馬 卓，馮婉玉，史錄文（.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 009；.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 00044）

硫酸鎂治療兒童哮喘急性發(fā)作的系統(tǒng)評價

馬 卓1,2，馮婉玉2，史錄文1（1.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

目的：評價靜脈注射和霧化吸入硫酸鎂治療兒童哮喘急性發(fā)作的有效性。方法：系統(tǒng)檢索Cochrane圖書館、Medline、PubMed、Embase、CNKI、VIP、CBM數(shù)據(jù)庫，全面收集靜脈注射和霧化吸入硫酸鎂對比安慰劑治療兒童哮喘急性發(fā)作的隨機(jī)對照試驗（RCT），對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并運(yùn)用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入9個RCT，844例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，靜脈注射硫酸鎂可以降低患兒的住院率，改善患兒的肺功能（P ＜0.05），未降低患兒的哮喘癥狀評分；與對照組比較，霧化吸入硫酸鎂可以改善患兒的肺功能（P ＜ 0.05），未降低患兒的住院率及哮喘癥狀評分。結(jié)論：靜脈注射和霧化吸入硫酸鎂可以改善兒童哮喘急性發(fā)作臨床療效中的某些指標(biāo)，但其療效及安全性尚需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT加以驗證。

硫酸鎂；哮喘急性發(fā)作；兒童；療效；系統(tǒng)評價

哮喘是一種全球范圍內(nèi)的常見病，全世界成人的患病率超過十分之一，在兒童中患病率則高達(dá)三分之一[1]。近十年來，兒童哮喘的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。哮喘急性發(fā)作是小兒急診常見急癥之一，嚴(yán)重可危及生命，必須盡快診斷和治療，常規(guī)治療包括吸氧、β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、全身糖皮質(zhì)激素等。對于常規(guī)治療哮喘發(fā)作不能控制者，靜脈注射或霧化吸入硫酸鎂可作為輔助治療的選擇[2]。鎂離子具有擴(kuò)張支氣管，降低炎癥介質(zhì)的釋放，刺激一氧化氮和前列腺素產(chǎn)生的作用，從而緩解哮喘急性發(fā)作的癥狀[3-4]。近年來，國內(nèi)外已有不少研究報道了硫酸鎂治療兒童哮喘急性發(fā)作的療效，但結(jié)果尚存在爭議。本文通過對靜脈注射和霧化吸入硫酸鎂治療兒童哮喘急性發(fā)作的療效進(jìn)行全面系統(tǒng)的評價，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“magnesium sulphate”、“children”、“asthma”及其對應(yīng)的中文為檢索詞，合并不同的檢索方式，檢索Cochrane圖書館、Medline、PubMed、Embase、CNKI、VIP、CBM數(shù)據(jù)庫。檢索時間自建庫至2013年10月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。2）研究對象：2 ～ 18歲哮喘急性發(fā)作期的兒童。3）干預(yù)措施：治療組為常規(guī)治療聯(lián)合靜脈注射硫酸鎂或常規(guī)治療聯(lián)合霧化吸入硫酸鎂，對照組為常規(guī)治療聯(lián)合靜脈注射安慰劑或常規(guī)治療聯(lián)合霧化吸入安慰劑。排除常規(guī)治療與硫酸鎂治療對比的隨機(jī)對照試驗。4）結(jié)局指標(biāo)：根據(jù)2008年版《支氣管哮喘防治指南》[5]及參考一般哮喘文獻(xiàn)中常用療效觀察指標(biāo)，采用以下一項或多項療效判定指標(biāo)的實驗均被納入：1）住院率；2）臨床癥狀評分；3）肺功能（判斷氣流受限的主要客觀指標(biāo)，肺功能測驗主要包括通氣功能測定、換氣功能測定、動脈血液酸堿度測定及氣體分析）：1秒鐘呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）或最高呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）占預(yù)計值的百分比（%）；FEV1或PEF與基線變化的百分比；FEV1或PEF占預(yù)計值的百分比改變。

1.3 資料提取

查找納入評價文獻(xiàn)的全文，2名評價員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按統(tǒng)一規(guī)范的評價方法獨(dú)立評價，逐篇閱讀初選文獻(xiàn)，然后交叉核對篩選結(jié)果，如有分歧則通過討論決定或由第3位研究者協(xié)助解決。制定Excel文獻(xiàn)登記表，對信息進(jìn)行采集。提取的文獻(xiàn)信息包括原文題目、作者、研究對象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測量與評價、不良反應(yīng)情況報告、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進(jìn)行了隨訪、有無失訪、結(jié)論推導(dǎo)及評價人等。

