陳雪斌等

[摘要] 目的 探討依諾肝素不同用法對瑞替普酶治療急性心肌梗死的療效及安全性。 方法 將90例急性心肌梗死患者按入院順序分層隨機分為A、B、C組，每組30例，依諾肝素用法：A組溶栓前先靜脈推注30 mg，溶栓結束后即刻1 mg/kg皮下注射；B組溶栓前1 mg/kg皮下注射；C組溶栓結束后即刻1 mg/kg皮下注射；3組患者均維持皮下注射依諾肝素每12小時1次，治療5～8 d。觀察3組患者溶栓60 min及90 min的臨床再通率、出血并發(fā)癥。 結果 60 min臨床再通率A組為83.3%、B組為63.3%、C組為60.0%，A組60 min臨床再通率明顯高于B組和C組（P<0.05），B組和C組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。90 min臨床再通率A組為90.0%、B組為86.7%、C組為83.3%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。3組均無大出血發(fā)生，出血發(fā)生率A組為13.3%、B組為10.0%、C組為10.0%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 應用瑞替普酶治療急性心肌梗死，溶栓前靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量，可縮短冠狀動脈再通時間，且嚴重出血并發(fā)癥無增加。

[關鍵詞] 依諾肝素；瑞替普酶；急性心肌梗死；冠狀動脈再通

[中圖分類號] R972 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）01（b）-0075-03

20世紀80年代一系列大規(guī)模臨床試驗確立了溶栓在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）治療中的核心地位，雖然近年來急診冠狀動脈內支架置入術（percutaneous coronary intervention，PCI）技術的快速發(fā)展使溶栓在AMI治療中的應用有所減少，但因其對技術要求高，作為基層醫(yī)院溶栓仍然是AMI再灌注治療的重要手段。特別是目前國產第三代溶栓劑瑞替普酶（瑞通立）的上市，進一步提高了溶栓治療的效果。瑞替普酶可聯合低分子肝素（LMWH）應用，使溶栓治療更加方便快捷。但LMWH作為瑞替普酶的輔助治療，臨床研究應用方法多樣[1-2]，且由于其品種多樣，制作工藝不同，其抗凝療效亦有差異，可能會影響溶栓效果。故本研究采用有充分循證醫(yī)學證據的依諾肝素，觀察其不同應用方法對瑞替普酶治療AMI的效果及安全性的影響，以指導臨床應用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年6月～2013年5月收治的90例首次急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，按入院順序分層隨機分為A、B、C組，每組30例，3組患者的性別、年齡、發(fā)病至溶栓時間、合并危險因素（高血壓、糖尿病、吸煙）等資料差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。入選標準：①胸痛持續(xù)時間≥30 min；心電圖兩個胸前相鄰導聯ST段抬高≥0.2 mV或兩個肢體導聯ST段抬高≥0.1 mV。②發(fā)病12 h內。③年齡<75歲。④已簽署溶栓風險知情同意書。排除標準：①既往有任何時間的腦出血病史，6個月內缺血性腦卒中或TIA，3個月內的嚴重頭部閉合性創(chuàng)傷，4周內的內臟出血等。只要符合2010年制訂的《急性心肌梗死診斷及治療指南》靜脈溶栓禁忌證者除外。②嚴重肝腎功能不全。③既往曾行PCI或冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）。

表1 3組一般臨床資料的比較

1.2 治療方法

3組患者均給予常規(guī)治療，溶栓前阿司匹林300 mg嚼服，氯吡格雷300 mg口服。溶栓前及溶栓后12 h給予泮托拉唑40 mg靜脈滴注，預防消化道出血。其他藥物如他汀類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、硝酸酯類等按2010年制訂的《急性心肌梗死診斷及治療指南》要求應用。瑞替普酶用法：18 mg+18 mg分兩次靜脈注射，每次緩慢推注2 min以上，兩次間隔為30 min，注射時應用單獨的靜脈通路。依諾肝素用法：A組溶栓前先靜脈推注30 mg，溶栓結束后即刻1 mg/kg皮下注射；B組溶栓前1 mg/kg皮下注射；C組溶栓結束后即刻1 mg/kg皮下注射；3組患者均維持皮下注射依諾肝素每12小時1次，治療5～8 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 60 min及90 min臨床再通率 血管再通的臨床間接判定指標[3]：①60～90 min抬高的ST段至少回落50%；②TnT（I）峰值提前至發(fā)病12 h內，CK-MB酶峰提前到14 h內；③2 h內胸痛癥狀明顯緩解；④治療后2～3 h出現再灌注心律失常。符合上述2條或2條以上指標即可判斷為血管再通，但僅有第3和第4條者除外。

