王 勇，李俊杰，王小平

非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)前后血清EGFR水平變化在預(yù)后判斷中的應(yīng)用價(jià)值

王 勇，李俊杰，王小平

目的觀察表皮生長因子受體(EGFR)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者手術(shù)前后血清水平變化的情況。方法 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測78例NSCLC、127例良性肺疾病患者和205例健康體檢者血清中EGFR的含量，以ROC曲線分析確定血清EGFR的Cut-off值，探討NSCLC術(shù)前EGFR含量與臨床病理指標(biāo)、生存情況的關(guān)系，并根據(jù)手術(shù)前后血清EGFR含量的變化情況分析其在預(yù)后判斷中的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果 NSCLC組術(shù)前血清中EGFR含量高于良性對照組組和健康對照組(P＜0．05)。ROC曲線分析EGFR的Cut-off值為6．75μg/L。logistic回歸分析顯示，有吸煙史、較高的TNM分期和出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLS患者術(shù)前血清EGFR升高的危險(xiǎn)因素。生存分析表明術(shù)前EGFR高表達(dá)組和術(shù)后EGFR＞6．75μg/L的患者生存時(shí)間顯著縮短(P＜0．05)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析表明術(shù)前較高的血清EGFR水平是影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 對于接受肺癌根治術(shù)治療的患者，檢測術(shù)后早期血清EGFR含量變化對于預(yù)后判斷有較好的應(yīng)用價(jià)值。

肺腫瘤;癌，非小細(xì)胞肺;受體，表皮生長因子;預(yù)后

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國僅2013年就有228 190例新發(fā)肺癌病例，在所有惡性腫瘤中僅次于前列腺癌，發(fā)病率居第二位;死亡病例數(shù)為159 480例，病死率居第一位［1］。根據(jù)病理類型可分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancers，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancers，SCLC)，其中 NSCLC 約占80%［2］。隨著外科技術(shù)的發(fā)展和分子靶向藥物的出現(xiàn)，NSCLC的總體療效有了較大的改善，但因基因和生理情況的不同，患者的預(yù)后有較大差異［3］。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是表達(dá)于細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，具有酪氨酸激酶活性，與EGF結(jié)合后可激活下游MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT等通路［4-7］。生理情況下，EGF/EGFR通路可發(fā)揮促細(xì)胞增殖、新生血管形成及抗凋亡等活性;而在腫瘤組織中，EGF/EGFR通路與腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并介導(dǎo)腫瘤血管生成，與腫瘤的惡性生物學(xué)行為有直接關(guān)系。目前研究表明，EGFR在NSCLC患者的癌組織和血清中高表達(dá)［8-11］。但這些研究多集中在癌組織中EGFR表達(dá)與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系，對于血清EGFR水平、特別是手術(shù)前后血清EGFR水平的變化在NSCLC患者預(yù)后判斷中的應(yīng)用價(jià)值，尚無相關(guān)報(bào)道。為此，本研究對比分析了78例NSCLC患者手術(shù)前后血清EGFR含量變化情況，并進(jìn)行生存情況隨訪，初步明確了術(shù)后血清EGFR含量變化在NSCLC患者預(yù)后判斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 病例資料 收集2005年1月—2010年5月在陜西省安康市中心醫(yī)院胸外科確診并接受手術(shù)治療的82例NSCLC患者的臨床資料和手術(shù)標(biāo)本。其中男45例(54.9%)，女37例(45.1%);年齡31～77(62.7±14.5)歲，中位年齡62歲。所有患者均接受肺葉切除術(shù)或亞肺葉切除術(shù)，術(shù)中測腫瘤直徑為(3.3±2.8)cm。術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)，鱗癌43例(52.4%)，腺癌36例(43.9%)，細(xì)支氣管肺泡癌3例(3.7%);低分化 7例(8.5%)，中分化32例(39.0%)，高分化43例(52.4%)。臨床分期采用2009年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)公布的第7版肺癌國際分期法，其中Ⅰ期19例(23.2%)，Ⅱ期38例(46.3%)，Ⅲ期25例(30.5%)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者48例(58.5%)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。不吸煙者32例(39.0%)，≤400支/年者 11例(13.4%)，＞400支/年者39例(47.6%)。所有患者術(shù)前未行放、化療，術(shù)后恢復(fù)4～8周后行化給予鉑類為基礎(chǔ)的二聯(lián)用藥方案至少4個(gè)周期。同時(shí)，隨機(jī)選擇良性肺疾病127例作為良性對照組，其中男76例，女51例，年齡(58.3±15.9)歲;隨機(jī)選擇健康體檢者205例作為健康對照組，其中男98例，女107例，年齡(62.1±18.3)歲。3組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 隨訪方法 以手術(shù)當(dāng)天為隨訪開始時(shí)間，采取門診復(fù)查或電話隨訪的方式進(jìn)行術(shù)后隨訪。隨訪截止日期為2013-7-31。生存日期為自手術(shù)日至死亡日或至末次隨訪截止日期，以月為單位。隨訪周期為5～76(41.6±29.4)個(gè)月，中位時(shí)間為34個(gè)月。失訪4例，其中男1例，女3例;鱗癌2例，腺癌2例。最終78例完成隨訪，進(jìn)入研究。

