錢燕萍 綜述，毛熙光 審校

在影響婦科惡性腫瘤預(yù)后的諸多因素中，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移已作為重要的獨(dú)立預(yù)后因素引起廣泛重視。近年來(lái)的研究顯示，轉(zhuǎn)移抑制基因的丟失是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要方面，KiSS-1 基因是近年來(lái)克隆的一個(gè)新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，研究表明，人類多種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移與KiSS-1 表達(dá)缺失有關(guān)，且可以為人們提供相關(guān)的預(yù)后信息，這說(shuō)明KiSS-1 基因在多種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中起著非常重要的作用［1］。目前國(guó)內(nèi)外KiSS-1基因在很多惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移抑制中的研究較多，也比較成熟，在部分婦科惡性腫瘤轉(zhuǎn)移抑制方面的研究相對(duì)較多，本文對(duì)KiSS-1 基因結(jié)構(gòu)及其編碼產(chǎn)物的生物學(xué)特性及在腫瘤轉(zhuǎn)移抑制方面的可能機(jī)制進(jìn)行介紹，并對(duì)KISS-1 基因與婦科惡性腫瘤的關(guān)系研究的新進(jìn)展作以下綜述。

1 KiSS-1基因的結(jié)構(gòu)及其產(chǎn)物的生物學(xué)功能

KiSS-1 基因是Lee 等［2］于1996 年運(yùn)用消減雜交技術(shù)及差異顯示技術(shù)分離出一種存在于人類黑色素瘤細(xì)胞中有轉(zhuǎn)移抑制功能的基因；他們運(yùn)用微細(xì)胞介導(dǎo)技術(shù)轉(zhuǎn)染人類黑色素瘤細(xì)胞系C8161 和MeIJuSo，其轉(zhuǎn)移抑制率超過(guò)了95%，但是不影響腫瘤的發(fā)生及局部浸潤(rùn)；用消減雜交及差異顯示技術(shù)可以在分子水平上鑒別neo6/C8161 和轉(zhuǎn)移細(xì)胞neo6/MeIJuSo 雜交中的轉(zhuǎn)移抑制；在neo6/melanoma 雜交中，可以獲得數(shù)量上和質(zhì)量上均高表達(dá)的7個(gè)cDNA克隆片段，Lee等將它的編碼基因命名為KiSS-1。KiSS-1 基因定位于人1 號(hào)染色體1q32-41 區(qū)，總共含有771bp，由4 個(gè)外顯子編碼，編碼的最終產(chǎn)物為含有145個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，因KiSS-1蛋白磷酸化位點(diǎn)不同，其磷酸化的產(chǎn)物為含有54個(gè)氨基酸、14個(gè)氨基酸、13個(gè)氨基酸等大小不等的肽段，這些統(tǒng)稱為kisspeptin 或KiSS 肽。這些肽段都能與其受體KiSS-1 受體相結(jié)合，且具有相似的生物學(xué)活性及功能。基因的功能體現(xiàn)在其編碼mRNA 翻譯為蛋白質(zhì)的功能上。Ohtakian［3］和Muir［4］從人的胎盤中分離出54 個(gè)氨基酸殘基組成的KiSS-1 蛋白，分別命名為metastin 和kisspeptin-54。KiSS-1 蛋白執(zhí)行其功能需要與其相應(yīng)的受體相結(jié)合。人們發(fā)現(xiàn)KiSS-1 蛋白常通過(guò)與其受體人孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR54（也可以稱為AXOR12/hOT7T175，即現(xiàn)在所說(shuō)的KiSS-1 受體,KiSS-1 receptor）結(jié)合，引起PIP2水解，Ca2+活動(dòng)，花生四烯酸的釋放，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2）、p38MAP（絲裂原活化蛋白）酶磷酸化，使ERK1 出現(xiàn)強(qiáng)而持續(xù)的磷酸化而p38/MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）的弱磷酸化,誘導(dǎo)細(xì)胞局部粘附，促進(jìn)纖維大量形成，抑制細(xì)胞增生。在正常腦組織中，KiSS-1 基因編碼的氨基肽與GPR54 結(jié)合后在青春期可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，而在成人中則井然有序地調(diào)節(jié)GnRH 的分泌［5］。若GPR54 突變，功能降低或喪失后，將不能引發(fā)青春期，并造成低黃體生成素（luteinizing hormone，LH）及低卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）［6-7］。在黑色素瘤腫瘤轉(zhuǎn)移研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)6 號(hào)染色體q16.3-q23 區(qū)域可以調(diào)節(jié)KiSS-1 基因的表達(dá)［8］，該區(qū)域雜合性（LOH）缺失與KiSS-1 基因的缺失有較強(qiáng)的相關(guān)性。Goldberg 等［9］的研究顯示，位于1 號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的硫氧還蛋白結(jié)合蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP,即維生素D上調(diào)蛋白1）在非轉(zhuǎn)移黑色素瘤及neo6/C8161 黑色素瘤細(xì)胞株中均高表達(dá)；而且轉(zhuǎn)染TXNIP 的C8161.9 黑色素瘤細(xì)胞可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移并上調(diào)KISS-1基因。轉(zhuǎn)染維生素D受體相互作用蛋白（CRSP3/DRIP130）的腫瘤細(xì)胞可上調(diào)KiSS-1 和TXNIP 的表達(dá)，并且抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，且CRSP3也位于6 號(hào)染色體上，因此6 號(hào)染色體的突變或者結(jié)構(gòu)的異常可能導(dǎo)致CRSP3 表達(dá)的下降，進(jìn)而改變下游介質(zhì)的正常調(diào)節(jié)，如TXNIP 和KiSS-1 等［10］。這些均表明CRSP3 是TXNIP 的上游調(diào)節(jié)基因，反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)KiSS-1基因的表達(dá)。目前的研究發(fā)現(xiàn)KiSS-1蛋白與其受體結(jié)合還與胎盤的種植、胎盤的形成和妊娠的維持有關(guān)，特別是在妊娠前3 個(gè)月，若KiSS-1 表達(dá)的異?；蛐盘?hào)傳導(dǎo)過(guò)程中的差異可能導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)能力下降，從而導(dǎo)致早產(chǎn)、妊高征，甚至發(fā)生妊娠相關(guān)性腫瘤，如妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤［11］。

