焦曉翠，張會然，張 璇，司 曼，張海林

（河北醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室，河北石家莊 050011）

衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞（satellite glial cells，SGCs）是外周神經(jīng)中一種重要的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，它們廣泛地分布于背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）和三叉神經(jīng)節(jié)（trigeminal ganglia，TG）內(nèi)。數(shù)個衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞通過縫隙連接相互聯(lián)系，包繞于1～2個神經(jīng)元胞體周圍，與神經(jīng)元共同組成了一個功能相對獨立的結(jié)構(gòu)單位。最初人們認(rèn)為衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞僅僅為神經(jīng)元提供結(jié)構(gòu)支撐、營養(yǎng)支持，從而促進(jìn)神經(jīng)元的生長發(fā)育。近來研究發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接以及其本身表達(dá)的鉀離子通道對神經(jīng)元周圍環(huán)境的維持具有重要作用。另外，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞還表達(dá)多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體，它們參與了衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的信息交流，對神經(jīng)元的興奮性產(chǎn)生影響。因此，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元生理和病理狀態(tài)的影響成為研究者關(guān)注的焦點之一。闡明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元相互作用的機(jī)制有助于進(jìn)一步了解神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)機(jī)制，并且為神經(jīng)病理性疼痛等相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的途徑。本文就近幾年對衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞如何影響神經(jīng)元的功能的研究做一綜述。

1 衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞在維持神經(jīng)元外環(huán)境穩(wěn)態(tài)中的作用

1.1 衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接 外周神經(jīng)中，衛(wèi)星膠

質(zhì)細(xì)胞包繞1～2個神經(jīng)元形成膠質(zhì)細(xì)胞鞘，在兩個相鄰的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞之間存在著縫隙連接，通過縫隙連接可以實現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞之間的交流。在神經(jīng)元或神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間則不存在這種結(jié)構(gòu)。Ohara等［1－2］認(rèn)為，縫隙連接可以調(diào)控細(xì)胞外鉀離子的重新分布、神經(jīng)遞質(zhì)的代謝以及介導(dǎo)ATP受體信號傳導(dǎo)等，可見縫隙連接對細(xì)胞外環(huán)境的調(diào)控具有重要作用。細(xì)胞外環(huán)境的改變導(dǎo)致的后果之一是神經(jīng)元興奮性的改變以及傷害性感受。研究發(fā)現(xiàn)［3］，隨著年齡的增長，縫隙連接的數(shù)目減少，但是當(dāng)神經(jīng)損傷發(fā)生以后，膠質(zhì)細(xì)胞之間縫隙連接的數(shù)目又增多［4］。衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞縫隙連接的增加在神經(jīng)受損的d 7達(dá)到頂峰，14 d后恢復(fù)到正常水平，即便如此，神經(jīng)受損導(dǎo)致的疼痛行為依然存在［5］，這說明縫隙連接的增加會導(dǎo)致疼痛的發(fā)生，但是對疼痛的維持并無作用。

在膠質(zhì)細(xì)胞中，縫隙連接蛋白（connexin43，Cx43）是縫隙連接得以表達(dá)的主要結(jié)構(gòu)成分之一［6］。Cx43在神經(jīng)節(jié)上表達(dá)的改變所產(chǎn)生的作用比我們預(yù)想的要復(fù)雜的多。與前所述相同，神經(jīng)損傷后，SGCs上Cx43的表達(dá)上調(diào)［4］。這表示SGCs之間縫隙連接的數(shù)目增加了［7］。當(dāng)向面神經(jīng)痛動物模型的三叉神經(jīng)中注射Cx43雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA）后，縫隙連接的數(shù)目與注射前相比減少了，并且產(chǎn)生了止痛的效果。但是，奇怪的是，若敲除正常大鼠的Cx43后，反而會導(dǎo)致疼痛的發(fā)生［8］。Jasmin等［8］認(rèn)為，一個可能的原因是Cx43的減少影響了縫隙連接調(diào)節(jié)鉀離子重新分布的能力，從而形成了神經(jīng)元外的高鉀環(huán)境，增加了神經(jīng)元的興奮性。