1.3 血清標(biāo)本的收集與保存 所有NSCLC患者均于術(shù)前1 d和術(shù)后4周，采用非抗凝管抽取早晨空腹外周靜脈血4 ml，室溫放置30 min后以4000 r/min離心10 min，留取血清，－80℃低溫冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 血EGFR含量檢測 采用ELISA法，試劑盒購自R＆D公司，操作方法參照試劑盒說明書。過程如下:將不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品和待測血清樣本加入微孔反應(yīng)板中，100μl/孔;各孔加入生物素化抗體工作液50μl，振蕩混勻后室溫放置120 min;反應(yīng)結(jié)束后，將各孔內(nèi)液體吸干并反復(fù)洗滌5次;洗滌干燥后再加入酶結(jié)合物工作液100μl/孔;振蕩混勻后室溫放置30min;反應(yīng)結(jié)束后，將各孔內(nèi)液體吸干并反復(fù)洗滌5次;各孔再加入顯色劑A、B各50μl，振蕩混勻，37℃下避光反應(yīng)顯色10 min;顯色結(jié)束后，加入終止液50μl，振蕩混勻。最后，在490 nm的條件下以酶標(biāo)儀檢測標(biāo)準(zhǔn)品各孔的吸光度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線后計(jì)算得到檢測樣品內(nèi)EGFR含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩樣本均數(shù)的比較采用Student's t檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)的比較采用方差分析，組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，以約登指數(shù)(Youden index)分析EGFR的陽性判斷值(Cut-off值)。Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，生存變量的多因素分析采用多元逐步Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 血清中EGFR含量 NSCLC組、良性對照組和健康對照組術(shù)前血清EGFR含量分別為(14.31±4.04)、(4.72±2.15)和(3.53±2.29)μg/L，NSCLC組術(shù)前血清EGFR含量顯著高于其他兩組(t=2.626，P=0.009;t=2.383，P=0.017)。

2.2 ROC曲線分析結(jié)果與血清EGFR的Cut-off值NSCLS組術(shù)前血清、良性對照組和健康對照組血清EGFR數(shù)值繪制ROC曲線(圖1)，其曲線下面積(area under the curve，AUC)為 0.909(95%CI:0.866，0.951)。最大約登指數(shù)(靈敏度+特異度－1)為0.706，此時(shí)靈敏度為0.792，特異度為0.914，EGFR的Cut-off值為6.75μg/L。

圖1 非小細(xì)胞肺癌術(shù)前血清表皮生長因子受體水平的ROC曲線

2.3 NSCLS組術(shù)前EGFR含量與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系 以6．75μg/L為標(biāo)準(zhǔn)，按照術(shù)前EGFR血清含量檢測結(jié)果，將78例NSCLS組分為低表達(dá)組(≤6．75μg/L)27例和高表達(dá)組(＞6．75 μg/L)51例。單因素統(tǒng)計(jì)分析表明，血清EGFR表達(dá)水平與吸煙、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)。吸煙＞400支/年、腫瘤直徑＞3．0 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較高的TNM分期的患者，其術(shù)前血清EGFR的含量顯著升高;而患者的性別、年齡，腫瘤的組織學(xué)類型和分化程度等因素與血清EGFR的含量無關(guān)，見表1。將上述單因素分析的陽性指標(biāo)進(jìn)行非條件Logistic回歸分析。Y=0為血清EGFR低表達(dá)，Y=1為血清EGFR高表達(dá)。變量賦值如下:無吸煙史=0，吸煙≤400支/年為1，吸煙 ＞400支/年為2;腫瘤大小:腫瘤直徑 ＜3．0 cm 為1，≥3．0 cm 為2;TNM I期為1，Ⅱ期為2，Ⅲ期為3;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:無=0，有=1。Logistic回歸分析結(jié)果表明，有吸煙史、較高的TNM分期和出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLS患者術(shù)前血清EGFR含量升高的危險(xiǎn)因素，見表2。

表1 非小細(xì)胞肺癌血清表皮生長因子受體含量與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系［例(%)］