2 KiSS-1基因在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用機(jī)制

2.1 KiSS-1抑制腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制可能有KiSS-1編碼的蛋白質(zhì)磷酸化后，產(chǎn)生G蛋白偶聯(lián)受體的天然配體，即metastin，metastin 與其受體GPR54 結(jié)合后可激活細(xì)胞內(nèi)PLC，激活的PLC 可產(chǎn)生IP3 和DAG，前者可使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加；后者可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)PKC 活化，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G2-M期,進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的增生，也可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化及凋亡［12］。

2.2 KiSS-1調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附及促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解Yan等［13］將KiSS-1轉(zhuǎn)染到HT-1080細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）的數(shù)量和活性下降，隨著KiSS-1表達(dá)水平的降低，細(xì)胞株的侵襲能力逐漸增強(qiáng)。并指出KiSS-1基因主要是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)抑制性κBα（IκBα）來(lái)降解胞質(zhì)中p65／p50 NF-κB 蛋白，使其與MMP-9 啟動(dòng)子的結(jié)合降低，進(jìn)而減少M(fèi)MP-9的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲性、趨化性。有人指出［14］：因KiSS-1基因及其表達(dá)產(chǎn)物，通過(guò)調(diào)節(jié)不同類型的癌癥腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲能力，包括胃癌，食管癌，胰腺癌，卵巢癌，膀胱癌和前列腺癌等，故建議作為腫瘤轉(zhuǎn)移的負(fù)調(diào)節(jié)因子。另外，與腫瘤細(xì)胞趨化性有關(guān)的CXCR4 分子，是趨化因子SDF-1/ CXCL12 的受體，其在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的遷移及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。研究表明，在乳腺癌細(xì)胞中，kisspeptin-10 可以抑制GPR54陽(yáng)性癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移，且可以抑制趨化因子受體CXCR4介導(dǎo)的信號(hào)通路，進(jìn)而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程［15］。