1.3.2 出血并發(fā)癥 TIMI出血分級標準[4]。大出血：①顱內出血；②明顯出血導致血紅蛋白下降≥5 g/dl（或血細胞比容下降>15%）。小出血：①自發(fā)血尿、嘔血，可觀察到的出血導致血紅蛋白下降3～5 g/dl（或血細胞比容下降10%～15%）；②未觀察到的出血，血紅蛋白下降4～5 g/dl（或血細胞比容下降12%～15%）。輕微出血：臨床可見出血伴血紅蛋白下降<3 g/dl。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組冠狀動脈臨床再通率的比較

60 min臨床再通率A組為83.3%（25/30），B組為63.3%（19/30），C組為60.0%（18/30），A組明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），B組和C組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。90 min臨床再通率A組為90.0%（27/30），B組為86.7%（26/30），C組為83.3%（25/30），A組高于B組和C組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），B組和C組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 3組出血并發(fā)癥的比較

A組共發(fā)生出血并發(fā)癥4例，發(fā)生率為13.3%，其中1例達小出血標準，為嘔血、便血，血細胞比容下降10%；余3例為輕微出血，1例為上消化道出血，1例為肉眼血尿，1例為牙齦出血。B組共發(fā)生出血并發(fā)癥3例，發(fā)生率為10.0%，其中1例為上消化道出血，1例為牙齦出血，1例為血管穿刺處血腫，均為輕微出血。C組共發(fā)生出血并發(fā)癥3例，發(fā)生率為10.0%，1例為上消化道出血，1例為鼻腔出血，1例為牙齦出血，均為輕微出血。3組出血并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。3組均無大出血發(fā)生，發(fā)生出血的患者經治療均治愈出院，1個月后隨訪均無異常。

3 討論

AMI是心血管疾病中的急危重癥，一旦發(fā)生AMI，極有可能在很短的時間就危及生命，因此，“時間就是心肌，時間就是生命”。及時再灌注治療是患者存活與否及影響生活質量的關鍵。瑞替普酶作為第三代溶栓藥物，它是天然組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的缺失突變體。與阿替普酶相比，它可以分散到血栓內部，滲透性溶栓，從而提高溶栓速度，并且其半衰期較阿替普酶長，可通過靜脈注射給藥，并可與LMWH聯合應用。ExTRACT-TIMI 25研究為LMWH與瑞替普酶聯合應用提供了證據[5]，并明確推薦應用依諾肝素。依諾肝素其活性作用點為獨特的1，6-脫水環(huán)狀結構，使其具有區(qū)別于其他LMWH的藥理學特征[6]。故本研究采用依諾肝素，觀察其不同應用方法對瑞替普酶溶栓的療效及安全性的影響。

本研究結果顯示，3組患者溶栓90 min臨床再通率均在80%以上，與Smalling等[7]的研究及國內瑞替普酶的Ⅱ期研究[8]結論一致。90 min臨床再通率A組高于B組和C組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），60 min臨床再通率A組明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示溶栓前先靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量，可加快溶栓速度，縮短冠狀動脈再通時間，最大限度地挽救瀕臨壞死的心肌，改善預后。在出血并發(fā)癥方面，3組僅1例出現小出血，其余為輕微出血，無大出血及死亡事件發(fā)生，A組出血發(fā)生率高于B組和C組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），A組出血發(fā)生率與李成洋等[9]報道的相近（13.3% vs 14.6%），提示溶栓前靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量是安全可靠的。3組中共發(fā)生消化道出血4例，發(fā)生率為4.44%，分析原因有老年女性、低體重、慢性胃病史、長期飲酒史等，故對于有上述危險因素的患者，需密切觀察出血并發(fā)癥，并及時調整抗凝方案。

