■ 姚樹(shù)森范 貞

醫(yī)院與法制

《赫爾辛基宣言》修訂與受試者權(quán)益保障

■ 姚樹(shù)森①范 貞②

赫爾辛基宣言 福塔雷薩 受試者權(quán)益

2013年10月第64屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)對(duì)《赫爾辛基宣言》修訂，改變的主要內(nèi)容為便于閱讀和把握宣言的體系增加了小標(biāo)題，首次提出研究所致受試者傷害的賠償規(guī)定，更注重保護(hù)弱勢(shì)群體受試者，對(duì)試驗(yàn)完成后受試者權(quán)益保障更加明確具體，安慰劑使用（非干預(yù)措施）更加體系化且不弱化倫理要求等。

Author’s address：General Hospital of PLA,No.28,Fuxing Road, Haidian District, Beijing,100853,PRC

2013年10月，在巴西福塔雷薩（Fortaleza）召開(kāi)的第64屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上，修訂了2008年版《赫爾辛基宣言》。修訂后的《赫爾辛基宣言》[1]（簡(jiǎn)稱《宣言》）全文 12小節(jié)共37條。12小節(jié)分別是前言、基本原則、風(fēng)險(xiǎn)負(fù)擔(dān)和受益、弱勢(shì)群體和個(gè)體、科學(xué)要求和研究方案、倫理委員會(huì)、隱私和個(gè)人信息、知情同意、安慰劑使用、試驗(yàn)后的規(guī)定、研究注冊(cè)和研究結(jié)果的出版及宣傳、臨床實(shí)踐中未驗(yàn)證的干預(yù)措施等。

重要修訂包括：為便于閱讀和把握宣言的體系增加了小標(biāo)題，首次提出研究所致受試者傷害的賠償規(guī)定，更注重保護(hù)弱勢(shì)群體受試者，對(duì)試驗(yàn)完成后受試者權(quán)益保障更加明確具體，安慰劑使用（非干預(yù)措施）更加體系化且不弱化倫理要求等。

世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言工作組2013年5月提出修改草案[2]，并廣泛征求意見(jiàn)?！缎浴沸抻啺嫒?7個(gè)條文，只有第3、5、9、16、21、24、 27、30、35條共9個(gè)條目引用2008版的原文（或部分原文），其他條款都有修改。有些僅涉及詞語(yǔ)，修訂后更符合倫理、法律的要求，但核心內(nèi)容無(wú)明顯改變，如將原來(lái)的treatment修訂為intervention,將incompetent修訂為incapable(28、29條)等。

1 《宣言》的法律地位

考慮到世界醫(yī)學(xué)大會(huì)是醫(yī)師的專業(yè)學(xué)會(huì)，該學(xué)會(huì)制定的文件效力僅限于醫(yī)師內(nèi)部管理。因此，《宣言》的第二條增加“與世界醫(yī)學(xué)會(huì)代表的一致性…”（Consistent with the mandate of the WMA…），以體現(xiàn)《宣言》的法律屬性。

《赫爾辛基宣言》只有被研究所在國(guó)的法律引用，才產(chǎn)生法律效力。我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四條和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》第四條都強(qiáng)調(diào)應(yīng)當(dāng)遵守《世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言》，因此，《赫爾辛基宣言》在我國(guó)發(fā)生法律效力。

2 受試者權(quán)益保障范圍

《赫爾辛基宣言》2008年版第3條“醫(yī)師的職責(zé)是促進(jìn)和保護(hù)患者的健康…”，《宣言》第4條修訂為“患者的健康、福利和權(quán)利”（the health, well-being and rights of patients）。

美國(guó)密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)審查研究受試者的風(fēng)險(xiǎn)水平時(shí)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：社會(huì)心理傷害、潛在的隱私/法律風(fēng)險(xiǎn)、潛在的經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)、潛在的健康/生理風(fēng)險(xiǎn)等方面[3]。而我國(guó)評(píng)價(jià)指標(biāo)更多局限于健康/生理風(fēng)險(xiǎn)，因此，按照《宣言》第4條的要求完善我國(guó)涉及人體的倫理審查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的指標(biāo)內(nèi)容具有現(xiàn)實(shí)意義。

