劉 斌，馬玲梅，梁蓓蓓，王 睿，劉又寧（.解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京 0085；2.武警后勤學院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，天津 0062；.解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 0085）

·文獻計量學·

鮑曼不動桿菌耐藥機制文獻計量分析

劉 斌1,2，馬玲梅3，梁蓓蓓3，王 睿3，劉又寧1（1.解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京 100853；2.武警后勤學院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，天津 300162；3.解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 100853）

目的：利用文獻計量學的方法對鮑曼不動桿菌（Ab）耐藥機制的相關文獻進行統(tǒng)計分析，以便指導臨床合理用藥。方法：檢索PubMed、Embase、SCI英文數(shù)據(jù)庫，對鮑曼不動桿菌耐藥機制的相關文獻進行匯總，對納入研究的文獻年份分布、作者、語種、文章類型、藥物類型等進行統(tǒng)計分析。結果：納入研究的文獻共計2061篇，文獻數(shù)量呈逐年遞增趨勢。其中，研究最多的藥物是亞胺培南；對于碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥機制研究較多。關于耐藥機制的研究，分別從基因或者蛋白等角度進行闡明。從文獻發(fā)表期刊分析，微生物和抗感染領域對Ab耐藥機制的關注度最高，其次為藥理、藥學領域。結論：碳青霉烯類耐藥仍是鮑曼不動桿菌耐藥研究領域的重點之一，其主要的耐藥機制是產(chǎn)生水解碳青霉烯的β-內(nèi)酰胺酶—OXA酶和金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL）。

鮑曼不動桿菌；多重耐藥；文獻研究；計量分析

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，Ab）是一種常見的院內(nèi)感染致病菌，屬非發(fā)酵革蘭陰性菌，常能從重癥監(jiān)護病房感染患者中分離。多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB）呈全球性流行趨勢，泛耐藥菌株甚至全耐藥菌株的流行也在多個國家被報道[1]，已成為國際抗感染治療領域的應對難點與熱點。

為了解鮑曼不動桿菌的耐藥機制，尋找有效的臨床治療對策，本文從文獻計量學角度出發(fā)，全面統(tǒng)計分析了三大英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase、SCI）中收錄的關于Ab耐藥機制的文獻，對Ab耐藥機制文獻的特征進行分析，為掌握Ab耐藥機制的研究現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢提供文獻參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

在PubMed、Embase、SCI三個數(shù)據(jù)庫中，檢索出全部有關Ab耐藥機制的文獻：1）納入研究Ab耐藥機制的基礎研究（體外研究、動物實驗），臨床研究及綜述報道，包括論文、綜述、會議摘要等；2）排除簡訊和信件類型的文章。

1.2 檢索策略和方法

在PubMed、Embase、SCI三個數(shù)據(jù)庫中，以主題詞或者關鍵詞中包含“Acinetobacter baumannii”、“multidrug resistance OR MDR OR（drug AND resistan*）”為檢索字段進行檢索。時間跨度為所有年份，截止時間為2013年9月26日。所得文獻利用EndNote X6、Bibexcel進行分類整理，結合人工檢查和糾錯，刪除重復的文獻。

1.3 評價內(nèi)容

對納入文獻的年份分布、文獻類型、作者、語種、發(fā)表刊物、涉及藥物、耐藥類型、文獻內(nèi)容等進行統(tǒng)計，采用Excel表建立評價數(shù)據(jù)庫，錄入數(shù)據(jù)后對文獻內(nèi)容和Ab耐藥機制做進一步分析。

2 結果

2.1 各年份Ab耐藥機制相關文獻發(fā)表的數(shù)量變化

從PubMed檢出文獻728篇，Embase檢出1454篇，SCI檢出829篇。去重整理后共納入2061篇符合要求的文獻。Ab耐藥機制文獻最早出現(xiàn)于1988年[1]，從1988 – 2002年每年只有數(shù)目不多的相關文獻被發(fā)表，共有138篇。從2002年至2013年9月26日文獻劇增至1923篇。各年份Ab耐藥機制文獻發(fā)表的數(shù)量變化詳見圖1。

圖1 Ab耐藥機制文獻發(fā)表年份分布Fig 1 Year distribution of articles about the resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii published in literatures

2.2 Ab耐藥機制文獻發(fā)表作者、期刊及語言

發(fā)表相關文獻數(shù)目最多的前5位作者依次是：Nordmann P（86篇）、Poirel L（69篇）、Vila J（64篇）、Amyes SG（50篇）、Dijkshoorn L（42篇）。收錄Ab耐藥機制研究文獻最多的期刊為《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》，共183篇（8.88%）；其次為《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》，共158篇（7.67%）；《Clinical Microbiology and Infection》，共136篇（6.60%）；《International Journal of Antimicrobial Agents》，共94篇（4.56%）；《Journal of Clinical Microbiology》，共72篇（3.49%）。