綜上所述，AMI溶栓治療中，瑞替普酶聯合依諾肝素是一種高效、安全的溶栓組合。溶栓前靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量，可加快溶栓速度，縮短冠狀動脈再通時間，且嚴重出血并發(fā)癥無增加。但由于本研究樣本所限，今后尚需大規(guī)模、多中心的臨床對照研究，以確定靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量的安全性，為臨床推廣應用提供更多的依據。另外由于不同的LMWH間在分子量范圍、抗Ⅹa/抗Ⅱa比值等有所不同，能否將依諾肝素聯合瑞替普酶的方案推廣到其他種類的LMWH，仍需進一步臨床研究證實。

[參考文獻]

[1] 熊素春，李文虎，郭秋蘭，等.不同時段應用低分子量肝素鈣在瑞替普酶治療急性心肌梗死中的臨床研究[J].中國醫(yī)師進修雜志，2012，35（6）：4-6.

[2] 陳春紅，陳彥霞，尹博英，等.瑞替普酶并低分子肝素用于急性心肌梗死再灌注治療的有效性與安全性研究[J].中國急救醫(yī)學，2007，27（5）：427-429.

[3] 中華醫(yī)學會心血管病學分會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38（8）：679.

[4] Bovill EG，Terrin ML，Stump DC，et al.Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator，heparin，and aspirin for actue myocardial infarction.Results of the Thrombolysis in Myocardial infarction （TIMI），Phase Ⅱ Trial[J].Ann Inter Med，1991，115（4）：256-265.

[5] Giraldez RR，Nicolau JC，Corbalan R，et al.Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic：an ExTRACT-TIMI 25 analysis[J].Eur Heart J，2007，28（13）：1566-1573.

[6] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會.依諾肝素在急性冠脈綜合征抗凝治療的中國專家共識[J].中華內科雜志，2010，49（1）：82-85.

[7] Smalling RW，Bode C，Kalbfleish J，et al.More rapid，complete，and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infaretion：RAPID Investigators[J].Circulation，1995，91（11）：2725-2732.

[8] 瑞替普酶Ⅱ期臨床試驗協(xié)作組.注射用瑞替普酶（派通欣）治療急性心肌梗死有效性及安全性臨床研究[J].中國心血管病研究雜志，2004，2（3）：171-174.

[9] 李成洋，苗志林，李占全，等.國產瑞替普酶聯合磺達肝癸鈉治療不同時間窗心肌梗死41例[J].臨床心血管病雜志，2013，29（3）：212-214.

（收稿日期：2013-10-09 本文編輯：郭靜娟）

2.2 3組出血并發(fā)癥的比較

A組共發(fā)生出血并發(fā)癥4例，發(fā)生率為13.3%，其中1例達小出血標準，為嘔血、便血，血細胞比容下降10%；余3例為輕微出血，1例為上消化道出血，1例為肉眼血尿，1例為牙齦出血。B組共發(fā)生出血并發(fā)癥3例，發(fā)生率為10.0%，其中1例為上消化道出血，1例為牙齦出血，1例為血管穿刺處血腫，均為輕微出血。C組共發(fā)生出血并發(fā)癥3例，發(fā)生率為10.0%，1例為上消化道出血，1例為鼻腔出血，1例為牙齦出血，均為輕微出血。3組出血并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。3組均無大出血發(fā)生，發(fā)生出血的患者經治療均治愈出院，1個月后隨訪均無異常。

3 討論

AMI是心血管疾病中的急危重癥，一旦發(fā)生AMI，極有可能在很短的時間就危及生命，因此，“時間就是心肌，時間就是生命”。及時再灌注治療是患者存活與否及影響生活質量的關鍵。瑞替普酶作為第三代溶栓藥物，它是天然組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的缺失突變體。與阿替普酶相比，它可以分散到血栓內部，滲透性溶栓，從而提高溶栓速度，并且其半衰期較阿替普酶長，可通過靜脈注射給藥，并可與LMWH聯合應用。ExTRACT-TIMI 25研究為LMWH與瑞替普酶聯合應用提供了證據[5]，并明確推薦應用依諾肝素。依諾肝素其活性作用點為獨特的1，6-脫水環(huán)狀結構，使其具有區(qū)別于其他LMWH的藥理學特征[6]。故本研究采用依諾肝素，觀察其不同應用方法對瑞替普酶溶栓的療效及安全性的影響。

