夏夢(mèng)迪綜述 謝席勝審校

（1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 瀘州 646000；2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，四川 南充 637000）

C3腎小球?。–3glomerulopathy，C3G）是新近發(fā)現(xiàn)的一類因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或異常調(diào)控導(dǎo)致的腎小球腎炎。Verroust等［1］1974年最先描述此病的特征，即腎病理免疫熒光下僅見C3沉積，未見免疫球蛋白和C1q沉積。隨后相繼有此病的報(bào)道，但一直缺乏統(tǒng)一的命名和定義。直到2010年，F(xiàn)akhouri等［2］正式提出“C3G”的概念。此概念界定C3G 的特征為腎病理免疫熒光下見明顯的C3沉積，很少或無(wú)免疫球蛋白的沉積，而不論沉積部位如何。2012年首次就本病召開了國(guó)際會(huì)議，對(duì)C3G 的定義、患者補(bǔ)體檢查項(xiàng)目及補(bǔ)體療法等問題進(jìn)行了探討［3］。

1 目前關(guān)于C3G 的認(rèn)識(shí)和定義

因C3G 其形態(tài)學(xué)、發(fā)病機(jī)制和治療策略不同于其他腎小球疾病，故視為一種獨(dú)立類型的腎病。其病理特征光鏡下通常表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎，也可表現(xiàn)為系膜增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎、輕微病變和嚴(yán)重時(shí)不同程度的新月體形成。免疫熒光下可見明顯的補(bǔ)體C3沉積（C3免疫熒光強(qiáng)度較其他免疫分子強(qiáng)度級(jí)別≥2＋）?，F(xiàn)一致認(rèn)為補(bǔ)體旁路途徑過度激活是本病的主要發(fā)病機(jī)制［3，4］。

2 C3G 的發(fā)病機(jī)制

研究表明，C3G 的發(fā)病機(jī)制主要因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或異常調(diào)控所致。補(bǔ)體激活途徑涉及經(jīng)典途徑、甘露糖結(jié)合凝集素途徑（MBL途徑）、旁路途徑。經(jīng)典途徑通過C1q結(jié)合抗原－抗體復(fù)合物啟動(dòng)，MBL 途徑通過MBL 識(shí)別各種微生物表面的甘露聚糖而激活。其中，旁路途徑與C3腎小球病密切相關(guān)。此途徑由病原微生物提供接觸表面，從C3水平開始激活；也可自主活化。自主活化時(shí)，C3在B因子、D 因子的作用下生成C3bBb（旁路途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶），C3bBb再反過來(lái)促進(jìn)C3分解，由此形成正反饋［5］。

在旁路途徑中涉及幾個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，包括H 因子、I因子及C3腎炎因 子（C3nephritic factor，C3NeF）［6］。H 因子可抑制C3轉(zhuǎn)化酶的活性、促進(jìn)C3轉(zhuǎn)化酶衰變及作為I的輔助因子，抑制補(bǔ)體過度活化。I因子可促進(jìn)C3b繼續(xù)降解，又稱C3b滅活因子。當(dāng)H 因子缺乏或功能缺陷（基因突變或抗H因子的自身抗體陽(yáng)性）時(shí)，機(jī)體存在明顯的旁路途徑過度活化，C3沉積于腎小球毛細(xì)血管壁而致病。I因子基因突變可導(dǎo)致C3b不能降解，過多的C3b 沉積于系膜區(qū)而引起腎小球病變［7］。C3腎炎因子（C3NeF）是一種自身抗體，可結(jié)合C3bBb拮抗H 因子的抑制作用，通過旁路途徑導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)不受控制的激活，引發(fā)C3腎小球病［5］。