由于英語是國際通用語言，絕大部分文獻所用語言為英語（1865篇，90.49%），其次是漢語（32篇，1.55%）、西班牙語（28篇，1.36%）、葡萄牙語（10篇，0.49%）。其他語言的文獻還包括俄語、日語、法語、土耳其語、克羅地亞語、塞爾維亞語、意大利語等。

2.3 Ab耐藥機制文獻類型分析

2061篇文獻依次為研究性論著（1403篇，68.07%）、會議（27篇，1.31%）、綜述（258篇，12.52%）、信件（117篇，5.68%）。研究性論著和與人相關耐藥機制的研究占多數(shù)（1413篇，68.56%），第一篇與耐藥機制相關的臨床試驗發(fā)表于1995年，目前與耐藥機制相關的臨床研究共計73篇（3.54%），還沒有隨機對照臨床試驗（RCT）的發(fā)表。臨床研究發(fā)表年限的分布見圖2。

圖2 Ab耐藥機制的臨床研究文獻發(fā)表年限分布Fig 2 Year distribution of clinical study articles about the resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii published in literatures

2.4 Ab耐藥機制文獻所涉及的抗菌藥物

研究Ab耐藥機制文獻所涉及的藥物包括碳青霉烯類（亞胺培南655篇、美羅培南452篇），頭孢類（頭孢他啶476篇、頭孢吡肟332篇、頭孢噻肟200篇），喹諾酮類（環(huán)丙沙星445篇），四環(huán)素類（替加環(huán)素223篇、四環(huán)素163篇），氨基糖苷類（阿米卡星438篇、慶大霉素420篇、妥布霉素235篇），脂肽類（多粘菌素312篇），β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物（哌拉西林他唑巴坦284篇），青霉素類（哌拉西林207篇、氨芐西林158篇），單酰胺類（氨曲南206篇），葉酸代謝途徑抑制劑（磺胺甲基異噁唑192篇）。

2.5 Ab耐藥機制文獻所涉及的耐藥機制

所有納入研究的文獻，都是從基因特點、某種特有基因或蛋白等角度來闡明耐藥機制。納入文獻中關于β-內(nèi)酰胺酶的文章最多，其中絲氨酸苯唑西林酶（OXA）的文獻有976篇；研究超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）、金屬酶（MBL）、頭孢菌素酶（AmpC）的文獻分別有134篇、145篇、113篇；研究外排泵的文獻有176篇；研究外膜蛋白、整合子、轉座子、耐藥島的文獻分別有145篇、246篇、105篇、78篇。此外，從分子流行病學角度研究耐藥機制的文獻有431篇。

3 討論

3.1 Ab耐藥機制文獻發(fā)表年份

2000年以前Ab耐藥機制文獻發(fā)表較少，2002年以后關于Ab耐藥機制的文獻數(shù)量劇增，這與21世紀初鮑曼不動桿菌感染開始引起臨床的重視有關[2]，也與多種廣譜抗生素在臨床的使用密切相關。

3.2 Ab耐藥機制文獻作者、發(fā)表期刊及文獻類型

發(fā)表文獻數(shù)居于前五位的作者中，Nordmann P與Poirel L為同一研究團隊，主要偏重于臨床及分子流行病學的研究，對多個國家地區(qū)Ab耐藥基因分布情況（OXA-58、OXA-23、PER、VEB、SHV-5、NDM-1），對快速鑒定Ab基因型的方法學也有一定的探討[3]。Vila J 也偏重于Ab臨床分子流行病學的研究、耐藥鮑曼不動桿菌的基因型和表型的研究[4]，涉及的基因包括OXA-58、外排泵、孔蛋白、CraA、 NDM-2、轉座子、OXA-23。Amyes SG在耐藥基因及其調(diào)控等基礎領域研究較深，包括碳青霉烯類、頭孢類、氨基糖苷類、喹諾酮類[5]，主要涉及的基因包括β-內(nèi)酰胺酶（blaARI-1、blaOXA-51、blaOXA-58，blaPER-3）、整合子、基因突變（gyrA、parC、拓撲異構酶Ⅳ）及調(diào)控基因（ISAba1、ISAba125）。Dijkshoorn L 側重于宿主與細菌相互關系的研究，對于耐藥鮑曼不動桿菌的超微結構[6]、生物被膜形成、局部爆發(fā)、耐藥機制進行了分析。

