趙江萍，陳海龍

(1.北京軍區(qū)聯(lián)勤部門(mén)診部，北京100042;2.北京軍區(qū)聯(lián)勤部第六分部門(mén)診部)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發(fā)病率、病死率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是COPD患者就診以及住院治療的主要原因，它不僅會(huì)加快病程的進(jìn)展，使肺功能出現(xiàn)急劇下降，還會(huì)增加疾病相關(guān)病死率。所以，積極治療AECOPD對(duì)于延緩COPD的病程、降低病死率非常重要。正確的治療是建立在對(duì)病因?qū)W充分認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上的，50% ～70%的COPD急性加重病例可歸因于感染［2］。細(xì)菌感染在慢阻肺急性加重中的作用可能表現(xiàn)在以下3個(gè)方面:(1)下氣道出現(xiàn)原發(fā)性細(xì)菌感染;(2)病毒感染繼發(fā)細(xì)菌感染;(3)細(xì)菌抗原誘導(dǎo)氣道的高反應(yīng)性和嗜酸粒細(xì)胞炎癥［3］。

40%～60%的AECOPD患者痰中可以培養(yǎng)出致病菌，最常見(jiàn)的是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌，但它們?cè)贏ECOPD中的作用曾經(jīng)存在廣泛的爭(zhēng)議［4］。隨著新技術(shù)的應(yīng)用，如細(xì)菌定量分析、應(yīng)用支氣管鏡下標(biāo)本、分子流行病學(xué)等，從微生物、組織學(xué)、免疫學(xué)、血清學(xué)、抗生素的作用等方面驗(yàn)證了細(xì)菌感染在AECOPD中的作用。

1 微生物學(xué)研究

近10年來(lái)，許多研究者應(yīng)用侵入性的診斷技術(shù)，特別是將纖維支氣管鏡保護(hù)性標(biāo)本刷(PSB)和細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)合起來(lái)觀察AECOPD患者下呼吸道病原學(xué)情況。Monso等［5］應(yīng)用PSB技術(shù)觀察了40例穩(wěn)定期患者和29例加重期患者的下呼吸道病原情況，發(fā)現(xiàn)在急性加重期52%的COPD患者下呼吸道致病菌的細(xì)菌載量可以達(dá)到103CFU/mL，而穩(wěn)定期時(shí)僅25%患者達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)。其他應(yīng)用PSB的研究也發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定期患者相比，AECOPD患者下呼吸道分泌物的致病菌分離率和細(xì)菌濃度均顯著升高，提示致病菌濃度的增加是細(xì)菌在AECOPD中的作用機(jī)制之一;而且，在抗生素治療AECOPD的臨床試驗(yàn)中，如果患者治療后細(xì)菌被清除，那么距離下一個(gè)急性加重的時(shí)間將顯著延長(zhǎng)［6］。因此，COPD患者氣道內(nèi)細(xì)菌濃度的增加可以一定程度上解釋急性加重。然而，Sethi等［7］在其前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)COPD患者急性加重期氣管內(nèi)細(xì)菌的濃度與穩(wěn)定期無(wú)明顯差異，甚至原有菌株的濃度更低，新菌株的濃度雖然略有升高，推測(cè)細(xì)菌濃度的改變也可能不是COPD急性加重的重要機(jī)制。

2 氣道炎癥方面的研究

氣道炎癥水平增強(qiáng)是AECOPD的顯著特征，許多研究從氣道炎癥的角度研究細(xì)菌感染在AECOPD中的作用。

Sethi等［8］觀察了AECOPD患者痰中的白細(xì)胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平，發(fā)現(xiàn)痰培養(yǎng)致病微生物(PPM)陽(yáng)性者其水平明顯高于陰性者;還比較了不同種類PPM感染對(duì)AECOPD氣道炎癥的影響，選擇了20例患者的2次急性加重，其中1次僅分離出流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌，另1次僅分離出副流感嗜血桿菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分離出前者的氣道IL-8、TNF-α、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)水平較后者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;還另外選擇了10例患者的2次急性加重，其中1次僅分離出副流感嗜血桿菌，另1次未分離出PPM，前者的氣道IL-8、TNF-α、NE水平與后者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，質(zhì)疑了副流感嗜血桿菌在AECOPD中的作用。但近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道AECOPD患者中副流感嗜血桿菌(HPI)的分離率呈逐年上升的趨勢(shì)，且與患者的炎性反應(yīng)平行，因此有研究者提出該菌也可能是AECOPD的致病菌，尤其是在機(jī)體有較嚴(yán)重的防御機(jī)制損害時(shí)更為重要［9］。但由于HPI是人類呼吸道常見(jiàn)的條件致病菌，而且既往研究多為流行病學(xué)調(diào)查，缺乏直接的證據(jù)證明AECOPD與HPI之間的關(guān)系，加之以往對(duì)HPI的基因分型研究較少，不同基因型毒力情況也未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，因此它作為下呼吸道感染致病菌目前還存在爭(zhēng)議。