三條補(bǔ)體活化途徑通過共同的末端通路，在細(xì)胞膜表面形成膜攻擊復(fù)合物（membrane at－tack complex，MAC），介導(dǎo)溶細(xì)胞效應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷［5］。在補(bǔ)體活化過程中還可產(chǎn)生多種具有炎性介質(zhì)作用的活性片段，如C3a，C4a和C5a等介導(dǎo)組織的損傷。C3a、C5a除有過敏素的作用外，還有趨化因子的作用，能使中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞向病變腎小球聚集加重組織損傷。

3 C3G 分型及其特點(diǎn)

目前分型主要采用Cristina 的分型方式［4］。因本病與補(bǔ)體系統(tǒng)異常有關(guān)，故根據(jù)電子顯微鏡下C3沉積的部位分為致密物沉積?。―ense deposit disease，DDD）和C3腎小球腎炎（C3 glomerulonephritis，GNC3 或C3GN）。GNC3中又有兩個(gè)亞型，即補(bǔ)體H因子相關(guān)蛋白5腎病（Complement factor H－related protein 5nephropathy，CFHR5腎病）和單純C3沉積的I型MPGN（Isolated C3I Membranoproliferative glomerulonefritis，MPGN）［6］。目前喻小娟等［8］又將C3 腎小球腎炎分為補(bǔ)體H 因子相關(guān)蛋白5腎病、單純C3沉積的I型MPGN 及家族性Ⅲ型MPGN（Familial Ⅲ Membranoproliferative glomerulonefritis，MPGN）。

3.1 致密物沉積病 DDD 是一種極為罕見的疾病發(fā)病率在百萬(wàn)分之二到三，通常在兒童中診斷，也有個(gè)別成年人發(fā)病，其中五分之一都超過60歲。臨床特征包括蛋白尿（有時(shí)為腎病綜合征范圍蛋白尿）、血尿、高血壓和腎衰竭。雖然常常表現(xiàn)為補(bǔ)體C3的低水平，提示補(bǔ)體C3的異常激活，但這并不是DDD的特異性表現(xiàn)。個(gè)別DDD 患者為部分獲得性脂肪代謝障礙，伴面部和上肢皮下脂肪丟失，這些表現(xiàn)常?？裳谏w腎臟的臨床表現(xiàn)。DDD 的自發(fā)性臨床緩解率非常低，診斷后40%～50%的患者在10年左右最終會(huì)進(jìn)展至終末期腎?。?］。DDD 光鏡表現(xiàn)多種多樣，包括系膜增生性腎小球腎炎、新月體腎小球腎炎、膜增生樣病變伴滲出等；免疫熒光下見明顯的C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積，伴少量或不伴免疫球蛋白沉積。DDD 的特征性表現(xiàn)為電鏡下見強(qiáng)嗜鋨性電子致密物連續(xù)、均質(zhì)沉積在腎小球基底膜（GBM）。45%DDD 患者表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞增生，僅1／3表現(xiàn)為MPGN。［2，6，10］

3.2 C3腎小球腎炎 GNC3（或C3GN）的定義為免疫熒光僅見C3沉積，而免疫球蛋白和C1q陰性。電鏡下見電子致密物沉積于內(nèi)皮下和（或）系膜區(qū)、上皮側(cè)，甚至可有腎小球基底膜致密物（非連續(xù)、不規(guī)則）的沉積（與DDD 區(qū)別）。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，GNC3的腎臟病理類型與沉積何種c3片段密切相關(guān)。在H 因子缺乏或功能缺陷時(shí)，C3增多，沉積于毛細(xì)血管壁和系膜區(qū)，光鏡下表現(xiàn)為MPGN 和系膜增生型腎小球腎炎，當(dāng)I因子存在時(shí)，降解的C3b（iC3b）沉積到毛細(xì)血管袢引起膜增生型腎小球腎炎（MPGN 型）；當(dāng)伴I因子缺乏時(shí)，過多的C3b不能繼續(xù)降解而沉積到系膜區(qū)引起非膜增生型腎小球腎炎（非MPGN型）。MPGN 型在光鏡下為系膜細(xì)胞增生和基質(zhì)增多，向內(nèi)皮下插入形成雙軌征及多軌征，電鏡可見電子致密物沉積于系膜區(qū)及內(nèi)皮下。非MPGN 型在光鏡下為輕微病變或不同程度的系膜增生性腎小球腎炎，電鏡可見電子致密物沉積于系膜區(qū)，少數(shù)伴電子致密物沉積于上皮下［7］。MPGN 型常以腎病綜合征、蛋白尿、伴或不伴血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，50%以上的患者有高血壓，2%～3%腎功能損害。非MPGN 型以腎炎綜合征常見，僅少數(shù)表現(xiàn)為腎病水平的蛋白尿，而血尿的比例較高，達(dá)65%左右。GNC3患者的腎功能減退與出現(xiàn)新月體形成、腎小球硬化以及腎間質(zhì)纖維化相關(guān)。GNC3患者短期預(yù)后較好，長(zhǎng)期預(yù)后可能較差，約有15%的患者進(jìn)展為ESRD。有研究發(fā)現(xiàn)GNC3患者血漿C4a顯著高于健康對(duì)照組，提示可能存在MBL 途徑活化［7，11］。

