徐 潔，鄭 光，何小鵑，呂愛平，馬超英

(1.西南交通大學(xué)，成都 610031；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；3.蘭州大學(xué)信息學(xué)院，蘭州 730000)

隨著生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，大量的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和信息逐漸積累，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)提取出潛在的有用知識(shí)和信息進(jìn)行分析，已成為醫(yī)學(xué)研究的重要方向。文本數(shù)據(jù)挖掘(Text Mining)，亦稱文本挖掘或文字勘探，是基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)ξ谋鹃_發(fā)的一種信息提取分析技術(shù)，可對(duì)海量數(shù)據(jù)信息進(jìn)行整合、分析，以獲得更具有代表性和更高可信度的結(jié)果，常用于探討疾病治療的用藥規(guī)律[1]。

胰腺癌(Pancreatic cancer，PC)致死率高居惡性腫瘤第四位，其病人平均存活期短，只有5～6個(gè)月，5年生存率不足6%[2,3]。胰腺癌具有癌細(xì)胞易轉(zhuǎn)移[4]和多重耐藥性[5]等特點(diǎn)，嚴(yán)重阻礙治療。近年來，眾多研究結(jié)果顯示中醫(yī)藥治療胰腺癌具有獨(dú)到之處，尤其是中西藥結(jié)合治療效果顯著。本文利用文本挖掘技術(shù)探尋胰腺癌的臨床用藥規(guī)律，以期為胰腺癌的科學(xué)研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 文本數(shù)據(jù)采集

登錄中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Chinese BioMedical Literature Database，CBM，http://sinomed.cintcm.ac.cn/index.jsp)，在“缺省”狀態(tài)下，以“胰腺癌”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，共得到文獻(xiàn)10426篇(檢索日期：2013/11/1)，并選擇“詳細(xì)”和“記錄號(hào)”的顯示格式，以獲得每篇文獻(xiàn)的流水號(hào)、標(biāo)題、摘要、主題詞等信息備用。

1.2 文本數(shù)據(jù)處理

按照下載的先后順序?qū)⑹占降臄?shù)據(jù)整合到一個(gè)平面文件(TXT)中，以ANSI編碼格式保存，借助專門的文本提取工具(軟件著作權(quán)，軟著登字第0261882號(hào)，登記號(hào)2010SR073409)對(duì)“1.1”中下載的非結(jié)構(gòu)化TXT文本數(shù)據(jù)進(jìn)行信息提取，以格式化形式儲(chǔ)存于大型關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(Microsoft SQL Server，SQL)中處理。

1.3 文本挖掘及分析

文章中出現(xiàn)的關(guān)鍵詞可反映文章信息，相互關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵詞之間存在著“共同出現(xiàn)”的特點(diǎn)，其中高頻協(xié)同的關(guān)鍵詞是科研工作者分析的很好素材。因此，采用相應(yīng)的算法構(gòu)建針對(duì)每一篇文獻(xiàn)中共同出現(xiàn)的關(guān)鍵詞對(duì)，從而得到關(guān)鍵詞對(duì)數(shù)據(jù)表并進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，合并相同的關(guān)鍵詞，統(tǒng)計(jì)其在文獻(xiàn)摘要中出現(xiàn)的頻次。該頻次數(shù)據(jù)表包含關(guān)鍵詞對(duì)以及對(duì)應(yīng)頻次，每個(gè)關(guān)鍵詞對(duì)僅有1個(gè)結(jié)果。

1.4 數(shù)據(jù)可視化

從關(guān)鍵詞對(duì)頻次數(shù)據(jù)表中抽取出不同頻次的關(guān)鍵詞對(duì)，采用軟件Cytoscape 2.8進(jìn)行可視化處理，形成可視化網(wǎng)絡(luò)圖。

