蔡勇輝　盧浩堂　馮科壬　黃寶金

[摘要] 目的 比較吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合小劑量茶堿與聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑治療5歲以下兒童哮喘的臨床效果。 方法 將90例中度持續(xù)性哮喘患者按照隨機(jī)原則分為ICS+茶堿組和ICS+孟魯司特鈉組，每組各45例。兩組均常規(guī)吸入丙酸氟替卡松，ICS+茶堿組加用口服緩釋茶堿片6 mg/（kg·d），分兩次服；ICS+孟魯司特組加用口服孟魯司特鈉，1次/d，4 mg/次，兩組療程均為6個月。 結(jié)果 治療3個月及6個月后，兩組的日間癥狀評分、夜間癥狀評分、ACT評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組的上述指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 吸入丙酸氟替卡松聯(lián)合小劑量茶堿與聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑治療5歲以下兒童哮喘的效果相當(dāng)。

[關(guān)鍵詞] 哮喘；糖皮質(zhì)激素類；茶堿；孟魯司特鈉

[中圖分類號] R562.2+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）01（b）-0103-04

支氣管哮喘是兒科常見的慢性呼吸道疾病之一，近年來其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年升高的趨勢。嬰幼兒反復(fù)發(fā)作喘息可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和氣道重塑，對肺功能可能產(chǎn)生不可逆性損傷，對患兒的生長發(fā)育和身心健康造成嚴(yán)重的不良影響，嚴(yán)重時甚至危及患兒生命。吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）是全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）推薦長期控制治療的首選藥物，它具有抑制呼吸道炎癥，緩解哮喘癥狀的作用。許多研究表明，支氣管哮喘規(guī)范化的診斷和治療，特別是長期管理對提高哮喘的控制水平，改善患者的生命質(zhì)量有重要作用[1]。為此中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會呼吸學(xué)組在2008年制訂了《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》。本研究對中度持續(xù)性哮喘且需采用第三級方案治療<5歲的兒童患者，在按照指南規(guī)范使用ICS的基礎(chǔ)上分別聯(lián)合小劑量茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑治療，并進(jìn)行臨床療效比較，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年5月～2013年5月在本院哮喘?？崎T診就診的90例<5歲的中度持續(xù)性哮喘兒童，診斷均符合2008年年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中制訂的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)及哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重度分級標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中，男48例，女42例，病程（3.2±2.6）年，年齡1～5 歲，平均（3.8±1.2）歲，1～2歲16例，3歲～42例，4～5歲32例。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前4周內(nèi)全身使用糖皮質(zhì)激素，入組前2周內(nèi)口服抗過敏藥物，對吸入藥物過敏或不能耐受，依從性差患者，近1個月有任何傳染性疾病、嚴(yán)重全身疾病、精神異常或其他可能影響結(jié)果判斷的疾病，有糖皮質(zhì)激素的禁忌證，先天性免疫缺陷，反復(fù)慢性或急性心肺疾患，先天性心臟病，結(jié)核病，氣管異物，呼吸及心力衰竭并除外合并心力衰竭、意識障礙、需要呼吸機(jī)輔助治療者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查并批準(zhǔn)，在征得家屬知情同意并簽字后，將患者隨機(jī)分為兩組，ICS+茶堿組和ICS+孟魯司特鈉組，每組各45例。兩組患兒的年齡，性別，病程及治療前日間癥狀、夜間癥狀評分，無癥狀天數(shù)，病情嚴(yán)重程度等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均通過筒式儲霧罐配合吸入藥物丙酸氟替卡松（輔舒酮，澳大利亞葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每吸含丙酸氟替卡松125 μg，批準(zhǔn)文號H20030282），每天早、晚各吸1次，125 μg/次，當(dāng)哮喘控制并維持至少3個月后改為1次/d，一次一吸。其中ICS+茶堿組加用口服緩釋茶堿片（廣州白云山光華制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g，批準(zhǔn)文號H44020002），6 mg/（kg·d），分兩次服，每天晨起及睡前口服。ICS+孟魯司特組加用口服孟魯司特（商品名：順爾寧，杭州默沙東公司生產(chǎn)， 批準(zhǔn)文號H20120364），1次/d，4 mg/次，睡前口服，兩組療程均為6個月。期間如果出現(xiàn)哮喘癥狀時按需吸入速效β2受體激動劑沙丁胺醇?xì)忪F劑100 μg/次（商品名：萬托林氣霧劑，葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每吸含沙丁胺醇100 mg， 批準(zhǔn)文號H20090514）。在治療期間不使用其他支氣管擴(kuò)張劑，不使用可影響茶堿代謝的藥物，不影響哮喘治療的其他疾病的用藥可繼續(xù)使用。由專門的醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)患者及家長掌握正確的吸入方法，治療期間需觀察的項(xiàng)目，注意的事項(xiàng)等。發(fā)放統(tǒng)一的哮喘日記卡，指導(dǎo)家長記錄，并叮囑治療3個月及6個月后定期隨訪，回收哮喘日記，同時查看患兒的觀察項(xiàng)目及哮喘日記。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 臨床癥狀評分 治療前，治療后3個月及6個月評價過去7 d日間及夜間癥狀評分情況。①日間癥狀評分：0分為無咳嗽、胸悶、氣促、呼吸困難等癥狀；1分為有輕微癥狀或間歇出現(xiàn)輕微不適，易被患者忽視；2分為有中度或癥狀頻繁出現(xiàn)，表現(xiàn)為不適或影響正常活動至少1次；3分為持續(xù)，影響日?；顒?。②夜間癥狀評分：0分為夜間無任何哮喘癥狀；1分為夜間因呼吸困難憋醒1次或有早醒癥狀；2分為呼吸困難憋醒和早醒癥狀>2次；3分為夜間經(jīng)常因呼吸困難憋醒，但尚能間斷入眠；4分為失眠，端坐呼吸，不能入眠。