3 醫(yī)師開(kāi)展研究的倫理、法律要求

《宣言》第10條由原來(lái)的“醫(yī)師應(yīng)該…”（Physicians should…）修訂為“醫(yī)師必須…”（Physiciansmust…）。該條涵義修訂為“醫(yī)師在開(kāi)展涉及人類受試者的研究時(shí)必須考慮本國(guó)的倫理、法律和法規(guī)方面的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，也必須考慮適用的國(guó)際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)”。雖然新舊條文都強(qiáng)調(diào)了醫(yī)師依據(jù)倫理、法律、標(biāo)準(zhǔn)的注意義務(wù)，但是醫(yī)師在醫(yī)學(xué)研究中還是缺乏倫理方面的意識(shí)，因此強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格按本國(guó)法律和國(guó)內(nèi)、國(guó)際倫理規(guī)范開(kāi)展醫(yī)學(xué)研究。

新修訂也產(chǎn)生爭(zhēng)議，如果所在國(guó)家的法律不支持《宣言》某些規(guī)定，將產(chǎn)生《宣言》與法律適用的沖突。如美國(guó)FDA關(guān)于新藥試驗(yàn)使用安慰劑的規(guī)定，強(qiáng)調(diào)新藥試驗(yàn)的科學(xué)性和安全性，與《宣言》安慰劑規(guī)定不一致[4]。國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)常遇到安慰劑空白對(duì)照，這也是《宣言》與各國(guó)內(nèi)法沖突時(shí)，醫(yī)師、倫理委員會(huì)難以抉擇的原因。

4 增加醫(yī)學(xué)研究主體的倫理和科學(xué)教育要求

《宣言》第1 2條“涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須僅限受過(guò)適當(dāng)倫理和科學(xué)教育，培訓(xùn)和具備資格的人員來(lái)開(kāi)展”，增加臨床研究主體的倫理和科學(xué)教育學(xué)習(xí)要求。由原來(lái)第16條“…scientific training and qualifications…”修訂為“…appropriateethics and scientific education, training and qualifications”。

本條對(duì)于參加醫(yī)學(xué)研究的研究主體提出了教育學(xué)習(xí)要求。在美國(guó)，Human Subject Protection Certification要求主要研究者、臨床研究協(xié)調(diào)員、向倫理委員會(huì)申報(bào)的其他人員參加在線教育，The Investigational New Drug Regulations要求主要研究者、臨床研究協(xié)調(diào)員、向倫理委員會(huì)申報(bào)的其他人員，招募專員都參加教育學(xué)習(xí)[5]。

5 首提受試者研究損傷的補(bǔ)償責(zé)任

《宣言》第15條首次增加受試者研究損傷的補(bǔ)償條款，即“因?yàn)閰⒓友芯渴軅Φ闹黧w必須保證適當(dāng)補(bǔ)償和治療”。所用詞語(yǔ)“Appropriate compensation …”，而在征求意見(jiàn)稿使用的“Adequate compensation…”[2]即“足額補(bǔ)償”。

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四十三條“申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?！焙汀夺t(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》第八條第五項(xiàng)“因受試產(chǎn)品原因造成受試者損害，實(shí)施者應(yīng)當(dāng)給予受試者相應(yīng)的補(bǔ)償；”所使用都是相應(yīng)的補(bǔ)償，與《宣言》提出的適當(dāng)補(bǔ)償是一致的。

本條提出因?yàn)檠芯渴軅Φ氖茉囌哐a(bǔ)償?shù)臒o(wú)過(guò)錯(cuò)責(zé)任原則。研究損害賠償，受試者只需要舉證發(fā)生的損害與臨床研究存在因果關(guān)系即可，一般不涉及研究者或申辦者的過(guò)錯(cuò)責(zé)任。需要注意，因果關(guān)系可能包含臨床試驗(yàn)造成的損害和受試者自身疾病自然發(fā)展造成的損害兩部分，臨床試驗(yàn)損害的因果關(guān)系的參與度未必是100%。由于我國(guó)侵權(quán)沒(méi)有懲罰性賠償，足額補(bǔ)償和適當(dāng)補(bǔ)償?shù)暮x一致。

6 風(fēng)險(xiǎn)、負(fù)擔(dān)和受益

6.1 增加風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)監(jiān)測(cè)、評(píng)估、記錄

