的作用。

Tamarat等［13］通過(guò)小鼠體內(nèi)基質(zhì)膠植入實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，AngⅡ組可以明顯增加基質(zhì)膠內(nèi)的細(xì)胞數(shù)，免疫組化結(jié)果顯示，這些細(xì)胞多為巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞，并有管腔樣的結(jié)構(gòu)存在。作者通過(guò)Western blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，AngⅡ組VEGF、eNOS（endothelial nitric oxid，eNOS）、環(huán)氧化酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）的蛋白水平明顯升高，然而，AngⅡ處理組不會(huì)影響MMP-9和MMP-2的活性。加入AT1R抑制劑后，可以完全抑制AngⅡ所誘導(dǎo)的血管生成過(guò)程及其相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)，而加入COX-2的抑制劑也同樣可以抑制AngⅡ誘導(dǎo)的血管生成，同樣的情況在eNOS缺陷的小鼠也存在。因此，作者認(rèn)為AngⅡ通過(guò)與AT1R結(jié)合，激活VEGF／eNOS信號(hào)通路誘導(dǎo)血管生成。

另外，AngⅡ-AT1R系統(tǒng)在血管重構(gòu)中也有一定的作用。劉培等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在AngⅡ的刺激下，成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白，遷移至新生內(nèi)膜中并增殖，導(dǎo)致血管重構(gòu)，為血管生成提供了支撐。

4 AngⅡ及AT1R在腫瘤血管生成中的作用

腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中非常重要的環(huán)節(jié)，如果沒(méi)有充足的血供，缺少生長(zhǎng)所需的氧和其他營(yíng)養(yǎng)成分，原發(fā)腫瘤很難長(zhǎng)大超過(guò)1～2 mm3。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移都必須有腫瘤血管生成，針對(duì)腫瘤血管生成的抗腫瘤治療也取得了一定的成果。然而，腫瘤血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，而血管生成刺激因子和抑制因子的動(dòng)態(tài)平衡是其中重要的環(huán)節(jié)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ是腫瘤微環(huán)境中的潛在生長(zhǎng)因子，AngⅡ-AT1R系統(tǒng)在泌尿系統(tǒng)腫瘤為主的多種腫瘤中呈現(xiàn)高度活化，且其表達(dá)與VEGF的表達(dá)及腫瘤微血管密度呈正相關(guān)［15］，應(yīng)用AngⅡ-AT1R系統(tǒng)選擇性抑制劑可以通過(guò)抑制腫瘤血管生成從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

Kosugi等［16］在體外培養(yǎng)膀胱癌細(xì)胞 KU-19-19，發(fā)現(xiàn)加入不同濃度的AngⅡ?qū)δ[瘤細(xì)胞的增殖和凋亡沒(méi)有影響，但是卻可以劑量依賴性地促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的VEGF的分泌。加入AT1R抑制劑坎地沙坦后對(duì)于膀胱癌細(xì)胞的增殖和凋亡等生物學(xué)行為也沒(méi)有影響，但是卻可以劑量依賴性地抑制AngⅡ所誘導(dǎo)的VEGF的分泌。另外，Michio等通過(guò)裸鼠的移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，坎地沙坦組可以明顯抑制膀胱癌移植瘤的大小，且可以明顯抑制移植瘤中VEGF和血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD34的表達(dá)。

Chen等［17］研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞MCF-7中AT1R高表達(dá)，AngⅡ可以劑量依賴性地上調(diào)MCF-7細(xì)胞VEGFA的mRNA水平，AT1R抑制劑氯沙坦可以拮抗這一效應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，同樣發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中AT1R高表達(dá)，VEGFA的mRNA水平也相應(yīng)上調(diào)，坎地沙坦5 mg·kg－1灌胃4周可以明顯抑制AT1R的表達(dá)，并下調(diào)VEGFA的mRNA水平。另外，與對(duì)照組比較，坎地沙坦可以明顯降低乳腺癌組織的微血管密度，從而抑制乳腺癌移植瘤的生長(zhǎng)。作者還考察了102例乳腺癌患者的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)VEGFA和AT1R的表達(dá)與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，并且與病人的預(yù)后也緊密相關(guān)。

Jethon等［18］通過(guò)對(duì)102例侵襲性導(dǎo)管樣乳腺癌（invasive ductal breast cancer，IDC）患者臨床樣本的免疫組化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些樣本中只有28例（27.5%）AT1R低表達(dá)，另外74例（72.5%）AT1R顯著的高表達(dá)。同時(shí)，AT1R的表達(dá)與VEGF-A及VEGF-D的表達(dá)呈高度正相關(guān)，作者認(rèn)為這個(gè)結(jié)果可能與IDC患者淋巴管、血管生成密切相關(guān)。

Shirotake等［19］研究了108例經(jīng)尿道切除的膀胱癌樣本，通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)了樣本的AT1R表達(dá)和微血管密度，發(fā)現(xiàn)肌肉侵襲性的膀胱癌比非侵襲性的膀胱癌樣本有更高的微血管密度，同時(shí)AT1R的表達(dá)明顯增加，另外，AT1R的表達(dá)與微血管密度呈高度正相關(guān)。Otake等［20］發(fā)現(xiàn)不管是人類還是小鼠黑色素瘤的生長(zhǎng)都依賴于AngⅡ，這兩種不同來(lái)源的黑色素瘤都表達(dá)AT1R。作者通過(guò)小鼠黑色素瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予氯沙坦后，不管是局部還是遠(yuǎn)端的腫瘤組織的生長(zhǎng)都受到抑制，腫瘤體積減少的同時(shí)，腫瘤相關(guān)的微血管密度也相應(yīng)減少了，同時(shí)CD31 mRNA的水平也下降。然而，氯沙坦組的小鼠腫瘤組織的VEGF水平?jīng)]有明顯的變化，但其受體VEGFR1在mRNA和蛋白水平都明顯降低。