1.3.2 哮喘控制測試（ACT） 治療前、治療后3個月及6個月通過發(fā)放ACT，讓患者或家屬回答有關(guān)哮喘癥狀和生活質(zhì)量的5個問題的評分，然后進(jìn)行綜合判定：25分為完全控制，20～24分為部分控制，<19分為未控制[1]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀評分、ACT評分結(jié)果的比較

治療前ICS+茶堿組與ICS+孟魯司特組日間癥狀評分、夜間癥狀評分、ACT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療3個月后，兩組日間癥狀評分、夜間癥狀評分、ACT評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療6個月后，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。兩組間治療3個月及6個月后的日間癥狀評分、夜間癥狀評分、ACT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但I(xiàn)CS+孟魯司特鈉組癥狀改善及ACT評分相對比ICS+茶堿組明顯。

2.2 兩組的不良反應(yīng)情況

兩組均發(fā)現(xiàn)1例合并聲音嘶啞，2例合并惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)，均無鵝口瘡等其他不良反應(yīng) 。

3 討論

3.1 支氣管哮喘的病理生理，規(guī)范化治療的意義與現(xiàn)狀

哮喘是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分（cellular elements）參與的氣道慢性炎癥性疾病，這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀， 常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解[1]，其生理、病理特征是呼吸道高反應(yīng)性和氣流受限，因此抗炎治療是關(guān)鍵。大量循證醫(yī)學(xué)證明ICS是最有效的控制氣道炎癥的藥物，可以作用于非特異性炎癥反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)， 治療指數(shù)（療效/副作用）明顯高于全身用糖皮質(zhì)激素，適用于任何年齡的哮喘兒童。GINA和我國的哮喘防治指南均推薦ICS為成人及兒童哮喘的首選長期預(yù)防用藥。研究證明，規(guī)范ICS可以有效減輕哮喘癥狀、提高生命質(zhì)量、改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)性、控制氣道炎癥、降低哮喘發(fā)作的頻率和減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度、降低病死率[1]，但單用ICS臨床上很多哮喘癥狀不能很好控制，尤其是中重度哮喘患者。2008年中華醫(yī)學(xué)會關(guān)于《兒童支氣管哮喘防治指南》明確指出：哮喘的治療應(yīng)以患者的病情嚴(yán)重程度為基礎(chǔ)，根據(jù)其控制水平類別選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨福颊甙Y狀明顯時，應(yīng)直接選擇第三級治療方案。若某分級治療方案治療3個月后不能使哮喘得到控制，就應(yīng)該升級直至達(dá)到哮喘控制為止[1]，因此，在使用第二級方案治療未到完全控制時，也必須升級到第三級方案。在第三級方案中規(guī)定在按需使用短效β2受體激動劑的基礎(chǔ)上可選用下列4種方法中的一種：低劑量的ICS加長效β2受體激動劑（LABA）；低劑量的ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑；中高劑量的ICS；低劑量的ICS加緩釋茶堿[1]，但過多增加吸入激素劑量對控制哮喘獲益較小而不良反應(yīng)增加，可并發(fā)皮膚瘀斑、腎上腺功能抑制和骨密度降低等[1]。彭秋瑩等[2]也認(rèn)為如按推薦的每天吸入激素劑量范圍ICS不能有效控制哮喘而需調(diào)整用藥方案時，建議首選聯(lián)用其他抗炎藥物，而不要盲目單獨(dú)增加ICS劑量。而新型的LABA或聯(lián)合制劑尚未在<5歲的兒童中進(jìn)行充分的研究[1]，且價格昂貴，故<5歲的兒童哮喘不推薦使用，因此，臨床上低劑量的ICS加茶堿或低劑量的ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑的方案比較適合<5歲的兒童中度持續(xù)性哮喘的長期治療。