1.5 基于規(guī)則降噪

人工閱讀初步挖掘結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異常條目通過反查原文獻(xiàn)確認(rèn)為噪音，如中藥天冬具有養(yǎng)陰清熱、潤肺滋腎的功效，常用于肺燥干咳、頓咳痰黏、咽干口渴、腸燥便秘等癥狀，與胰腺癌治療并無關(guān)聯(lián)。然而挖掘結(jié)果顯示，天冬的頻數(shù)最高。因此，返回原文獻(xiàn)查閱發(fā)現(xiàn)，51個(gè)天冬條目中有48條是由“天冬氨酸”中的子字符串“天冬”引起，2條由“天冬酰胺”中的子字符串“天冬”引起，1條由“半胱天冬酶”中的子字符串“天冬”引起(見表1和表2)。人工篩查發(fā)現(xiàn)噪音出現(xiàn)的規(guī)律，依據(jù)這些規(guī)律構(gòu)建降噪規(guī)則，以優(yōu)化挖掘結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 人工降噪優(yōu)化結(jié)果

表1顯示，初步挖掘結(jié)果顯示，治療胰腺癌的常用中藥為天冬、大黃、苦參、藜蘆、雷公藤、人參、薏苡仁、姜黃、柴胡和黃芪。返查原文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有噪音出現(xiàn)，人工降噪后重新進(jìn)行文本挖掘優(yōu)化結(jié)果(詳見“2.2”)。表2顯示，治療胰腺癌的常用西藥為吉西他濱、氟尿嘧啶、順鉑、5-氟尿嘧啶、生長抑素、奧沙利鉑、造影劑、阿霉素、絲裂霉素、卡培他濱。返查原文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)噪音—“造影劑”，人工降噪后重新挖掘得到新結(jié)果(詳見“2.3”)。

表1 中藥挖掘結(jié)果噪音確認(rèn)

2.2 治療胰腺癌常用中藥和中成藥使用情況

圖1、2顯示，雷公藤是治療胰腺癌最常用的中藥，其次為人參和薏苡仁。具有益氣養(yǎng)陰、消腫散結(jié)功效的康萊特注射液是治療胰腺癌最常用的中成藥，姜黃素和復(fù)方苦參注射液則分別位列第二和第三。

表2 西藥挖掘結(jié)果噪音確認(rèn)

圖1 胰腺癌常用中藥使用文獻(xiàn)頻數(shù)圖

圖2 胰腺癌常用中成藥使用文獻(xiàn)頻數(shù)圖

2.3 治療胰腺癌常用西藥使用情況

圖3、4顯示，治療胰腺癌的首選藥物吉西他濱使用頻數(shù)最高，與臨床實(shí)際應(yīng)用相吻合。其余西藥使用頻數(shù)由高到低依次為氟尿密度、順鉑、5-氟尿嘧啶、生長抑素、奧沙利鉑、阿霉素、絲裂霉素、卡培他濱、奧曲肽，均為抗腫瘤的一線藥物。除單獨(dú)使用外，吉西他濱、順鉑、氟尿嘧啶等還多與其他西藥聯(lián)用，如吉西他濱常與卡培他濱、奧沙利鉑等聯(lián)用，順鉑常與阿霉素、絲裂霉素等聯(lián)用。

圖3 胰腺癌常用西藥使用文獻(xiàn)頻數(shù)圖

圖4 胰腺癌常用西藥聯(lián)用文獻(xiàn)頻數(shù)圖

2.4 治療胰腺癌常用中成藥和西藥聯(lián)用情況

圖5顯示，5-氟尿嘧啶多與中成藥聯(lián)用，包括康萊特、三妙散、舒血寧注射液、強(qiáng)力寧等?？等R特常與5-氟尿密度和順鉑聯(lián)用。此外，康艾注射液常與吉西他濱聯(lián)用。

