劉秀麗 尹金植 李艷秋 吳 爽 孫 楊 馬夢(mèng)詩

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆性氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，可伴有顯著的肺外表現(xiàn)，COPD是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓(PH)最常見的疾病，同時(shí)PH是COPD的重要并發(fā)癥，PH的嚴(yán)重程度與COPD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，為影響疾病進(jìn)程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是重要的預(yù)后因素，右心導(dǎo)管檢查作為PH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)在COPD患者中使用受限，導(dǎo)致明確診斷較為困難，當(dāng)前治療PH的藥物種類雖然較多，但是否可應(yīng)用于COPD繼發(fā)的PH仍缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)支持，由此給臨床工作帶來一定的困難。本文就COPD繼發(fā)PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法、流行病學(xué)調(diào)查及治療方法的研究進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 COPD繼發(fā)PH的診斷方法

PH的診斷方法主要有右心導(dǎo)管及超聲心動(dòng)圖檢查，右心導(dǎo)管檢查是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，通過右心導(dǎo)管可直接測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)及肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)，在診斷PH的同時(shí)可排除左心室疾病所導(dǎo)致的PH，但是由于右心導(dǎo)管檢查是有創(chuàng)性檢查導(dǎo)致其在臨床上應(yīng)用受限。Scharf等〔1〕表明部分COPD患者合并PH是由心臟并發(fā)癥引起，提示在COPD患者中診斷PH過程中右心導(dǎo)管的必要性。超聲心動(dòng)圖通常作為PH的初步診斷方法，通過檢查三尖瓣最大的反流速度，能測(cè)定縮期肺動(dòng)脈壓力(sPAP)，也可較好地評(píng)估肺部血流動(dòng)力學(xué)和肺部血流速度及右心室功能等指標(biāo)，但是超聲心動(dòng)圖所做出的診斷似乎不精確，COPD使肺臟過度充氣可能改變聲波的傳播，而且在COPD患者中三尖瓣反流的速度較少能被觀察到，即使被觀察到也可能是不準(zhǔn)確的。Arcasoy等〔2〕的研究顯示相比于右心導(dǎo)管檢查，超聲心動(dòng)圖估測(cè)的sPAP中有52%是不正確的，比右心導(dǎo)管測(cè)得的壓力>10 mmHg，而48%的病人被錯(cuò)誤診斷為PH。兩項(xiàng)較大規(guī)模的研究顯示超聲心動(dòng)圖診斷PH的陽性預(yù)測(cè)值分別為32%和68%，陰性預(yù)測(cè)值分別為67%和93%〔2，3〕。由此可見關(guān)于COPD繼發(fā)的PH的診斷方法仍缺乏創(chuàng)傷小、操作簡單且結(jié)果可靠的方法，若需明確診斷COPD繼發(fā)PH仍需要進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查。

2 COPD繼發(fā)PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2008年WHO第4屆肺動(dòng)脈高壓會(huì)議修訂的PH分類中，COPD繼發(fā)PH被分在第3類即肺部疾病和(或)低氧所致肺動(dòng)脈高壓，第1類PH即動(dòng)脈性PH的定義已經(jīng)較明確：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)量mPAP≥25 mmHg，且PCWP≤15 mmHg。然而COPD繼發(fā)PH的定義仍存在爭議，由于COPD繼發(fā)PH的嚴(yán)重程度可受肺血管重構(gòu)、缺氧、心臟并發(fā)癥等多種因素影響，以mPAP高于25 mmHg作為COPD繼發(fā)PH的標(biāo)準(zhǔn)并不能很好解釋疾病的復(fù)雜性，由于缺乏高質(zhì)量臨床研究的支持，當(dāng)期多數(shù)研究沿用第1類PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于超聲心動(dòng)圖診斷PH的標(biāo)準(zhǔn)爭議較大，超聲心動(dòng)圖測(cè)量sPAP本身不夠準(zhǔn)確，尚未得出統(tǒng)一意見，當(dāng)前部分研究采用高于45 mmHg為診斷標(biāo)準(zhǔn)，而部分研究采用高于35 mmHg的標(biāo)準(zhǔn)。