3.2 糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的作用機(jī)制與丙酸氟地卡松的優(yōu)點(diǎn)

糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)效的氣道局部抗炎藥物，治療哮喘非急性發(fā)作時主要通過經(jīng)典途徑的基因組機(jī)制。在基因途徑中，糖皮質(zhì)激素吸入后通過細(xì)胞膜進(jìn)入炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞后，通過與胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，影響核轉(zhuǎn)錄反應(yīng)而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。形成的糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物直接與轉(zhuǎn)錄因子、活化蛋白1和核因子-κB相互作用，在DNA水平阻止基因轉(zhuǎn)錄，抵消致炎細(xì)胞因子的效應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎作用。丙酸氟地卡松是一種吸入型糖皮質(zhì)激素，也是一種基于雄甾烷的三氟糖皮質(zhì)激素，具有很強(qiáng)的抗炎活性，其親脂性是丙酸倍氯米松的3倍，抗炎強(qiáng)度是丙酸倍氯米松的4倍。對受體有高度選擇性，局部抗炎作用強(qiáng)，吸入后利用率為14.9%，由肺吸入半衰期長，為8～14 h，維持時間長，口服利用率僅占1%以下，經(jīng)證實(shí)可較好地消除呼吸道慢性炎癥，有效地抵制呼吸道中免役細(xì)胞的活動及減少炎癥物質(zhì)的分泌[3]，且不對下丘腦-垂體-腎上腺軸產(chǎn)生影響，不影響骨代謝[4]。有證據(jù)表明在兒童支氣管哮喘中長期吸入丙酸氟替卡松安全、有效，不影響患兒的骨代謝、身高、體重增長速率[5]，因此，丙酸氟替卡松是已上市的吸入激素中效果較好、全身不良反應(yīng)較少的一種藥物。

3.3 白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的作用及使用的局限

白三烯是哮喘發(fā)生發(fā)展過程中的主要炎性反應(yīng)介質(zhì)之一，其參與哮喘呼吸道炎性反應(yīng)及重塑過程，并可以引起支氣管收縮、呼吸道黏液分泌增多和呼吸道炎癥等。白三烯調(diào)節(jié)劑是一類新的非激素類炎藥，能抵制氣管平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤和支氣管痙攣[1]，從而減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘惡化等，并具有一定程度的抗炎作用。白三烯調(diào)節(jié)劑可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療，但單獨(dú)應(yīng)用的療效不如ICS，也不能取代激素。臨床上多與ICS聯(lián)合治療中重度持續(xù)哮喘。有證據(jù)表明聯(lián)合治療具有疊加的抗炎作用，并可以減少糖皮質(zhì)激素的劑量，提高ICS的療效。于霞等[6]在ICS的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑治療兒童哮喘，顯著提高了兒童哮喘的療效。孟魯司特鈉是其中一種強(qiáng)效選擇性LTs受體拮抗劑，通過與人體呼吸道中的CysLTI受體高度選擇性結(jié)合，從而阻斷LTs的病理作用[7]，該藥受性好，副作用小，服用方便，但是此類藥物的治療費(fèi)用相對高，長期應(yīng)用可加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且不是國家基本藥物，在基層地區(qū)有時很難采購，因此，在基層限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