髓過(guò)氧化物酶(MPO)是來(lái)自于中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒內(nèi)的綠色酶。根據(jù)痰綠色的深淺，可分為黏性痰和膿性痰，加重期表現(xiàn)為膿性痰的的患者痰上清液IL-8、NE、白三烯B4(LTB4)、MPO水平和血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯著高于其在穩(wěn)定期時(shí)的水平，而表現(xiàn)為黏性痰者加重期與穩(wěn)定期上述指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，膿性痰細(xì)菌培養(yǎng)PPM陽(yáng)性率為90%，其中細(xì)菌載量＞107者占83%，顯著高于黏性痰者(PPM陽(yáng)性率為33%，其中細(xì)菌載量＞107者占 19%)［10］。

近年來(lái)的研究表明，AECOPD時(shí)氣道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷增加，氣道內(nèi)炎癥介質(zhì)如LTB4、白介素-6(IL-6)、IL-8、TNF-α等亦明顯上升［11］?？股刂委熀髿獾纼?nèi)炎癥介質(zhì)和MPO水平在細(xì)菌清除者明顯下降，細(xì)菌未清除者則維持在原有水平，說(shuō)明抗生素清除細(xì)菌同時(shí)也抑制了氣道炎癥，對(duì)AECOPD的治療是有利的［12］。以上關(guān)于AECOPD氣道炎癥的研究證實(shí)細(xì)菌感染能增強(qiáng)AECOPD患者的氣道炎癥，支持細(xì)菌感染在AECOPD中的作用。

對(duì)COPD患者下呼吸道分泌物細(xì)菌定量培養(yǎng)和氣道炎癥的研究促進(jìn)了“降-升”或“閾值假說(shuō)”(“fall and rise”or quantitative hypothesis)的產(chǎn)生:Miravitlles［13］推測(cè)，在 COPD 穩(wěn)定期，氣道內(nèi)存在致病菌定植，當(dāng)致病菌負(fù)荷量增加到一定水平時(shí)會(huì)引起急性發(fā)作，即有一個(gè)引起急性發(fā)作的細(xì)菌負(fù)荷量閾值，當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷量超過(guò)閾值時(shí)就會(huì)產(chǎn)生足夠嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，從而誘發(fā)急性發(fā)作的臨床癥狀。一種或多種調(diào)節(jié)因素的出現(xiàn)，使不同的患者具有不同的細(xì)菌負(fù)荷量閾值。對(duì)細(xì)菌負(fù)荷量閾值可能有調(diào)節(jié)作用的因素包括內(nèi)源性因素和外源性因素，其中內(nèi)源性因素包括:肺功能損害、吸煙、氣道高反應(yīng)性、慢性黏膜過(guò)度分泌、防御機(jī)制受損、高齡、存在基礎(chǔ)疾病;外源性因素包括:細(xì)菌的種類、環(huán)境溫度過(guò)低、空氣污染。如調(diào)節(jié)因素多，觸發(fā)AECOPD所需的細(xì)菌濃度較低，甚至為零(表現(xiàn)為黏痰或非感染性惡化)。相反，如調(diào)節(jié)因素少或無(wú)，觸發(fā)AECOPD則需很高細(xì)菌濃度(表現(xiàn)為膿痰或感染性惡化)［13］。上述假說(shuō)如果成立，推測(cè)在加重期使用可以有效清除致病菌的抗生素，那么致病菌濃度增加達(dá)到閾值而發(fā)生下一次惡化的時(shí)間應(yīng)顯著延長(zhǎng)。Wilson等［14］報(bào)道支持上述假說(shuō)。