本研究結果顯示，3組患者溶栓90 min臨床再通率均在80%以上，與Smalling等[7]的研究及國內瑞替普酶的Ⅱ期研究[8]結論一致。90 min臨床再通率A組高于B組和C組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），60 min臨床再通率A組明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示溶栓前先靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量，可加快溶栓速度，縮短冠狀動脈再通時間，最大限度地挽救瀕臨壞死的心肌，改善預后。在出血并發(fā)癥方面，3組僅1例出現小出血，其余為輕微出血，無大出血及死亡事件發(fā)生，A組出血發(fā)生率高于B組和C組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），A組出血發(fā)生率與李成洋等[9]報道的相近（13.3% vs 14.6%），提示溶栓前靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量是安全可靠的。3組中共發(fā)生消化道出血4例，發(fā)生率為4.44%，分析原因有老年女性、低體重、慢性胃病史、長期飲酒史等，故對于有上述危險因素的患者，需密切觀察出血并發(fā)癥，并及時調整抗凝方案。

綜上所述，AMI溶栓治療中，瑞替普酶聯合依諾肝素是一種高效、安全的溶栓組合。溶栓前靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量，可加快溶栓速度，縮短冠狀動脈再通時間，且嚴重出血并發(fā)癥無增加。但由于本研究樣本所限，今后尚需大規(guī)模、多中心的臨床對照研究，以確定靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量的安全性，為臨床推廣應用提供更多的依據。另外由于不同的LMWH間在分子量范圍、抗Ⅹa/抗Ⅱa比值等有所不同，能否將依諾肝素聯合瑞替普酶的方案推廣到其他種類的LMWH，仍需進一步臨床研究證實。

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[2] 陳春紅，陳彥霞，尹博英，等.瑞替普酶并低分子肝素用于急性心肌梗死再灌注治療的有效性與安全性研究[J].中國急救醫(yī)學，2007，27（5）：427-429.

[3] 中華醫(yī)學會心血管病學分會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38（8）：679.

[4] Bovill EG，Terrin ML，Stump DC，et al.Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator，heparin，and aspirin for actue myocardial infarction.Results of the Thrombolysis in Myocardial infarction （TIMI），Phase Ⅱ Trial[J].Ann Inter Med，1991，115（4）：256-265.

[5] Giraldez RR，Nicolau JC，Corbalan R，et al.Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic：an ExTRACT-TIMI 25 analysis[J].Eur Heart J，2007，28（13）：1566-1573.

[6] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會.依諾肝素在急性冠脈綜合征抗凝治療的中國專家共識[J].中華內科雜志，2010，49（1）：82-85.

[7] Smalling RW，Bode C，Kalbfleish J，et al.More rapid，complete，and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infaretion：RAPID Investigators[J].Circulation，1995，91（11）：2725-2732.

[8] 瑞替普酶Ⅱ期臨床試驗協(xié)作組.注射用瑞替普酶（派通欣）治療急性心肌梗死有效性及安全性臨床研究[J].中國心血管病研究雜志，2004，2（3）：171-174.

[9] 李成洋，苗志林，李占全，等.國產瑞替普酶聯合磺達肝癸鈉治療不同時間窗心肌梗死41例[J].臨床心血管病雜志，2013，29（3）：212-214.

（收稿日期：2013-10-09 本文編輯：郭靜娟）

2.2 3組出血并發(fā)癥的比較

A組共發(fā)生出血并發(fā)癥4例，發(fā)生率為13.3%，其中1例達小出血標準，為嘔血、便血，血細胞比容下降10%；余3例為輕微出血，1例為上消化道出血，1例為肉眼血尿，1例為牙齦出血。B組共發(fā)生出血并發(fā)癥3例，發(fā)生率為10.0%，其中1例為上消化道出血，1例為牙齦出血，1例為血管穿刺處血腫，均為輕微出血。C組共發(fā)生出血并發(fā)癥3例，發(fā)生率為10.0%，1例為上消化道出血，1例為鼻腔出血，1例為牙齦出血，均為輕微出血。3組出血并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。3組均無大出血發(fā)生，發(fā)生出血的患者經治療均治愈出院，1個月后隨訪均無異常。