3 COPD繼發(fā)PH的流行病學(xué)現(xiàn)狀

由于輕中度的COPD患者并不常規(guī)給予右心導(dǎo)管檢查，當(dāng)前使用右心導(dǎo)管作為PH診斷方法的研究多集中在等待肺移植的中重度COPD患者，現(xiàn)有最大規(guī)模的研究樣本，樣本中平均1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)為22%，PH診斷標(biāo)準(zhǔn)為mPAP≥25 mmHg且PCWP≤15 mmHg，研究顯示30.4%的COPD患者合并PH，4%的患者合并有嚴(yán)重PH(mPAP≥35 mmHg)，此外17%的患者合并肺靜脈高壓〔4〕(mPAP≥25 mmHg且PCWP≥15 mmHg)。關(guān)于輕中度COPD進(jìn)行的超聲心動(dòng)圖研究顯示COPD合并PH的發(fā)病率為30%～70%，相較于其他類型，COPD所繼發(fā)的PH以輕度為主，嚴(yán)重的PH(mPAP>40 mmHg)較少見(<5%)。PH在COPD患者中發(fā)病率很高，同時(shí)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Oswald-Mammosser等〔5〕研究顯示mPAP高于25 mmHg的COPD患者5年生存率下降近50%(62% vs 36%)，Cuttica等〔4〕的研究顯示經(jīng)過校準(zhǔn)年齡、性別、種族、體重指數(shù)(BMI)后PH引起生存率的下降的危害比為12.7(1.04～1.55)。對(duì)于COPD患者的超聲心動(dòng)圖研究也得出了相似結(jié)果，sPAP高于45 mmHg的1年生存率顯著下降，并獨(dú)立于年齡、肺功能、動(dòng)脈血pH值、氧分壓(PaO2)及二氧化碳分壓(PaCO2)〔6〕。PH不僅會(huì)降低生存時(shí)間，同時(shí)會(huì)對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，雖然當(dāng)前使用超聲心動(dòng)圖作為評(píng)估方法并未顯示出PH與6 min步行試驗(yàn)(6MWT)的關(guān)系，但由于這些研究樣本量較小，且超聲心動(dòng)圖的不精確性似乎也影響到結(jié)果，基于右心導(dǎo)管的研究得出了不同的結(jié)果，Sims等〔7〕研究顯示經(jīng)校準(zhǔn)年齡、性別、肺功能及PCWP后，mPAP較高的患者6MWT距離較短，且mPAP每升高5 mmHg相應(yīng)的6MWT距離就會(huì)下降11 m。

4 COPD繼發(fā)PH的治療

4.1長期氧療 當(dāng)前指南對(duì)于COPD患者給予長期家庭氧療(LTOT)的指征為：①PaO2≤55 mmHg或血氧飽和度(SaO2)≤88%，有或沒有高碳酸血癥；②PaO255～60 mmHg，或SaO2<89%，并有PH、心力衰竭所致的水腫或紅細(xì)胞增多癥。LTOT是當(dāng)期所知的能減緩及逆轉(zhuǎn)COPD導(dǎo)致的PH發(fā)展進(jìn)程的唯一方法，臨床獲益的原因可能包括缺氧肺血管收縮的改善、mPAP和右心室張力的下降及組織器官供養(yǎng)的改善。Medical Research Council trial研究〔8〕顯示氧療組(15 h/d)與對(duì)照組的5年病死率分別為45%和67%，500 d后再次給予右心導(dǎo)管檢查顯示對(duì)照組的mPAP平均每年升高2.7 mmHg，而氧療組的mPAP則保持不變。Nocturnal Oxygen Therapy Trial研究〔9〕中連續(xù)氧療組(17 h/d)和夜間氧療組(12 h/d)的1年病死率分別為11.9%及20.6%，6個(gè)月后重新進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查顯示，夜間氧療組的mPAP有輕微上升，肺血管阻力(PVR)上升了6.5%，而連續(xù)治療組mPAP以每年3 mmHg速度下降，PVR下降了11.1%，但研究還發(fā)現(xiàn)生存率的改善僅出現(xiàn)在低PVR人群中，而在高PVR的人群中生存率無明顯差異。此外關(guān)于解剖學(xué)的研究顯示氧療與未氧療組的肺血管結(jié)構(gòu)并沒有明顯差異。故當(dāng)前研究似乎可以說明氧療能夠減緩COPD導(dǎo)致PH進(jìn)展，給患者帶來明顯的臨床收益，但是血流動(dòng)力學(xué)以及肺血管結(jié)構(gòu)的改變并不能恢復(fù)正常。