Buharalioglu等［21］考察了 AngⅡ、VEGF及脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）之間的關(guān)系，Syk在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，在內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及血管生成中有很重要的作用。作者考察了AngⅡ、VEGF及EGF對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞系EA.hy926（EA）和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）管腔形成能力和大鼠動(dòng)脈環(huán)出芽的影響及這些因子與Syk的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)VEGF、AngⅡ及EGF均可以刺激EA細(xì)胞和HUVEC的管腔形成和動(dòng)脈環(huán)芽生，而這些效應(yīng)及這些因子增加的Syk磷酸化都可以被Syk的抑制劑、Sky的shRNA或者Syk的小干擾RNA削弱，然而抑制Syk的作用后并不能改變VEGF、AngⅡ及EGF誘導(dǎo)的VEGFR1的磷酸化。而應(yīng)用EGF的抑制劑，同樣可以拮抗VEGF、AngⅡ及EGF誘導(dǎo)的血管生成效應(yīng)及Syk的磷酸化，并且可以抑制VEGFR1的磷酸化和EGFR的轉(zhuǎn)錄活化。這些實(shí)驗(yàn)表明，AngⅡ刺激血管生成的機(jī)制主要是通過(guò)EGFR的轉(zhuǎn)錄活化，從而促進(jìn)VEGFR1的磷酸化和 Syk的活化，這個(gè)過(guò)程與VEGF的表達(dá)無(wú)關(guān)。

Huang等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在人胃癌移植瘤裸鼠模型中應(yīng)用AT1R的抑制劑TCV-116，與對(duì)照組比較可以明顯地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)可以明顯減少腫瘤的微血管密度及VEGF的表達(dá)。Tanaka等［23］在研究膀胱癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，獲得性鉑類藥物耐藥的膀胱癌細(xì)胞株主要通過(guò)AT1R增強(qiáng)腫瘤血管生成。研究結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，AngⅡ可以明顯誘導(dǎo)獲得性鉑類藥物耐藥的膀胱癌細(xì)胞株產(chǎn)生VEGF，另外，這些耐藥細(xì)胞株可以明顯增加AT1R的表達(dá)及ROS的產(chǎn)生，但是，在利用藥物依達(dá)拉奉清除自由基，減少 ROS產(chǎn)生后，增加的AT1R的表達(dá)明顯下調(diào)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用AT1R抑制劑或者減少ROS產(chǎn)生的依達(dá)拉奉，可以明顯抑制鉑類藥物抵抗的移植瘤的血管生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，這表明在膀胱癌中AngⅡ主要依賴ROS的產(chǎn)生，促進(jìn)AT1R的上調(diào)并增加VEGF的分泌，從而發(fā)揮促腫瘤血管生成效應(yīng)。

5 總結(jié)與展望

腫瘤血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中是一個(gè)非常重要的階段，血管生成不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖提供了所需的營(yíng)養(yǎng)成分，而且在腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的過(guò)程中血管生成也是關(guān)鍵的步驟。針對(duì)腫瘤血管生成這一環(huán)節(jié)進(jìn)行抗腫瘤治療從Folkman時(shí)代就開(kāi)始了，雖然腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制復(fù)雜，抗血管生成治療還存在一定的局限性，但也取得了很大的進(jìn)展。AngⅡ-AT1R系統(tǒng)在多種腫瘤的血管生成中都發(fā)揮重要的角色，為腫瘤治療開(kāi)辟了新的藥物作用靶點(diǎn)。臨床報(bào)道以及體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都充分證明了AngⅡ或者AT1R抑制劑可以通過(guò)抑制血管生成從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但是關(guān)于其機(jī)制的研究還很有限。有報(bào)道稱AngⅡ的另外一種受體AT2R在大多數(shù)病理生理環(huán)境和一些研究血管生成的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，都表現(xiàn)出與AT1R相拮抗的效應(yīng)，也就是說(shuō)阻斷AT1R信號(hào)通路的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致AT2R的激活，加強(qiáng)了AT1R阻斷后的血管生成抑制效應(yīng)，但是實(shí)際情況更加復(fù)雜，因?yàn)橐灿醒芯堪l(fā)現(xiàn)激活A(yù)T2R能通過(guò)上調(diào)VEGF的水平刺激血管形成從而促進(jìn)腫瘤血管生成，這也就是說(shuō)阻斷AT1R信號(hào)同時(shí)激活A(yù)T2R對(duì)腫瘤血管生成的作用仍然存在著疑問(wèn)［24］。另外，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)大型薈萃分析結(jié)果表明，使用AT1R抑制劑與新發(fā)生癌癥危險(xiǎn)輕度增加相關(guān)，但是文章作者也認(rèn)為，現(xiàn)階段沒(méi)有足夠的證據(jù)表明AT1R類降壓藥都會(huì)提升患癌風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，目前AT1R類藥物與新發(fā)腫瘤的相關(guān)性尚無(wú)明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［25］，因此，明確AngⅡ-AT1R系統(tǒng)與腫瘤血管生成的關(guān)系在抗腫瘤治療方面尤為重要。

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