1.2 衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞中鉀離子通道在調(diào)控神經(jīng)元外離子穩(wěn)態(tài)中的作用 神經(jīng)元興奮時，細(xì)胞外的鉀離子濃度升高，如果不及時糾正細(xì)胞外的高鉀環(huán)境，會引起神經(jīng)元進(jìn)一步去極化以及神經(jīng)元興奮性的增加。Tang等［9］認(rèn)為衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上存在著功能性的內(nèi)向整流鉀通道（inwardly rectifying K＋channel，Kir 4.1），神經(jīng)元則不表達(dá)這種通道。衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元間隙內(nèi)的鉀離子可以通過Kir4.1進(jìn)入膠質(zhì)細(xì)胞，從而維持細(xì)胞外環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，并且維持著衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞膜較負(fù)的靜息電位（－90 mV）。Vit等［10］通過實驗驗證使用RNA干擾（RNA interference，RNAi）敲除衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上的Kir4.1，可以導(dǎo)致動物疼痛行為的發(fā)生。Tekeda等［11］發(fā)現(xiàn)，炎癥可以減少Kir4.1在衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)，并且通過電生理實驗證明了炎癥可以降低Kir 4.1的功能，因此導(dǎo)致細(xì)胞外鉀離子濃度的升高，神經(jīng)元的興奮性發(fā)生了改變，這也可能是三叉神經(jīng)痛發(fā)生的一個機(jī)制。另外，據(jù)推測，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的去極化影響著許多電壓依賴的過程，包括細(xì)胞外谷氨酸的清除［9］。

1.3 衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞攝取細(xì)胞外谷氨酸，維持神經(jīng)細(xì)胞外谷氨酸的穩(wěn)態(tài)平衡 谷氨酸是中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，過多的谷氨酸會導(dǎo)致神經(jīng)元的興奮性增加，從而導(dǎo)致疼痛。病理性疼痛大鼠模型中，感覺神經(jīng)元胞體中的谷氨酸含量是增加的［12］。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中并不含有降解谷氨酸的酶，所以谷氨酸的清除主要依靠衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上高親和力的谷氨酸轉(zhuǎn)運體來進(jìn)行。和神經(jīng)中樞中的星型膠質(zhì)細(xì)胞一樣，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上也表達(dá)谷氨酸的運載體谷氨酸 －天冬氨酸受體（glutamate-aspartate transporter，GLAST）和谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS），因此，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞可以攝取細(xì)胞外的谷氨酸，并且在細(xì)胞內(nèi)將谷氨酸合成谷氨酰胺。衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸的作用可以保持細(xì)胞外谷氨酸的低水平，從而降低神經(jīng)元的興奮性［1］。

2 衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞與外周神經(jīng)元的信息交流

2.1 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸 谷氨酸作為一種重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，很可能是神經(jīng)元細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行交流的一種化學(xué)遞質(zhì)。近來研究發(fā)現(xiàn)，DRG和TG的神經(jīng)元胞體在高鉀或者辣椒素的刺激下可以釋放谷氨酸。谷氨酸受體主要分為離子型谷氨酸受體：L-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受體、α氨基羥甲基異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxyl-5-methylisoxazole-4-propionic acid，AMPA）受體、kainate受體，受體型谷氨酸受體：谷氨酸受體1／5（GLuR1／5）。Kung等［12－13］通過電生理實驗證明，DRG神經(jīng)元對NMDA、AMPA、kainate受體以及mGLuR1／5的特異性激動劑均有反應(yīng)。同時DRG周圍的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上也分布有NMDA、AMPA、kainate受體以及 mGLuR1／5，電生理以及鈣成像實驗中，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞均可對以上受體的選擇性激動劑發(fā)生反應(yīng)。因此，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞間谷氨酸的釋放很可能影響著神經(jīng)元的興奮性，并且調(diào)控著神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用。

2．2 ATP信號通路與嘌呤受體 神經(jīng)元與其他神經(jīng)元或者周圍的膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行信息交換主要是通過神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來完成的。當(dāng)神經(jīng)元受到刺激時，其胞體可以釋放神經(jīng)肽，例如P物質(zhì)（substance P，SP），降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）。近來，有實驗室用 sniffer patch記錄到，神經(jīng)元胞體在受到刺激時可以釋放三磷酸腺苷（ATP）。衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞對細(xì)胞外的神經(jīng)肽發(fā)生反應(yīng)時伴隨著細(xì)胞內(nèi)鈣離子的升高，鈣離子主要通過細(xì)胞膜上ATP受體P2XR進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)［14］。因此，測定神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的鈣信號，可以比較好地反映神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用。鈣成像實驗顯示，當(dāng)DRG傳入纖維受到刺激時，神經(jīng)元胞體和周圍的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞先后發(fā)生了鈣離子的增加。當(dāng)給予L型鈣離子的阻斷劑尼莫地平后，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣升高的現(xiàn)象被完全阻斷，這說明ATP的釋放依賴于L型鈣通道的存在；當(dāng)給予三磷酸腺苷酶后，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞中鈣升高的現(xiàn)象被抑制，而神經(jīng)元中鈣離子的濃度并沒有發(fā)生改變，這說明ATP是神經(jīng)元與衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行信息交流的重要神經(jīng)遞質(zhì)［15－16］。