圖5 胰腺癌常用中成藥和西藥聯(lián)用文獻(xiàn)頻數(shù)圖

3 討論

由文本挖掘結(jié)果得知，雷公藤是胰腺癌治療最常用的中藥。雷公藤主要成分雷公藤甲素是一種廣譜抗癌藥，其抗癌活性比傳統(tǒng)抗癌藥物順鉑、阿霉素、紫杉醇等更強(qiáng)[6,7]。體外研究顯示，低濃度雷甲素能有效誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡，尤其對(duì)胰腺癌耐藥細(xì)胞株有殺傷作用，是極具潛力的抗癌候選藥[8]。其余常用中藥人參、薏苡仁、柴胡和苦參等均已證實(shí)，具有良好的抗腫瘤活性。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，薏苡仁煎劑、丙酮提取物或醇提物具有明顯的抑癌作用[9]，尤其是薏苡仁油具有抗人胰腺癌BxPC-3細(xì)胞增殖的作用，上調(diào)IL-18表達(dá)[10]?？鄥⒅饕煞盅趸鄥A，可下調(diào)人胰腺癌SW1990細(xì)胞的血管內(nèi)皮生子因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metallo proteinases 2, MMP-2)mRNA表達(dá)，抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[11,12]。

康萊特注射液是治療胰腺癌最常用的中成藥，其次為姜黃素和復(fù)方苦參注射液?？等R特是一種新型抗腫瘤制劑，主要成分為中藥薏苡仁中提取得到的薏苡仁油。眾多研究報(bào)道，康萊特可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡，殺傷癌細(xì)胞，同時(shí)提高免疫力[13,14]。姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種酚類化合物。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，姜黃素可通過抑制Ras-ERK、shh-GLI1和STAT3等信號(hào)通路活化，進(jìn)一步抑制下游靶基因表達(dá)，從而抑制胰腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[15,16]。

吉西他濱、5-氟尿嘧啶和順鉑是治療腫瘤的常用藥物，其中吉西他濱是治療胰腺癌的首選藥物。由挖掘結(jié)果可得，使用頻次較高的藥物均是臨床常用的一線抗腫瘤藥物，諸如5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、阿霉素等，與臨床實(shí)際應(yīng)用相吻合。

中西藥聯(lián)用是目前治療胰腺癌的重要策略，合理聯(lián)用中西藥不僅能起到增強(qiáng)療效的作用，還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。如姜黃素聯(lián)合吉西他濱或順鉑可顯著抑制胰腺癌PANC-1細(xì)胞增殖，提高PANC-1細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，降低藥物有效治療濃度[17]。王偉等研究康萊特聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療人胰腺癌PC-3細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)康萊特顯著提高胰腺癌細(xì)胞凋亡率，降低Bcl-2的蛋白質(zhì)水平表達(dá)，二者聯(lián)用治療胰腺癌效果優(yōu)于兩藥單獨(dú)使用[18]。本研究結(jié)果顯示，康萊特注射液常與5-氟尿嘧啶或順鉑聯(lián)用。5-氟尿嘧啶廣泛應(yīng)用于治療胰腺癌等在內(nèi)的實(shí)體瘤，通過抑制胸苷酸合成酶活性誘導(dǎo)敏感腫瘤細(xì)胞凋亡。順鉑則通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞膜上的蛋氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，阻止蛋氨酸進(jìn)入胞內(nèi)，進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞DNA合成?；熕幬锒嗑哂袆┝恳蕾囆裕S著劑量的增加，患者不可避免地出現(xiàn)高效高毒現(xiàn)象。因而降低化療藥物的使用劑量，同時(shí)合理配伍中成藥是治療胰腺癌的有效途徑。

本文利用文本挖掘從海量文獻(xiàn)中探尋治療胰腺癌的用藥規(guī)律，獲得的結(jié)果忠于原文獻(xiàn)的表述。在未來的應(yīng)用中，應(yīng)注意篩查和去除噪音。通過審閱初步挖掘結(jié)果，若發(fā)現(xiàn)異常則進(jìn)一步返查原文獻(xiàn)確認(rèn)是否為噪音，一旦確認(rèn)為噪音則構(gòu)造降噪規(guī)則，優(yōu)化挖掘結(jié)果，從而提高挖掘結(jié)果的質(zhì)量。

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