2.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架Kiss-1 蛋白中含有能與Src 癌蛋白同源3 號(hào)區(qū)域（SH-3）相結(jié)合的位點(diǎn)，SH-3 由50-70個(gè)氨基酸分子組成，介導(dǎo)蛋白與蛋白質(zhì)之間的相互作用，在細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞骨架的形成中起到非常重要的作用，KiSS-1 蛋白可能通過(guò)阻止含有SH-3 因子參與的直接或間接腫瘤的轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程，從而影響細(xì)胞骨架的形成，最終發(fā)揮抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

3 KiSS-1與婦科腫瘤

3.1 KiSS-1與乳腺癌 乳腺癌是世界上常見腫瘤之一，全球婦女中每年有近800000的死亡率，死亡的首要原因是腫瘤的轉(zhuǎn)移［16］。盡管揭示這個(gè)復(fù)雜的過(guò)程是很困難的，但是Cvetkovic 等從新的方向打開了該研究領(lǐng)域，其主要研究方向在于kisspeptin receptor，即GPR54,也叫KISS1R。研究發(fā)現(xiàn)Kp-10/KISS1R 信號(hào)刺激轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)，導(dǎo)致間質(zhì)浸潤(rùn)，體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明［17］KISS-1可以抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移，但是Martin等［18］研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者中，KISS1的表達(dá)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者，但KISS1R 的表達(dá)沒(méi)有顯著差異。與之結(jié)果類似的研究［19］顯示：KISS-1蛋白及其受體信號(hào)傳導(dǎo)通路可能與乳腺癌患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)移可能性呈正相關(guān)。但Ulasov 等［20］研究結(jié)果顯示KISS1 mRNA 及其蛋白在乳腺癌原發(fā)灶的表達(dá)顯著高于轉(zhuǎn)移至腦組織中的表達(dá)，這表明KISS1 的缺失可能有助于腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形成。對(duì)于這些研究結(jié)果不同的原因目前還不清楚，可能與患者病例的選擇情況、患者是否接受化療、年齡（是絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后）及病人的基因特征有關(guān)。目前最新研究表明乳腺癌腫瘤細(xì)胞中雌激素受體（estrogen receptor,ER）情況可以調(diào)節(jié)KISS-1蛋白及其受體的表達(dá)及功能，ERα的表達(dá)與KISS1受體表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；當(dāng)ERα表達(dá)缺失或者沉默，可引起KiSS-1基因及KISS-1 受體的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致表皮生長(zhǎng)因子的激活，誘導(dǎo)內(nèi)膜間質(zhì)轉(zhuǎn)移（epithelial-mesenchymal transition，EMT），進(jìn)一步導(dǎo)致上皮細(xì)胞標(biāo)志物下調(diào)，如E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達(dá)的降低并獲得間質(zhì)特性，同時(shí)間葉表型標(biāo)記物上調(diào)，如N-cadherin,波形蛋白等［21］，反之亦然。因此，增強(qiáng)乳腺癌上皮內(nèi)KiSS-1受體信號(hào)途徑中ERα的作用，可能為乳腺癌以KiSS-1受體為目標(biāo)的靶向治療提供了潛在有用的方法。