1.4 質(zhì)量評價

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價采用改良的Jadad量表進(jìn)行評分。具體方法如下：隨機(jī)序列的產(chǎn)生恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；分配隱藏恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；盲法恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；撤出與退出，描述為1分，未描述為0分。記分范圍為1 ～ 7分，1 ～ 3分為低質(zhì)量研究，4 ～ 7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料如住院率采用相對危險度（relative risk，RR）為分析統(tǒng)計量，計量資料如肺功能及臨床癥狀評分采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）為分析統(tǒng)計量，二者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。森林圖圖示內(nèi)的異質(zhì)性檢驗的統(tǒng)計量服從χ2分布，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P ＞ 0.1，I2＜ 50%）時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P ＜ 0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)給藥途徑不同，所有指標(biāo)均分為靜脈注射組與霧化吸入組進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特征和質(zhì)量評價

初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)共190篇，經(jīng)篩選得對照試驗43篇，符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的共9個研究，844例患者。質(zhì)量評價：2篇文獻(xiàn)評分為1分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)，其余7篇文獻(xiàn)評分＞ 3分，為高質(zhì)量文獻(xiàn)。詳見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 住院率4項研究[6-7，11-12]均報道了住院率，具有同質(zhì)性（P = 0.39，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 0.73，95%CI =（0.56，0.95），P = 0.02]，即硫酸鎂可以降低患兒的住院率。根據(jù)給藥途徑的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，靜脈注射硫酸鎂[6-7，12]可以降低患兒的住院率[RR = 0.70，95%CI =（0.54，0.91），P = 0.008]；而霧化吸入硫酸鎂[11]不能降低患兒的住院率[RR = 2.00，95%CI =（0.19，20.93），P = 0.56]。見圖1。

圖1 硫酸鎂對兒童哮喘急性發(fā)作住院率的Meta分析Fig 1 Meta-analysis on hospitalization rate in children with acute asthma receiving magnesium sulphate

2.2.2 臨床癥狀評分3項研究[8，10，12]報道了臨床癥狀評分，3項研究具有異質(zhì)性（P ＜ 0.000 1，I2= 91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD = – 1.03，95%CI = （– 2.12，0.06），P = 0.06]，即硫酸鎂不能改善患兒的臨床癥狀評分。根據(jù)給藥途徑的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，靜脈注射硫酸鎂[10，12]和霧化吸入硫酸鎂[8]都可降低臨床癥狀評分，但與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），見圖2。

2.2.3 肺功能7項研究[6-7，9-11，13-14]報道了肺功能，7項研究具有異質(zhì)性（P ＜ 0.000 1，I2= 81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD = 1.28，95%CI = （0.64，1.93），P ＜ 0.000 1]，即硫酸鎂可以改善患兒的肺功能。根據(jù)給藥途徑的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示靜脈注射硫酸鎂[6-7，9-10]和霧化吸入硫酸鎂[11，13-14]都可以改善患兒的肺功能，與對照組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05），見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息及方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 1 Characteristics and the quality assessment of included studies

圖2 硫酸鎂對兒童哮喘急性發(fā)作哮喘癥狀評分的Meta分析Fig 2 Meta-analysis on clinical symptom score in children with acute asthma receiving magnesium sulphate

2.2.4 安全性評價共有1項研究[8]對霧化吸入硫酸鎂治療兒童哮喘急性發(fā)作的不良反應(yīng)進(jìn)行了詳盡報道。試驗組共出現(xiàn)47例不良反應(yīng)，對照組共出現(xiàn)59例不良反應(yīng)，兩組間無顯著性差異，發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括嘔吐、發(fā)熱、惡心、頭痛、面部潮紅、腹痛等，并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

圖3 硫酸鎂對兒童哮喘急性發(fā)作肺功能的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on pulmonary function in children with acute asthma receiving magnesium sulphate

硫酸鎂用于哮喘的臨床治療始于1936年，對此使用至今仍有爭議。一項關(guān)于硫酸鎂治療哮喘臨床應(yīng)用的大型前瞻性隊列研究[15]表明：對北美119個地區(qū)的急診醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查，其中103個地區(qū)回應(yīng)：92%的醫(yī)生表示所在的急診部門有硫酸鎂并用于控制哮喘，霧化吸入比例為4%；同時調(diào)查9745例哮喘急性發(fā)作患者，靜脈使用硫酸鎂的比例僅為2.5%，并提出使用率存在地區(qū)差異，與肺功能及哮喘嚴(yán)重度有關(guān)。其中，哮喘重度發(fā)作（96%）和β2受體激動劑初始使用無效（87%）是使用硫酸鎂的主要原因，其他原因包括：年齡（11%）、性別（1%）及發(fā)作的病程（21%）。2011年版全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）[16]提出對常規(guī)治療1 ～ 2 h后哮喘發(fā)作癥狀不能完全控制者，可靜脈使用硫酸鎂，由于硫酸鎂對低年齡兒童的研究較少，目前僅適用于5歲以上兒童。