3 討論

AMI是心血管疾病中的急危重癥，一旦發(fā)生AMI，極有可能在很短的時間就危及生命，因此，“時間就是心肌，時間就是生命”。及時再灌注治療是患者存活與否及影響生活質量的關鍵。瑞替普酶作為第三代溶栓藥物，它是天然組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的缺失突變體。與阿替普酶相比，它可以分散到血栓內部，滲透性溶栓，從而提高溶栓速度，并且其半衰期較阿替普酶長，可通過靜脈注射給藥，并可與LMWH聯合應用。ExTRACT-TIMI 25研究為LMWH與瑞替普酶聯合應用提供了證據[5]，并明確推薦應用依諾肝素。依諾肝素其活性作用點為獨特的1，6-脫水環(huán)狀結構，使其具有區(qū)別于其他LMWH的藥理學特征[6]。故本研究采用依諾肝素，觀察其不同應用方法對瑞替普酶溶栓的療效及安全性的影響。

本研究結果顯示，3組患者溶栓90 min臨床再通率均在80%以上，與Smalling等[7]的研究及國內瑞替普酶的Ⅱ期研究[8]結論一致。90 min臨床再通率A組高于B組和C組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），60 min臨床再通率A組明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示溶栓前先靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量，可加快溶栓速度，縮短冠狀動脈再通時間，最大限度地挽救瀕臨壞死的心肌，改善預后。在出血并發(fā)癥方面，3組僅1例出現小出血，其余為輕微出血，無大出血及死亡事件發(fā)生，A組出血發(fā)生率高于B組和C組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），A組出血發(fā)生率與李成洋等[9]報道的相近（13.3% vs 14.6%），提示溶栓前靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量是安全可靠的。3組中共發(fā)生消化道出血4例，發(fā)生率為4.44%，分析原因有老年女性、低體重、慢性胃病史、長期飲酒史等，故對于有上述危險因素的患者，需密切觀察出血并發(fā)癥，并及時調整抗凝方案。

綜上所述，AMI溶栓治療中，瑞替普酶聯合依諾肝素是一種高效、安全的溶栓組合。溶栓前靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量，可加快溶栓速度，縮短冠狀動脈再通時間，且嚴重出血并發(fā)癥無增加。但由于本研究樣本所限，今后尚需大規(guī)模、多中心的臨床對照研究，以確定靜脈給予30 mg依諾肝素負荷量的安全性，為臨床推廣應用提供更多的依據。另外由于不同的LMWH間在分子量范圍、抗Ⅹa/抗Ⅱa比值等有所不同，能否將依諾肝素聯合瑞替普酶的方案推廣到其他種類的LMWH，仍需進一步臨床研究證實。

[參考文獻]

[1] 熊素春，李文虎，郭秋蘭，等.不同時段應用低分子量肝素鈣在瑞替普酶治療急性心肌梗死中的臨床研究[J].中國醫(yī)師進修雜志，2012，35（6）：4-6.

[2] 陳春紅，陳彥霞，尹博英，等.瑞替普酶并低分子肝素用于急性心肌梗死再灌注治療的有效性與安全性研究[J].中國急救醫(yī)學，2007，27（5）：427-429.

[3] 中華醫(yī)學會心血管病學分會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38（8）：679.

[4] Bovill EG，Terrin ML，Stump DC，et al.Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator，heparin，and aspirin for actue myocardial infarction.Results of the Thrombolysis in Myocardial infarction （TIMI），Phase Ⅱ Trial[J].Ann Inter Med，1991，115（4）：256-265.

[5] Giraldez RR，Nicolau JC，Corbalan R，et al.Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic：an ExTRACT-TIMI 25 analysis[J].Eur Heart J，2007，28（13）：1566-1573.

[6] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會.依諾肝素在急性冠脈綜合征抗凝治療的中國專家共識[J].中華內科雜志，2010，49（1）：82-85.

[7] Smalling RW，Bode C，Kalbfleish J，et al.More rapid，complete，and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infaretion：RAPID Investigators[J].Circulation，1995，91（11）：2725-2732.

[8] 瑞替普酶Ⅱ期臨床試驗協(xié)作組.注射用瑞替普酶（派通欣）治療急性心肌梗死有效性及安全性臨床研究[J].中國心血管病研究雜志，2004，2（3）：171-174.

[9] 李成洋，苗志林，李占全，等.國產瑞替普酶聯合磺達肝癸鈉治療不同時間窗心肌梗死41例[J].臨床心血管病雜志，2013，29（3）：212-214.

（收稿日期：2013-10-09 本文編輯：郭靜娟）