3.2 KiSS-1 與卵巢癌 Isaksson HS［22］等用實(shí)時(shí)qPCR 分析全血總的RNA 中168 種腫瘤和轉(zhuǎn)移特異性基因的相對(duì)表達(dá)情況。第一組為首次手術(shù)后殘存有腫瘤，另外一組則為首次縮瘤術(shù)后腫瘤組織大體上全部根除，無(wú)肉眼可見的癌組織。其檢測(cè)結(jié)果顯示：第一組和第二組患者全血總RNA中腫瘤和轉(zhuǎn)移特異性基因表達(dá)有顯著的不同。MTA2，TNF，α-catenin,白細(xì)胞介素1β,KiSS-1 轉(zhuǎn)移抑制基因和基質(zhì)金屬蛋白酶10（MMP-10）等轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)都顯著下降。已有的研究表明，在卵巢癌［23］患者中KiSS1 負(fù)調(diào)節(jié)MMP9的表達(dá)，而且KiSS1蛋白與pro-MMP-2和pro-MMP-9 形成穩(wěn)定的復(fù)合物，影響Kp 蛋白的水解過(guò)程，而不影響pro-MMP的形成過(guò)程［24］。另外，未受刺激的原始卵巢癌患者中，其白細(xì)胞中的信號(hào)分子有顯著的下降，如與轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、炎癥相關(guān)的信號(hào)分子，且相應(yīng)的預(yù)后也較差，這可能為卵巢癌患者術(shù)前提供腫瘤的生物學(xué)參考指標(biāo)，也可能為卵巢癌患者術(shù)后的輔助治療方案提供依據(jù)，也可能作為檢測(cè)卵巢癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的標(biāo)記物。另外張淑蘭等［25］用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)卵巢上皮性癌及卵巢交界性上皮性腫瘤組織中KiSS-1 的陽(yáng)性表達(dá)顯著高于卵巢良性上皮性腫瘤及正常卵巢組織，而且KiSS-1 在卵巢上皮性癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)與手術(shù)病理分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。但劉恩玉等［26］采用免疫組織化學(xué)法測(cè)定正常卵巢組織、卵巢良性腫瘤和卵巢癌組織標(biāo)本中KiSS-1腫瘤標(biāo)記物的表達(dá)情況，其結(jié)果顯示在上皮性卵巢癌表達(dá)明顯低于卵巢良性上皮性腫瘤和正常卵巢組織中的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。研究結(jié)果不同，可能與檢測(cè)方法不同、檢測(cè)樣本例數(shù)以及疾病病程進(jìn)展和分期有關(guān)。且劉恩玉等未對(duì)上皮性卵巢癌的病程和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況做進(jìn)一步分析。另外張弘等［27］將pcDNA3-KiSS-1成功轉(zhuǎn)染HO8910細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)KiSS-1 mRNA 表達(dá)陽(yáng)性，而親本表達(dá)陰性。轉(zhuǎn)染目的基因后細(xì)胞生長(zhǎng)曲線、軟瓊脂克隆形成率等與未轉(zhuǎn)染細(xì)胞間無(wú)顯著差異（P ＞0.05），但細(xì)胞侵襲能力明顯下降（P ＜0.01），穿透基質(zhì)膠（Matrigel）膜細(xì)胞數(shù)較未轉(zhuǎn)染組明顯減少（P ＜0.01）。表明KiSS-1 基因?qū)β殉采掀ぐ┘?xì)胞HO8910 的生長(zhǎng)、增殖能力無(wú)影響，但可抑制其侵襲能力。