3.2.1 補(bǔ)體H 因子相關(guān)蛋白5腎病 CFHR5腎病是一種在塞浦路斯人（Cypriot）中發(fā)現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病。研究發(fā)現(xiàn)CFHR5基因多了一對(duì)外顯子2和3。Athanasiou等［12］最近報(bào)道了來(lái)自共同祖先的16個(gè)家庭中具有H 因子相關(guān)蛋白5基因突變的91例患者的組織學(xué)、分子學(xué)和臨床研究情況。發(fā)現(xiàn)這些患者具有相同的基因突變及相同的組織病理學(xué)特征，但他們的臨床表現(xiàn)明顯不同。血尿是主要臨床表現(xiàn)，28 例（38%）患者出現(xiàn)蛋白尿，均未見長(zhǎng)期低水平的補(bǔ)體C3。出現(xiàn)蛋白尿的患者均發(fā)展到終末期腎衰。最近發(fā)現(xiàn)在非塞浦路斯人中也有CFHR5 基因突變致病者。Besbas［13］報(bào)道的一例土耳其患者，其主要臨床表現(xiàn)為無(wú)血尿的腎病綜合征及持續(xù)低水平的補(bǔ)體C3。由上述兩病例報(bào)告說(shuō)明CFHR5腎病存在明顯的遺傳異質(zhì)性。另有研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)患者臨床表現(xiàn)為鏡下血尿，與IgA 腎病類似。血清C3水平始終正常，說(shuō)明C3的過度激活局限在腎小球內(nèi)。成年男性較易發(fā)展至ESKD，原因不明。CFHR5腎病光鏡下表現(xiàn)為系膜增生性腎小球腎炎和膜增生性腎小球腎炎；免疫熒光表現(xiàn)為C3沿毛細(xì)血管壁及系膜區(qū)沉積；電子顯微鏡下表現(xiàn)為C3沉積于內(nèi)皮下和系膜區(qū)，偶爾沉積在上皮下［9］。

3.2.2 單純C3沉積的I型MPGN 經(jīng)典的Ⅰ型MPGN 認(rèn)為與免疫復(fù)合物相關(guān)，其病理改變特點(diǎn)主要為系膜細(xì)胞增生、腎小球毛細(xì)血管壁增厚、系膜細(xì)胞及基質(zhì)插入基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞間形成“雙軌征”，少部分嚴(yán)重患者會(huì)出現(xiàn)新月體；免疫熒光下可見C3及免疫球蛋白IgG、IgM 沉積，電鏡下見內(nèi)皮下致密物沉積。與經(jīng)典的I型MPGN 不同，單純C3沉積的I型MPGN免疫熒光下孤立C3沉積，而免疫球蛋白陰性，這種病變與補(bǔ)體系統(tǒng)異常相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)單純C3沉積的I型MPGN 患者中存在補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白H 因子和I因子的基因突變，提示補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常，C3過度擴(kuò)增，可產(chǎn)生大量補(bǔ)體活化產(chǎn)物進(jìn)一步沉積于腎臟，從而增加補(bǔ)體介導(dǎo)的腎臟損傷［7］。