第十七條第二段為增加的內(nèi)容“將風(fēng)險(xiǎn)降到最低的措施必須執(zhí)行。研究者必須持續(xù)地監(jiān)測(cè)、評(píng)估和記錄風(fēng)險(xiǎn)”。在征求意見(jiàn)稿中，只有持續(xù)監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，而沒(méi)有評(píng)估和記錄風(fēng)險(xiǎn)[2]。這里的風(fēng)險(xiǎn)，包括身體傷害、痛苦，受試者隱私、個(gè)人信息泄露等多個(gè)方面。

6.2 增加醫(yī)師評(píng)估決定風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)受益的處理原則

第十八條第二段改變了風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)受益的處理原則，“如果發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)研究的危險(xiǎn)超過(guò)了其潛在益處，或者當(dāng)已得到研究的明確結(jié)論性證據(jù)后，醫(yī)師必須評(píng)估是否繼續(xù)、修改還是立即停止該項(xiàng)研究?！倍?008年版《赫爾辛基宣言》第20條“如果發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)研究的危險(xiǎn)超過(guò)了其潛在益處，或者當(dāng)已得到研究的陽(yáng)性和有益結(jié)果的結(jié)論性證據(jù)后，必須立即停止該項(xiàng)研究”?？梢?jiàn)，原來(lái)規(guī)定處理方式缺乏醫(yī)師對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與收益評(píng)估程序，且立即停止研究缺乏合理性。

7 弱勢(shì)群體保護(hù)

關(guān)于弱勢(shì)群體的范圍，美國(guó)《PROTECTION OF HUMAN SUBJECTS》（45C.F.R. 46.111(B)）列舉如：兒童，孕婦，精神不健全者，犯人，經(jīng)濟(jì)或教育缺陷者等。

7.1 增加弱勢(shì)群體心理改變?cè)u(píng)價(jià)和特別保護(hù)

《宣言》第19條“某些群體或個(gè)人特別是弱勢(shì)群體更易（心理）感到委屈或者導(dǎo)致額外傷害。所有弱勢(shì)群體和個(gè)人應(yīng)該考慮得到特別保護(hù)?！贝舜巍缎浴沸抻喪状侮P(guān)注弱勢(shì)群體的心理改變，也與第4條修訂的“患者的健康、福利和權(quán)利”是一致的。同時(shí)，該條增加“所有弱勢(shì)群體和個(gè)人應(yīng)該考慮得到特別保護(hù)”。

7.2 增加弱勢(shì)群體受試的條件和研究后應(yīng)當(dāng)受益原則

《宣言》第20條“涉及弱勢(shì)人群的醫(yī)學(xué)研究，是只有在有關(guān)這類人群的健康需要和優(yōu)先權(quán)益的研究，且在非弱勢(shì)群體不能開(kāi)展的研究。此外，弱勢(shì)群體應(yīng)當(dāng)切實(shí)受益于該項(xiàng)研究獲得的知識(shí)、實(shí)踐或干預(yù)措施。”該條源于2008年版《赫爾辛基宣言》第17條，但是增加弱勢(shì)群體參與研究的兩個(gè)限制條件：弱勢(shì)群體參與的研究是在非弱勢(shì)群體不能開(kāi)展的研究；參與研究弱勢(shì)群體應(yīng)當(dāng)切實(shí)受益。

8 安慰劑使用

一種新干預(yù)措施的益處、危險(xiǎn)、負(fù)擔(dān)、有效性等，必須與當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)。但有兩個(gè)例外：第一，如果當(dāng)前沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證有效的干預(yù)措施時(shí)，研究中可以使用安慰劑或無(wú)干預(yù)處理；第二，出于科學(xué)方法學(xué)理由，必須使用安慰劑以確定一種干預(yù)措施的功效或安全性，而且使用安慰劑或無(wú)治療處理的患者不會(huì)冒任何嚴(yán)重的或不可逆轉(zhuǎn)傷害的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以使用安慰劑或無(wú)干預(yù)處理。

新《宣言》第33條關(guān)于安慰劑使用第一個(gè)例外保持一致，但在第二個(gè)例外增加限制條件“所使用任何干預(yù)措施的療效都不及已確認(rèn)的療效最好的干預(yù)措施”才能使用安慰劑、非干預(yù)措施以評(píng)價(jià)一種干預(yù)措施的功效或安全性。并且使用任何療效都不及已確認(rèn)的療效最好的干預(yù)措施的措施、安慰劑或無(wú)干預(yù)處理的患者不會(huì)因沒(méi)有接受療效最好的干預(yù)措施而冒嚴(yán)重的或不可逆轉(zhuǎn)傷害的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)注意，本條增加嚴(yán)重的或不可逆轉(zhuǎn)傷害的風(fēng)險(xiǎn)參照標(biāo)準(zhǔn)：未接受療效最好的干預(yù)措施。