4.2鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯的研究較為廣泛，研究顯示單次使用硝苯地平可使COPD患者的靜息及活動(dòng)狀態(tài)的mPAP下降并增加心輸出量，但是硝苯地平能同時(shí)抑制缺氧導(dǎo)致血管收縮效應(yīng)，加重通氣/血流比的失衡，進(jìn)而引起PaO2的下降〔10〕。較長期臨床研究結(jié)果顯示經(jīng)過數(shù)周至數(shù)月治療的COPD患者的臨床狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)情況出現(xiàn)了惡化或保持不變〔11〕。

4.3一氧化氮(NO) NO能選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈而不作用于體循環(huán)，研究顯示低劑量的吸入NO并不影響氣體交換，但其降低mPAP的程度也呈劑量依賴性，當(dāng)給予大劑量時(shí)可引起通氣/血流比的失衡而降低PaO2，Roger等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)過程中的NO對(duì)氣體交換的影響有所不同，NO能改善通氣/血流比而沒有PaO2的明顯改變，這似乎是由于運(yùn)動(dòng)過程中NO能更快地進(jìn)入通氣較好的肺單元，由此發(fā)展而出來了NO脈沖給藥方法，在吸氣的初始階段給予小劑量的NO氣體團(tuán)可使NO在短時(shí)間內(nèi)分布到目標(biāo)肺單元。Yoshida等〔13〕的研究顯示相比較于單純氧療，同時(shí)給予小劑量NO能夠改善血流動(dòng)力學(xué)狀況和氧和狀態(tài)，但氧和改善似乎存在天花板效應(yīng)，僅出現(xiàn)在低于5 ppm的低濃度〔14〕。Vonbank等〔15〕研究得出了相似的結(jié)果，相比于單純氧療，聯(lián)合NO能明顯使mPAP及PVR下降，且對(duì)動(dòng)脈氧和沒有明顯影響。雖然吸入NO的治療效果較好，但是其吸入技術(shù)及毒性效應(yīng)問題都未獲得解決，且NO的長期治療能否臨床獲益仍缺乏研究支持。

4.4磷酸二酯酶-5抑制劑 磷酸二酯酶-5抑制劑可以特異性地抑制磷酸二酯酶，使(cGMP)降解減少，從而增加細(xì)胞內(nèi)cGMP，cGMP激活cGMP激酶，鉀通道開放，引起血管舒張。西地那非是一種強(qiáng)效、高選擇性的磷酸二酯酶-5抑制劑。Blanco等〔16〕研究顯示西地那非能快速降低mPAP，同樣可引起通氣/血流比失調(diào)導(dǎo)致動(dòng)脈氧和下降。Rietema等〔17〕的研究顯示，經(jīng)3個(gè)月的西地那非治療后患者的心搏量和運(yùn)動(dòng)耐力無明顯變化。綜上似乎可以說明西地那非治療COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的效果不理想，雖然可使mPAP下降，但是可對(duì)動(dòng)脈氧和產(chǎn)生不利影響，而且并沒有對(duì)患者的功能狀態(tài)產(chǎn)生有利影響。