從文獻發(fā)表期刊分析，微生物和抗感染領域對Ab耐藥機制的關注度最高，其次為藥理學領域。在抗感染領域，最初以基礎研究、菌體為主，后逐漸發(fā)展為對分子流行病學、群體研究，包括多中心的觀察研究。

3.3 對Ab耐藥的抗菌藥物

研究最多的是對亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥機制，其次為多粘菌素E、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和替加環(huán)素，說明Ab耐藥范圍從最初的β-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類藥物擴展到四環(huán)素類、多粘菌素類藥物，耐藥范圍持續(xù)增大，這與臨床廣譜抗生素的使用密切相關。

3.4 Ab耐藥機制研究現(xiàn)狀

Ab耐藥機制主要分為5類[3]：1）產(chǎn)生內(nèi)酰胺類酶水解和破壞內(nèi)酰胺環(huán)，從而使內(nèi)酰胺類藥物失活。2）藥物作用靶點的改變。喹諾酮類藥物以細菌DNA旋轉酶為主要作用靶位，細菌DNA旋轉酶由GyrA亞基和GyrB亞基組成，改變GyrA就可以產(chǎn)生喹諾酮類藥物耐藥。16SrRNA甲基化酶的甲基化可使Ab對氨基糖苷類藥物產(chǎn)生耐藥。3）細菌膜通道蛋白的缺失和滲透性下降。4）外排泵的過度表達。5）其他耐藥機制。耐藥島和多種可移動遺傳元件（轉座子、內(nèi)含子、整合子）的交叉結構極大的促進了Ab耐藥性的發(fā)展，其作用機制還有待更系統(tǒng)的研究。內(nèi)酰胺酶根據(jù)Ambler分子結構分為4類[7]：A類酶主要為超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）；B類為金屬酶（MBL）；C類為頭孢菌素酶（AmpC）；D類為苯唑西林酶（OXA）。OXA酶在碳青霉烯類及頭孢類藥物的耐藥機制中發(fā)揮著重要的作用[8-9]。許多多重耐藥的Ab中都有外排泵基因，其中AdeABC外排泵是最常見的外排系統(tǒng)[10]。

對Ab耐藥機制文獻分析發(fā)現(xiàn)，大部分關于耐藥島、整合子和轉座子的文獻出現(xiàn)在2008年之后。另一研究發(fā)現(xiàn)耐藥島明顯存在于轉座子和整合子等可移動基因元件，其促進了細菌基因的多樣性和可變性。耐藥基因和基因可移動元件相聯(lián)系是導致多重耐藥性進化和傳播的重要原因[11]。耐藥島和可移動遺傳元件（轉座子、內(nèi)含子、整合子）等可能會成為今后研究的熱點。

經(jīng)過近30年的發(fā)展，Ab耐藥機制的研究已涉及臨床上所使用的各種抗革蘭陰性菌的藥物，涉及微生物學、藥學、分子生物學、流行病學等多學科交叉體系。對其耐藥機制的研究對于控制Ab的流行及臨床用藥的選擇具有重要的意義。

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Bibliometric analysis of research papers about the resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii

LIU Bin1,2, MA Ling-mei3, LIANG Bei-bei3, WANG Rui3, LIU You-ning1(1. Department of Respiratory Medicine, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the Af fi liated Hospital of Logistics University of the Chinese People's Armed Police Forces, Tianjin 300162, China; 3. Center of Medicine Clinical Research, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To investigate resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii by bibliometric method.Methods:All literatures searched in PubMed, Embase and SCI database with the key words of Acinetobacter baumannii, drug resistance were collected. The amount of literatures, publication date, authors, languages, types of papers and antibiotic were analyzed.Results:A total of 2061 literature papers were searched from three databases. The amount of literatures increased year by year. Imipenem was the most studied antibiotic. The most researches on resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii focused on that of carbapenem drugs, which were clari fi ed from the perspective of genes or proteins. Resistance mechanisms were mainly studied in the fi eld of microbiology and anti-infection.Conclusion:Carbapenem resistance was always one focus of the drug resistance of Acinetobacter baumannii. The most prevalent mechanism of carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii is enzymatic degradation for carbapenemases, namely OXA type and metallo-β-lactamases (MBL).

Acinetobacter baumannii; Multidrug resistance; Bibliographic study; Bibliometric analysis

R978.1

A

1672 – 8157(2014)03 – 0186 – 04

2013-10-30

2013-12-08）

國家科技部十二五重大專項滾動課題項目（2012ZX09303004-002）

劉又寧，男，主任醫(yī)師，教授，研究方向：呼吸疾病學。E-mail：liuyn301@126.com

劉斌，女，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸與危重癥醫(yī)學、感染。E-mail：iamicehe@163.com