ATP的信號輸入主要依靠激活P2嘌呤受體。P2嘌呤受體主要包含離子型P2X受體（P2XR）和受體型P2Y受體（P2YR）。目前發(fā)現(xiàn)，P2XR有7個亞型（1－7），P2YR有8個亞型（1、2、4、6、11－14）［17］。神經(jīng)元上表達(dá)多種 P2XR，最主要的是 P2X3R，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上主要表達(dá)的 P2XR是P2X7R［18］。P2XR和 P2YR最主要的區(qū)別是，離子型的P2XR可以作為一種離子通道允許細(xì)胞外鈣進(jìn)入胞內(nèi)，而P2YR發(fā)揮作用主要通過引發(fā)細(xì)胞鈣庫釋放內(nèi)鈣［19］。Kushnir等［19］發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)生損傷后，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞對ATP的敏感性增加了100多倍，這一改變有可能是因為神經(jīng)損傷后，膠質(zhì)細(xì)胞上的P2YR轉(zhuǎn)變成了P2X2，5R的緣故。

當(dāng)神經(jīng)元釋放ATP時，ATP可以作用于膠質(zhì)細(xì)胞上的P2X7R來調(diào)控神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間的信息交流。鈣成像實驗中，當(dāng)運用 P2X7R的阻斷劑亮藍(lán)G（brilliant blue G，BBG）時，阻斷了衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣的升高，進(jìn)一步說明了P2X7R在神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的交流中發(fā)揮了重要的作用。P2X7R的激活與細(xì)胞因子的釋放有關(guān)，當(dāng)DRG傳入纖維受到持續(xù)刺激時，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）的釋放量明顯增加，當(dāng)給予 P2X7R的阻斷劑時，TNF-α的增加量明顯降低，說明P2X7R的激活可以引起TNF-α的釋放［15］。

Suadicani等［20］認(rèn)為神經(jīng)元和衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞之間存在著雙向鈣信號，電刺激SGCs不僅能引起周圍SGCs和神經(jīng)元胞內(nèi)鈣離子濃度上升，而且也能增加遠(yuǎn)處的其他膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。鈣離子信號由嘌呤受體的激活和SGCs之間的縫隙連接調(diào)節(jié)，嘌呤受體起主導(dǎo)作用，嘌呤受體阻滯劑能抑制SGCs和神經(jīng)元雙向的鈣離子交流，但阻滯縫隙連接只能抑制鈣離子從SGCs釋放。這說明衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的激活可以影響神經(jīng)元的活性。Chen等［18］發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上P2X7R的激活可以降低神經(jīng)元上P2X3R的表達(dá)。P2X7R的激動劑苯甲酰苯甲酸 ATP（2’-3’-O-（4-benzoylbenzoyl）-ATP，BzATP）可以使SGCs內(nèi)鈣離子濃度升高，同樣，P2X7R的阻斷劑BBG可以阻斷這一作用。若孵育P2YR的阻斷劑活性藍(lán)2（reactive blue 2，RB）后，再給予 BzATP，不僅能夠升高膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，而且也會使神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子明顯升高。這一現(xiàn)象可能是由P2X3R進(jìn)行調(diào)控的，因為P2X3R的阻斷劑A31491可以阻斷神經(jīng)元內(nèi)鈣離子的升高。這說明P2X7R可以通過P2YR對神經(jīng)元上P2X3R的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。

3 結(jié)論

越來越多的研究表明，感覺神經(jīng)節(jié)中的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞不僅僅只是為神經(jīng)元提供一個機(jī)械的支撐作用，而是具有許多重要的功能。神經(jīng)節(jié)中的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞通過縫隙連接進(jìn)行相互交流，通過鉀離子通道與谷氨酸受體來調(diào)控神經(jīng)元周圍的環(huán)境，通過ATP的釋放和嘌呤受體與外周的神經(jīng)元胞體及其他的的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行信息的交流。神經(jīng)損傷后，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上縫隙連接表達(dá)增多，鉀離子通道表達(dá)減少，ATP釋放增多。但是，關(guān)于衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的研究還相對較少，其與神經(jīng)元相互作用的解剖結(jié)構(gòu)、分子機(jī)制，以及病理狀態(tài)下衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的分子結(jié)構(gòu)改變?nèi)允俏磥硌芯恐行枰剿鞯膯栴}。另外，人類的膠質(zhì)細(xì)胞與大鼠存在著一定的差異，能否將衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞作為治療疼痛的靶點，還需要研究病理狀態(tài)下人類膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生了哪些改變。期待在未來的研究中能找到這些問題的答案，從而為外周神經(jīng)相關(guān)疾病的治療提出更有價值的理論基礎(chǔ)。

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