9 研究結(jié)束后規(guī)定

關(guān)于研究方案，《宣言》第22條源于2008年版《赫爾辛基宣言》第14條。但是第三段有重要變化“臨床試驗(yàn)的研究方案必須表述研究結(jié)束后適當(dāng)安排規(guī)定”，由原來(lái)的“should”改為”must”,意味著，研究方案沒(méi)有研究結(jié)束后適當(dāng)安排條款，將不能通過(guò)倫理審查。

《宣言》34條修訂為“臨床試驗(yàn)前，申辦者、研究者和試驗(yàn)所在地的政府部門(mén)應(yīng)當(dāng)對(duì)所有受試者在試驗(yàn)結(jié)束后仍需要使用經(jīng)試驗(yàn)證明有效的干預(yù)措施做出規(guī)定，這些規(guī)定必須在知情同意的過(guò)程中向受試者告知。”修訂增加兩點(diǎn)：關(guān)于試驗(yàn)結(jié)束后仍需要使用經(jīng)試驗(yàn)證明有效的干預(yù)措施的是否優(yōu)惠在招募受試者的知情同意過(guò)程告知，便于受試者決定是否參加；強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)所在地政府管理部門(mén)的作用。受試者往往相對(duì)弱勢(shì)，需要研究所在地政府管理部門(mén)為受試者權(quán)益保障把關(guān)。

總之，《宣言》首次提出研究所致受試者傷害的賠償規(guī)定，更注重保護(hù)弱勢(shì)群體受試者，從知情同意、行政部門(mén)介入等方式強(qiáng)化試驗(yàn)完成后受試者權(quán)益保障，安慰劑使用更明確等，進(jìn)一步保護(hù)受試者的權(quán)益。

[1]World Medical Association.World Medical Association Declaration of Helsinki-Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects[J]. JAMA, 2013,310 (20):2191-2194.

[2]WMA Declaration of Helsinki Working Group . Draft revised text for public consultation, 15 April-15 June 2013 Annotated version [EB/OL].（2013-05-13）[2013-11-27].http://www.wma.net/ en/20activities/10ethics/10helsinki/15publicconsult/ DoH-draft-for-public-consultation_annotated.pdf.

[3] University of Michigan. Guidelines for using magnitude of harm in categorizing risk level [EB/ OL].（2007-07-24）[2013-11-27].http://medicine. umich.edu/medschool/sites/medicine.umich.edu. medschool/files/res_irbmed_Risk-guide.pdf.

[4]FDA. Human Subject Protection; Foreign Clinical Studies Not Conducted Under an Investigational New Drug Application[EB/OL].（2013-04-28）[2013-11-27].http://www.gpo. gov/fdsys/pkg/FR-2008-04-28/pdf/E8-9200. pdf#page=1.

[5] Patricia LB，Lawrence WV.Clinical research compliance manual : an administrative guide[M].New York:Wolters Kluwer Law & Business,2012：12-20，21.

The revision of Declaration of Helsinki and human subject protection

YAO Shusen, FAN Zhen
Chinese Hospitals. -2014,18(2):51-53

Declaration of Helsinki, Fortaleza, subject's rights

Declaration of Helsinki-Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects is adopted by 64th WMA General Assembly in October 2013. The revision is better readability by reorganizing and restructuring the document with sub headings, more protection for vulnerable groups, more protections for participants by including the issue of compensation for the first time, more precise and specific requirements for post-study arrangements, a more systematic approach to the use of placebos but no weakening of the ethics of placebo use.

2013-12-09](責(zé)任編輯 王遠(yuǎn)美)

①解放軍總醫(yī)院醫(yī)務(wù)部器械處，100853 北京市海淀區(qū)復(fù)興路28號(hào)

②北京市百瑞律師事務(wù)所，100097 北京市海淀區(qū)藍(lán)靛廠東路金源時(shí)代商務(wù)中心B區(qū)寫(xiě)字樓606

范 貞：北京市百瑞律師事務(wù)所。

E-mail：lawfanzhen@medmail.com.cn