硫酸鎂治療哮喘的具體機(jī)制不明，可能機(jī)制包括[17]：鎂離子可抑制鈣離子通過細(xì)胞膜，與鈣離子競爭結(jié)合位點(diǎn)，改變腺苷酸環(huán)化酶的活性；降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度；抑制鈣離子與肌球蛋白相互作用，舒張肌細(xì)胞，從而發(fā)揮支氣管擴(kuò)張效應(yīng)。鎂離子參與多種酶的反應(yīng)而穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括抑制膽堿能神經(jīng)終板對膽堿能的釋放、穩(wěn)定T細(xì)胞、抑制肥大細(xì)胞脫顆粒、降低炎癥介質(zhì)的釋放從而達(dá)到抗炎的目的。刺激一氧化氮和前列腺素的合成，對抗缺血所致毛細(xì)血管和小動脈痙攣，降低心臟后負(fù)荷，減輕肺淤血間接改善肺功能和缺氧。

本研究全面收集硫酸鎂與安慰劑對比治療兒童哮喘急性發(fā)作的隨機(jī)對照試驗，并對靜脈注射和霧化吸入兩種不同的給藥途徑進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果表明：靜脈注射硫酸鎂可以降低患兒的住院率，改善患兒的肺功能，但在降低患兒哮喘癥狀評分方面與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異；霧化吸入硫酸鎂可以改善患兒的肺功能，但在降低住院率及哮喘癥狀評分方面與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。綜上，硫酸鎂可以改善兒童哮喘急性發(fā)作某些臨床指標(biāo)，但其療效尚不確定，在臨床大規(guī)模應(yīng)用中依然受限，靜脈注射相比霧化吸入似乎更值得推薦。結(jié)合GINA指南及本研究結(jié)果，靜脈使用硫酸鎂安全、有效，可應(yīng)用于重度哮喘患者的臨床治療。目前尚無指南推薦霧化吸入硫酸鎂作為哮喘的治療，結(jié)合本研究結(jié)果，不推薦臨床上霧化吸入硫酸鎂治療兒童哮喘。應(yīng)著重于對其作用機(jī)制進(jìn)行研究，以更好地指導(dǎo)臨床試驗中給藥劑量和途徑的選擇。

本研究結(jié)果的局限性：納入研究的2篇中文文獻(xiàn)質(zhì)量低，對研究結(jié)果造成一定的影響。在樣本量方面，除Powell等[8]的研究每組樣本量都超過200例外，其他各研究每組例數(shù)均少于50例。部分研究結(jié)果具有異質(zhì)性，可能跟研究所涉及的研究對象來自不同國家、干預(yù)措施的給藥劑量、頻率不盡相同有關(guān)。另外，由于不同研究采用了不同的臨床癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)和肺功能評價指標(biāo)，在合并結(jié)果時使用SMD，因此對本研究結(jié)果需持謹(jǐn)慎態(tài)度。在安全性評價方面，只有1篇文獻(xiàn)詳盡地列舉了所有的不良反應(yīng)，表明霧化吸入硫酸鎂耐受性良好。要全面考察靜脈注射和霧化吸入硫酸鎂對兒童哮喘急性發(fā)作的治療效果及安全性，尚需進(jìn)一步設(shè)計良好的大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究加以驗證，建議今后的臨床研究應(yīng)根據(jù)患者哮喘急性發(fā)作的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，以考察硫酸鎂的有效性。

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Systematic review on magnesium sulphate for the treatment of acute asthma in children

MA Zhuo1,2, FENG Wan-yu2, SHI Lu-wen1(1. School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China; 2. Department of Pharmacy, People's Hospital, Peking University, Beijing 100044, China)

Objective:To estimate the effect of intravenous and nebulised magnesium sulphate on children with acute asthma.Methods:Published randomized controlled trials (RCTs) focused on intravenous and nebulised magnesium sulphate vs placebo in the treatment of children with acute asthma in Cochrane Library, Medline, PubMed, Embase, CNKI, VIP, CBM database were collected. The methodological quality of the included studies was evaluated and the forest plot with meta-analysis was drawn by RevMan 5.2.Results:A total of 9 RCTs were included, involving 844 patients. The results of meta-analysis revealed that compared with control group, intravenous magnesium sulphate could decrease the hospitalization rate and improve pulmonary function in children (P ＜ 0.05), but couldn't reduce the clinical symptom scores. Compared with control group, nebulised magnesium sulphate could improve pulmonary function in children (P ＜ 0.05), but couldn't decrease the hospitalization rate and clinical symptom scores.Conclusion:Intravenous and nebulised magnesium sulphate could improve some clinical indicators of acute asthma in children. However, high quality, large samples and multiple center RCTs are still required to con fi rm the ef fi cacy and safety.

Magnesium sulphate; Acute asthma; Children; Ef fi cacy; Systematic review

R969.4

A

1672 – 8157(2014)03 – 0138 – 04

2013-12-31

2014-03-03）

史錄文，男，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥事管理、臨床藥學(xué)。E-mail：shilu@bjmu.edu.cn

馬卓，女，碩士研究生，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：mazhuo2013@163.com