3.3 KiSS-1與子宮內(nèi)膜癌 與其他惡性腫瘤的評(píng)價(jià)一樣，浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移是也是子宮內(nèi)膜樣癌患者預(yù)后評(píng)估的關(guān)鍵指標(biāo)，當(dāng)Kiss-1產(chǎn)生的殘基肽與新型孤兒G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，可促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放增加，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究［28］顯示：Kiss-1在子宮內(nèi)膜樣癌中的表達(dá)與臨床FIGO分期、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，表明Kiss-1能抑制腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移,在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到舉足輕重的地位。另有研究［29］顯示：KiSS-1 的表達(dá)在正常子宮內(nèi)膜向子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)變的過(guò)程中有逐漸降低趨勢(shì)；而腫瘤細(xì)胞侵犯子宮肌層厚度與KiSS-1 的表達(dá)無(wú)關(guān)，因而表明KiSS-1 蛋白的丟失可能與子宮內(nèi)膜從正常到增生再向癌轉(zhuǎn)變的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。與該結(jié)果相似的研究提示［30］：KiSS-1 mRNA 在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增生到子宮內(nèi)膜癌組織的表達(dá)分別是83.3%,80.0%及37.5%，且KiSS-1 的表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的臨床分期、肌層浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，期別越高的，其表達(dá)水平就越低（P ＜0.05）。孟麗榮等［31］利用脂質(zhì)體作為載體成功地將KiSS-1基因轉(zhuǎn)染到子宮內(nèi)膜癌HEC-1B細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的KiSS-1 mRNA 表達(dá)明顯增強(qiáng),MMP-9 mRNA的表達(dá)明顯降低；這一研究從體外細(xì)胞水平印證了子宮內(nèi)膜癌中KiSS-1 基因的功能，其功能與其他腫瘤中的研究結(jié)果相似。Kang 等［32］通過(guò)RNAi 及微陣列分析顯示KiSS-1蛋白可以預(yù)測(cè)體外子宮內(nèi)膜癌中GPR54表達(dá)的腫瘤的轉(zhuǎn)移抑制；同時(shí)，甲基化分析結(jié)果也顯示GPR54表觀遺傳上也得到調(diào)控。該實(shí)驗(yàn)表明通過(guò)聯(lián)合去甲基化試劑誘導(dǎo)GPR54 的表達(dá)，KiSS-1蛋白可能有效的抑制子宮內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，這為治療子宮內(nèi)膜癌侵襲轉(zhuǎn)移及改善其預(yù)后提供了新的思路。

3.4 KiSS-1與宮頸癌 KiSS-1與宮頸癌轉(zhuǎn)移抑制的關(guān)系，目前國(guó)內(nèi)外研究不是很多，其在宮頸癌抑制轉(zhuǎn)移過(guò)程中的具體機(jī)制尚不清楚。付靜等［33］采用了免疫組織化學(xué)SP 法檢測(cè)了KISS-1 蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和Ki67 在宮頸癌、宮頸上皮內(nèi)瘤變和正常宮頸組織中的表達(dá)情況，結(jié)果顯示：KISS-1蛋白在正常宮頸、CIN及宮頸鱗癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為93%，75%和42%。KISS-l和MMP-9蛋白的表達(dá)與臨床分期及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。提示KISS-l與宮頸鱗癌的發(fā)生發(fā)展有著重要的關(guān)系，而且KISS-1 在宮頸鱗癌的表達(dá)與癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。因此推測(cè)，KISS-l 可能是評(píng)估宮頸鱗癌侵襲和轉(zhuǎn)移潛能及預(yù)后的重要標(biāo)志物之一,為臨床診斷和治療提供新的靶位。張洪德等［34］采用RT-PCR方法等基因工程技術(shù)從人類宮頸癌組織中成功克隆KiSS-1 基因，并成功構(gòu)建了能夠表達(dá)KiSS-1 基因的重組慢病毒，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中初步看到效果，將KiSS-1 重組慢病毒導(dǎo)入人宮頸癌Hela 細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組有導(dǎo)入KiSS-1 基因的高表達(dá)，而對(duì)照組不表達(dá)目的基因。但查閱國(guó)外文獻(xiàn)，目前尚無(wú)關(guān)于KiSS-1 基因與宮頸癌相關(guān)機(jī)制的研究。