4.5內(nèi)皮素受體拮抗劑 波生坦是非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，能拮抗內(nèi)皮素受體A和B，有兩項(xiàng)試驗(yàn)研究了波生坦對(duì)COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的療效，Stolz等〔18〕研究結(jié)果顯示波生坦組會(huì)引起生活質(zhì)量下降，動(dòng)脈氧和降低，但運(yùn)動(dòng)耐力沒有明顯變化，可見對(duì)于COPD患者未先明確肺動(dòng)脈壓情況給予波生坦治療并不能帶來臨床收益。Valerio等〔19〕的研究對(duì)象為16例右心導(dǎo)管明確診斷的COPD患者，所有研究對(duì)象均為低氧血癥行1個(gè)月的氧療但仍存在PH，給予波生坦治療18個(gè)月后，mPAP的平均值由治療前的37 mmHg下降至31 mmHg，PVR以及6MWT也得到不同程度的改善，同時(shí)動(dòng)脈氧和情況無顯著惡化，其中波生坦的治療效果在(GOLD)Ⅲ級(jí)的患者中較顯著，在多數(shù)GOLD Ⅳ級(jí)的患者中無明顯變化，但幾乎所有患者的血流動(dòng)力學(xué)狀況未出現(xiàn)繼續(xù)惡化。相比于西地那非的效果，波生坦不僅能使血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以及功能狀態(tài)得以改善，而且不伴有氧和惡化的情況，雖然是小樣本的研究，但是能給進(jìn)一步研究提供一個(gè)方向。

4.6前列環(huán)素 前列環(huán)素有多種給藥途徑，包括靜脈注射、皮下注射以及吸入，關(guān)于前列環(huán)素治療COPD繼發(fā)PH的臨床資料很少，1項(xiàng)樣本量較小的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比前列環(huán)素組僅能使PVR下降而mPAP沒有顯著性差異，而且動(dòng)脈氧和情況也出現(xiàn)了惡化，但是此項(xiàng)研究可能受到機(jī)械通氣對(duì)血流動(dòng)力學(xué)狀況的影響〔20〕。可見非選擇性的全身用藥并不是理想的給藥方式，最近有少量研究報(bào)道了吸入伊洛前列素的治療效果。Hegewald等〔21〕研究顯示，經(jīng)過2年的伊洛前列素的吸入治療，mPAP由74 mmHg降至67 mmHg，PVR由16.3 Wood U下降至8.6 Wood U ，6MWT由不能進(jìn)行改善到300 m。Dernaika等〔22〕，研究顯示吸入伊洛前列素后0.5 h出現(xiàn)了肺動(dòng)氣量和生理無效腔的下降從而使肺泡通氣量保持相對(duì)的穩(wěn)定，而氧通氣當(dāng)量以及肺泡PaO2差的下降，這似乎可以說明吸入伊洛前列素后可以改善通氣/血流比而改善通氣效率，同時(shí)6MWT的結(jié)果也有所改善，在給藥后2 h后上述結(jié)果逐漸恢復(fù)到基線狀態(tài)，可能是由于吸入給藥途徑與其他途徑相比能選擇性地進(jìn)入通氣較好的肺單元，使通氣較好的肺單元得到更好的灌注。吸入前列環(huán)素似乎能避免動(dòng)脈氧和惡化的情況，同時(shí)改善血流動(dòng)力學(xué)狀況及功能狀態(tài)，但由于現(xiàn)有資料太少，仍難做出確切的結(jié)論。

PH是COPD的常見并發(fā)癥，即使輕微的PH升高也可對(duì)疾病預(yù)后產(chǎn)生影響，對(duì)于COPD繼發(fā)PH的診斷關(guān)鍵是鑒別其他潛在疾病可能產(chǎn)生的PH，但是由于右心導(dǎo)管是有創(chuàng)性檢查，而超聲心動(dòng)圖不夠理想導(dǎo)致PH診斷存在不確定性，當(dāng)前治療PH的方法及藥物比較多，氧療是唯一證明能穩(wěn)定PH進(jìn)展的方法，多種藥物能降低肺動(dòng)脈壓水平，大部分藥物存在同時(shí)使通氣/血流比下降導(dǎo)致動(dòng)脈氧和的惡化，有少量研究顯示內(nèi)皮素受體拮抗劑及前列環(huán)素似乎沒有上述效應(yīng)，但仍缺乏大樣本的臨床研究支持，且仍缺乏關(guān)于病死率的首要預(yù)后指標(biāo)的研究。

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