表2 影響非小細(xì)胞肺癌血清表皮生長因子受體含量危險(xiǎn)因素非條件Logistic回歸分析

2.4 NSCLS組術(shù)前血清EGFR含量與生存情況的關(guān)系 Kaplan-Meier生存分析表明，EGFR高表達(dá)組和低表達(dá)組3年生存率分別為64．7%和81．5%，5年生存率分別為41．2%和55．6%。高、低表達(dá)組的中位生存時(shí)間分別為32、52個(gè)月。高表達(dá)組生存時(shí)間短于低表達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10．549，P=0．001)，見圖2。

圖2 非小細(xì)胞肺癌術(shù)前血清表皮生長因子受體高、低含量生存曲線

2.5 NSCLS手術(shù)前后血清EGFR含量變化與生存情況的關(guān)系 根據(jù)手術(shù)前后血清EGFR含量的變化，將78例NSCLS患者分為3組:①術(shù)前后EGFR≤6.75μg/L，記為 N組 27例;②術(shù)前 EGFR＞6.75μg/L，但術(shù)后≤6.75μg/L，記為D組33例;③術(shù)后EGFR＞6.75μg/L，記為I組18例。Kaplan-Meier生存分析表明，N組3、5年生存率分別為81.5%和55.6%;D組為84.8%和51.5%;I組分別為27.8%和22.2%。N、D、I組中位生存時(shí)間分別為61、49、20個(gè)月。與N組比較，D和I組生存率顯著降低(χ2=5.292，P=0.021;χ2=16.529，P ＜0.001);與D組比較，I組的生存率顯著降低(χ2=8.838，P=0.003)，見圖3。

2.6 影響NSCLS患者生存率的危險(xiǎn)因素篩選 采用多元逐步Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對影響NSCLS患者生存率的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選。變量賦值見表3。結(jié)果表明，有吸煙史、較高的TNM分期、較低的分化程度、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和術(shù)前較高的血清EGFR水平是影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;而性別、年齡、腫瘤大小和組織學(xué)類型與患者生存時(shí)間無相關(guān)性，見表4。

圖3 非小細(xì)胞肺癌術(shù)前、后血清表皮生長因子受體含量生存曲線

表3非小細(xì)胞肺癌組生存率影響因素與變量賦值

表4 多元逐步Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型篩選與生存率相關(guān)的影響因素

3 討論

EGFR在NSCLC患者中的表達(dá)規(guī)律已較明確。Ruschoff等［11］采用免疫組化染色法(immunohistochemistry，IHC)對30例NSCLC腫瘤組織內(nèi)EGFR蛋白表達(dá)情況進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)陽性率為33．3%，可疑陽性為30．0%。賴繁彩等［12］應(yīng)用FISH法檢測64例NSCLC患者癌組織中EGFR基因擴(kuò)增情況，陽性率為 56．3%。Jiang等［13］收集了 399例 NSCLC患者的癌組織，IHC檢測結(jié)果表明，EGFR蛋白陽性表達(dá)率為63．9%。Kappers等［14］對采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對102例進(jìn)展期NSCLC患者的血清EGFR含量進(jìn)行檢測，結(jié)果表明其含量為48～72μg/L，平均含量為55．9 μg/L;且組織惡性程度越高，EGFR含量越高(鱗癌＞腺癌＞未分化癌)。近期，Kalogeraki等［15］研究顯示，IHC 檢測 EGFR 在NSCLC腫瘤組織中的陽性表達(dá)率為22．2%，且多集中在女性腺癌患者中。由于樣本和檢測方法的不同，各研究報(bào)道的EGFR陽性率及血清含量有所差異，但在NSCLC患者體內(nèi)EGFR的表達(dá)呈升高趨勢是較一致的結(jié)論。本研究的結(jié)果也與此相似，與健康對照組和良性對照組相比，NSCLC組患者術(shù)前血清EGFR含量顯著升高。由于血清學(xué)檢測是一種創(chuàng)傷小且采樣方便的檢測方法，因此外周血EGFR檢測具有較好的臨床篩查價(jià)值。另外，采用多因素Logistic回歸分析，本研究進(jìn)一步確定吸煙史、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響NSCLC患者血清中EGFR含量的危險(xiǎn)因素。這提示外周血EGFR蛋白的表達(dá)水平升高可作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷依據(jù)，對早期判斷是否發(fā)生轉(zhuǎn)移具有一定的參考價(jià)值。