3.5 KiSS-1與滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞向子宮壁外浸潤(rùn)對(duì)于胎盤的生長(zhǎng)及胎兒的發(fā)展起著非常重要的作用，滋養(yǎng)細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)可產(chǎn)生一系列不良妊娠結(jié)局，如葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨癌及胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placent site trophoblastic tumor，PSTT）。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)有很大的相似之處，但是與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的不同之處在于其有嚴(yán)格的時(shí)間及空間的調(diào)控，這有賴于細(xì)胞因子和激素等不同因子的調(diào)節(jié)，而這些因子是由胎兒及母體組織共同產(chǎn)生。目前，KiSS-1基因產(chǎn)物不僅可以抑制多種腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而且也可以通過(guò)結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體KiSS-1R 抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)［35］。人KiSS-1 蛋白首先是由合體滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的，而KiSS-1R由絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的，這就表明由合體滋養(yǎng)細(xì)胞通過(guò)旁分泌調(diào)節(jié)絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，但后續(xù)蛋白的調(diào)節(jié)機(jī)制目前研究尚不明確。辛禮輝等［36］運(yùn)用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)正常早孕絨毛、葡萄胎、絨癌及PSTT中NF-κBp65、CD44v及Kiss-1的表達(dá)情況，結(jié)果提示Kiss-1在正常早孕絨毛、葡萄胎、PSTT及絨癌中表達(dá)依次下降,而且Kiss-1在絨癌中表達(dá)均低于其他組,由此可推測(cè)Kiss-1 的表達(dá)的降低可能在絨癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)中起比較重要的作用。在這里，我們可以了解到KiSS-1抑制滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性的生物學(xué)機(jī)制有部分共同特征，但同時(shí)也存在組織特異性，絨癌表現(xiàn)為惡性程度極高，很容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。張弘等［37］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示：以含有人KiSS-1基因全長(zhǎng)cDNA 的重組真核表達(dá)載體pcDNA3-KiSS-1 轉(zhuǎn)染滋養(yǎng)細(xì)胞株JAR 發(fā)現(xiàn)，真核表達(dá)載體pcDNA3-KiSS-1 轉(zhuǎn)染滋養(yǎng)細(xì)胞后，滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖能力不受影響，但侵襲能力明顯受到抑制，提示KiSS-1 基因表達(dá)增高導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足，影響胎盤血管的生理性重鑄。Dhillo 等［38］通過(guò)檢測(cè)正常妊娠組以及惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）患者循環(huán)血液中KiSS-1 蛋白及HCG 的水平，其結(jié)果顯示正常妊娠組中KiSS-1 蛋白是顯著升高的，特別是在正常妊娠的前3個(gè)月，血漿中KiSS-1蛋白的免疫活性濃度測(cè)定結(jié)果顯示：在惡性GTN 中其免疫活性是升高的，而在化療后其免疫活性顯著下降；血清中HCG濃度在化療前后的變化情況與KiSS-1蛋白的免疫活性變化是一致的，而且兩者之間的關(guān)系也比較密切。因此KiSS-1蛋白的免疫活性可能是繼HCG后成為惡性GTN患者的新的腫瘤標(biāo)志物。

4 問(wèn)題與展望

KiSS-1 基因在腫瘤轉(zhuǎn)移抑制及侵襲過(guò)程中起著非常重要的作用，但因其在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的表達(dá)往往下降的，提示預(yù)后也相對(duì)較差。通過(guò)測(cè)定腫瘤組織中KiSS-1表達(dá)的缺失可能在預(yù)測(cè)婦科惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志，檢測(cè)KiSS-1 的表達(dá)情況可能篩選出需要加強(qiáng)治療的患者，為腫瘤的治療提供了新的靶點(diǎn)。但是，查閱相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，目前在國(guó)內(nèi)外尚無(wú)KiSS-1在其他婦科惡性腫瘤抑制轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)之間關(guān)系的研究，如外陰癌、子宮肉瘤等，而子宮肉瘤為高度惡性的腫瘤，極易發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，故可以進(jìn)一步研究KiSS-1在其中可能的分子機(jī)制與生物學(xué)行為的關(guān)系。另外，目前已經(jīng)合成了4種KiSS-1蛋白的多肽拮抗劑及一種小分子拮抗劑，對(duì)治療激素依賴性生殖系統(tǒng)疾病提供了獨(dú)特的治療方法［39］。但是KiSS-1基因及其蛋白產(chǎn)物與受體之間相互作用在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。隨著人們對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為研究的深入，我們可能通過(guò)基因工程技術(shù)，在腫瘤中導(dǎo)入外源性重組的KiSS-1 基因，增強(qiáng)腫瘤中KiSS-1 缺失基因有功能的表達(dá)，或者拮抗KiSS-1/KiSS1R 通路的傳導(dǎo)，升高腫瘤患者中KiSS-1 蛋白水平，從而在基因水平上達(dá)到治療腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的效果。

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