3.4 茶堿在哮喘治療中的作用及新的認(rèn)識

哮喘藥物的選擇既要考慮藥物的療效及其安全性，也要考慮患者的實(shí)際狀況，如經(jīng)濟(jì)收入和當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源等[1]。對于我國貧困地區(qū)或低經(jīng)濟(jì)收入的哮喘患者，視其病情嚴(yán)重度不同，2008年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》就推薦使用口服緩釋茶堿、口服緩釋茶堿聯(lián)合吸入激素、口服激素或緩釋茶堿等作為上述情況的長期控制哮喘的方案，但也明確表明這些治療方案的療效與安全性需要進(jìn)一步臨床研究[1]。氨茶堿作為治療哮喘的常用藥物，具有松弛支氣管平滑肌，抑制過敏介質(zhì)釋放，減輕支氣管黏膜的充血和水腫，增強(qiáng)呼吸肌的收縮力，減少呼吸肌疲勞，增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量等作用，且能夠抑制組胺等炎性遞質(zhì)的釋放，通過糾正Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡狀態(tài)而發(fā)揮抗炎作用[8]。有實(shí)驗(yàn)證明氨茶堿可通過提高支氣管上皮及支氣管壁-肺組織中Bcl-2、Bax含量，減少氣道上皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)支氣管壁-肺組織細(xì)胞凋亡，達(dá)到較好抑制支氣管哮喘氣道重塑的作用[9]。并且氨茶堿及糖皮質(zhì)激素對嗜酸粒細(xì)胞均有凋亡誘導(dǎo)作用，聯(lián)合用藥更加明顯，故兩者聯(lián)合用藥治療哮喘有協(xié)同作用[10]，但因氨茶堿有效濃度與中毒濃度十分接近，因此限制了其在臨床上的使用。近來有研究結(jié)果證明，5～10 μg/ml的低濃度氨茶堿可抑制過敏原引起遲發(fā)性哮喘反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子的合成，釋放及炎癥細(xì)胞活化，降低微血管外滲，從而起到抗炎作用[11]及免疫調(diào)節(jié)作用[12]，對于輕中度哮喘的治療和預(yù)防也可收到較好療效，故目前用量有減少趨勢。丁娟娟等[13]亦在臨床研究發(fā)現(xiàn)ICS聯(lián)合緩釋茶堿對中度持續(xù)性哮喘在癥狀緩解、哮喘控制、肺功能以及炎癥控制等方面與ICS聯(lián)合LABA有著相當(dāng)?shù)寞熜В抑委熧M(fèi)用較低，因此，最近有學(xué)者推薦小劑量口服氨茶堿和吸入表面激素聯(lián)合應(yīng)用治療哮喘，同時可以明顯減少其不良反應(yīng)。陳卓昌等[14]在使用ICS聯(lián)合小劑量茶堿治療哮喘時發(fā)現(xiàn)不但能夠顯著地控制氣道炎癥，效果優(yōu)于單獨(dú)使用吸入激素，而且不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組近似，因此茶堿與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療中重度哮喘，有利于控制哮喘、減少激素劑量，而緩釋茶堿可以維持晝夜穩(wěn)定的血液濃度，預(yù)防夜間哮喘發(fā)作和夜間咳嗽，更適合于臨床使用，但臨床控制治療時需注意監(jiān)測茶堿的血藥質(zhì)量濃度以預(yù)防不良反應(yīng)。

5歲以下兒童哮喘癥狀明顯或因第二級方案控制不佳時，本研究在規(guī)范吸入丙酸氟替卡松的同時加用小劑量緩釋茶堿片或孟魯司特鈉，結(jié)果顯示，兩組間治療3個月及6個月后日間癥狀評分、夜間癥狀評分、平均ACT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，尤其治療6個月后與治療前比較差異更明顯，說明吸入丙酸氟替卡松的同時加用小劑量緩釋茶堿治療癥狀明顯或因第二級方案控制不佳的<5歲的兒童哮喘與加用孟魯司特鈉效果相當(dāng)，但加用孟魯司特鈉組癥狀改善與加用茶堿組相比效果相對占優(yōu)，費(fèi)用方面則加用茶堿組比加用孟魯司特鈉組明顯減少，易為基層患者家屬接受。

綜上所述，對貧困地區(qū)或低經(jīng)濟(jì)收入中度持續(xù)性哮喘患者來說，當(dāng)單純ICS不能控制時，加用小劑量氨茶堿不失為一種權(quán)宜之選。

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（收稿日期：2013-10-11 本文編輯：許俊琴）