3 組織學(xué)方面的研究

對(duì)AECOPD、穩(wěn)定期COPD患者和正常受試者進(jìn)行氣道黏膜活檢發(fā)現(xiàn)，15例AECOPD患者中，有13例黏膜中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)流感嗜血桿菌，而24例穩(wěn)定期患者僅有8例陽(yáng)性，7例正常受試者無(wú)一陽(yáng)性［15］。從組織學(xué)上證明流感嗜血桿菌在AECOPD的發(fā)病中起重要的作用。

4 免疫學(xué)和血清學(xué)方面的研究

Sethi等［16］在1項(xiàng)隊(duì)列研究中，對(duì)從COPD患者的痰分離出的致病菌進(jìn)行了分子學(xué)分型，并分析了AE前后1個(gè)月的血清抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AECOPD與新菌株的獲得關(guān)系密切，如患者在穩(wěn)定期和加重期都可分離出未定型流感嗜血桿菌(NTHi)，但若出現(xiàn)新菌株，則多與AE相關(guān)。血清學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者痰培養(yǎng)出NTHi新菌株者，1個(gè)月后血清可出現(xiàn)新菌株的特異性抗體，且殺菌抗體反應(yīng)只對(duì)同源菌株起作用［16-17］。這兩個(gè)重要的研究支持“新致病菌株學(xué)說(shuō)”，即AECOPD不僅與細(xì)菌負(fù)荷的周期性增加有關(guān)，可能也與宿主感染了具有新抗原結(jié)構(gòu)的菌株有關(guān)，導(dǎo)致氣道的免疫和炎性反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為急性加重。新致病菌株學(xué)說(shuō)也可解釋其他致病菌如肺炎鏈球菌，卡他莫拉菌引起的AECOPD。然而，Sethi等［16］也觀察到，并不是每次新菌株的獲得都導(dǎo)致急性加重，也并不是每一次急性加重都與新菌株的獲得有關(guān)，這可能是由于不同菌株的毒性不同，近來(lái)的研究觀察到:與從穩(wěn)定期COPD患者氣道分離出的流感嗜血桿菌的菌株相比，從同一患者加重期時(shí)的氣道分離到的流感嗜血桿菌的菌株在體外能誘導(dǎo)人氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的炎性反應(yīng)［18］;另外致病菌抗原變異可能也是一個(gè)機(jī)制，即定植的致病菌表面抗原發(fā)生變異，使其逃避了宿主先前建立的免疫防御體系，導(dǎo)致急性加重反復(fù)發(fā)作。

為了證實(shí)細(xì)菌濃度增加是獨(dú)立于新菌株獲得的一個(gè)急性加重的危險(xiǎn)因素，Sethi等［7］進(jìn)行了一項(xiàng)為期81個(gè)月的臨床研究，采集了104例患者加重期和穩(wěn)定期的臨床資料，并進(jìn)行了細(xì)菌定量培養(yǎng)和分子生物學(xué)分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同源菌株的細(xì)菌濃度加重期與穩(wěn)定期相比并不增加，質(zhì)疑了細(xì)菌濃度的變化在COPD急性加重中的作用，強(qiáng)調(diào)了“新致病菌株學(xué)說(shuō)”。

5 抗生素研究

已有的關(guān)于抗生素治療AECOPD的研究未得出一致的結(jié)論，究其原因可能為:研究對(duì)象存在異質(zhì)性、療效判定指標(biāo)不一致、未考慮到致病菌耐藥對(duì)療效的影響、未考慮到除抗生素的其他治療對(duì)療效的影響等。但對(duì)在1957-1992年進(jìn)行的9個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的一項(xiàng) Meta分析表明，盡管差別較小，但抗生素治療顯然能縮短病程，迅速恢復(fù)到日常生活水平，減少不能工作的天數(shù)，并預(yù)防再住院［19］。

為明確細(xì)菌感染在AECOPD中所起的作用，還有一個(gè)問(wèn)題要回答——抗生素治療是否可以改善AECOPD的預(yù)后。Anthonisen等［20］進(jìn)行了開(kāi)創(chuàng)性的前瞻研究，最后認(rèn)為，如果滿足3項(xiàng)主要臨床標(biāo)準(zhǔn)(呼吸困難加重、痰量增加、膿性痰)中的2項(xiàng)(AnthonisenⅡ型)，約80%的AECOPD患者會(huì)從抗生素治療中獲益;而滿足全部3項(xiàng)主要臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者(AnthonisenⅠ型)抗生素治療獲益最大，可縮短急性發(fā)作的天數(shù)，加快肺功能恢復(fù)的速度。

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