雖然EGFR在NSCLC中的分布和表達(dá)情況已較為明確，但其在預(yù)后判斷中的應(yīng)用價(jià)值目前還有較大爭議。Ko等［16］對來自6個(gè)醫(yī)學(xué)中心的NSCLC進(jìn)行高通量的微列陣芯片分析，發(fā)現(xiàn)患者年齡、性別、臨床分期、吸煙史、Myc和EGFR/KRAS/ALK水平是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gately等［17］在184例NSCLC患者的腫瘤組織標(biāo)本中檢測到EGFR的陽性表達(dá)率為53．8%，顯著高于癌旁組織;且EGFR與胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor receptor 1，IGF1R)呈現(xiàn)共表達(dá)趨勢，EGFR和IGF1R雙陽性患者的生存情況較差。而Ciledag等［18］進(jìn)行了一項(xiàng)包括43例NSCLC患者的回顧性分析研究，卻發(fā)現(xiàn)血清EGFR與臨床分期、組織學(xué)類型等臨床病理指標(biāo)以及生存時(shí)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些研究大多討論了癌組織中EGFR表達(dá)與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系，而對于血清EGFR水平，特別是手術(shù)前后血清EGFR水平的變化在預(yù)后判斷中的應(yīng)用價(jià)值，未作研究。針對此問題，本研究首先分析了術(shù)前血清EGFR與生存情況的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)前EGFR高表達(dá)組的生存時(shí)間較低表達(dá)組顯著縮短;而多因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析也表明，術(shù)前較高的EGFR是影響生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)而聯(lián)合術(shù)后血清EGFR變化情況，將患者進(jìn)一步細(xì)分為術(shù)前、術(shù)后均正常，術(shù)前升高、術(shù)后正常，以及術(shù)后升高3種情況，對比分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后EGFR水平在正常參考值范圍內(nèi)的患者生存情況顯著優(yōu)于水平升高者。提示在NSCLC患者接受手術(shù)治療后，其血清EGFR含量可作為判斷預(yù)后的重要參考指標(biāo)。對于術(shù)后EGFR含量依然升高的患者，應(yīng)考慮聯(lián)合應(yīng)用其他治療手段，如分子靶向藥物、中醫(yī)藥等，以改善預(yù)后、延長患者生存時(shí)間。

總之，NSCLC患者血清EGFR含量與患者生存時(shí)間有較密切的相關(guān)性。綜合手術(shù)治療前后EGFR水平的變化，可初步判定患者的預(yù)后情況，為下一步治療的開展提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

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Value of Preoperative and Postoperative Changes of Serum EGFR Level in Prognosis of Patients with Nonsmall Cell Lung Cancer

WANG Yong1，2，LIJun-jie3，WANG Xiao-ping1(1．Department of Thoracic Surgery，Tangdu Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University of PLA，Xi＇an 710038，China;2．Department of Thoracic Surgery，Central Hospital of Ankang City，Ankang，Shaanxi 725000，China;3．Emergency Department，Xijing Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University of PLA，Xi＇an 710032，China)

ObjectiveTo observe the changes of serum epidermal growth factor receptor(EGFR)level in patientswith non－small cell lung cancer(NSCLC)before and after operation．MethodsSerum EGFR contentsof78 patientswith NSCLC(group A)，127 patients with benign pulmonary disease(group B)and 205 healthy people taking medical examination(group C)were detected with enzyme linked immunosorbent assay(ELISA)，and the Cut－off values of serum EGFR were analyzed with ROC curve．The relationships between preoperative EGFR levels with clinical pathological indexes and survival rate were investigated，and the value of the serum EGFR content in prognosiswas analyzed according to the changesbefore and after the operation．ResultsPreoperative serum EGFR content in group A was significantly increased compared with those in group B and C(P＜0.05)．The Cut－off value of EGFR analyzed with the ROC curvewas6．75 μg/L．Logistic regression analysis showed that the history of smoking，higher TNM stage and lymph nodemetastasiswere the risk factors of high serum EGFR level of NSCLSpatients．Survival analysis showed that survival time was significantly shortened in patientswith preoperative high EGFR expression and patientswith postoperative EGFR＞ 6．75μg/L(P＜0.05)．Cox proportional hazards regression models showed that the preoperative high serum EGFR levelwas an independent factor of influencing the survival time．ConclusionIt is valuable to detect postoperative early changes of serum EGFR content for lung cancer patients undergoing radical resection．

Lung neoplasm;Carcinoma，non-small-cell lung;Receptor，epidermal growth factor;Prognosis

R734．2

A

2095-140X(2014)04-0055-05

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．016

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81201926，81300361)

710038西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院胸腔外科(王勇、王小平);725000陜西安康，陜西省安康市中心醫(yī)院胸外科(王勇);710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院急診科(李俊杰)

王小平，E-mail:wangxpfmmu@126．com

2013-12-02 修回時(shí)間: 2014-01-10)

·論著·