3.2.3 家族性III型MPGN 2002年Neary等［14］報(bào)道了一個(gè)3 代8 人的家族，其中6 人的腎臟病理檢查結(jié)果為Ⅲ型MPGN。此病為常染色體顯性遺傳，受檢者均存在染色體1q31－32 突變，此區(qū)包含H 因子的編碼基因，說(shuō)明H 因子功能缺陷，提示補(bǔ)體系統(tǒng)徑激活參與本病的發(fā)?。?1］。其臨床表現(xiàn)無(wú)特征性，常見低補(bǔ)體血癥，C3NeF陽(yáng)性檢出率50%［7］。電鏡下表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)和內(nèi)皮下均有電子致密物沉積的MPGN（即同Ⅲ型MPGN），故部分作者將其命名為家族性III型MPGN。家族性Ⅲ型MPGN 腎組織免疫熒光染色僅見C3 在腎小球毛細(xì)血管袢沉積，不伴有免疫球蛋白沉積［2］。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 診斷 C3G 的診斷主要依據(jù)臨床特點(diǎn)、補(bǔ)體激活依據(jù)、病理活檢及必要時(shí)行基因檢測(cè)來(lái)確診。補(bǔ)體激活常需檢測(cè)循環(huán)水平的C3，C5a，C5b－9，C3d、C3腎炎因子（C3轉(zhuǎn)化酶自身抗體）、抗H 因子自身抗體、抗B 因子自身抗體及測(cè)定調(diào)控因子的水平。調(diào)控因子包括H 因子、B因子C3腎炎因子（C3Nef），C3轉(zhuǎn)化酶自身抗體（C3bBb）?；蚝Y選常選擇C3，H 因子，C3，I因子和B因子來(lái)檢測(cè)突變基因情況［15］。

4.2 鑒別診斷 C3G 需與感染后腎小球腎炎和非典型溶血性尿毒癥綜合征鑒別。

4.2.1 感染后腎小球腎炎 臨床表現(xiàn)為病初出現(xiàn)鏈球菌感染，血補(bǔ)體C3降低，8到12周補(bǔ)體C3多恢復(fù)正常。休息、對(duì)癥及抗感染治療有效。臨床病程呈自限性。光鏡和電鏡下典型病理表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，出現(xiàn)上皮側(cè)駝峰樣沉積物，免疫熒光下C3沉積，多伴有免疫球蛋白沉積［3，16］。

4.2.2 非典型溶血性尿毒癥綜合征 該病臨床以微血管性溶血、血小板減少和急性腎衰竭為特征。發(fā)病雖與補(bǔ)體旁路途徑激活有關(guān)，但其病理改變并非以免疫熒光單純補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積為特征，且電鏡下無(wú)電子致密物［2，16］。

5 治療原則及其進(jìn)展

C3G 目前尚無(wú)特異性治療方法，主要以延緩腎臟病進(jìn)展為目的。包括：腎素－血管緊張素抑制劑、血漿置換、細(xì)胞免疫、移植和抗C5抗體（依庫(kù)珠單抗）［6］。

關(guān)于血漿置換，Lich［17］和Habbig［18］于2006年和2009年相繼報(bào)道了血漿置換治療H 因子缺乏的DDD 患者，取得滿意療效。但McCaughan［19］和Martinez［20］卻認(rèn)為血 漿置換對(duì)DDD 患者沒有療效。Martinez［20］認(rèn)為C3轉(zhuǎn)化酶突變可激活H 因子，從而阻礙血漿因子置換的療效。一種新的治療方法可能通過恢復(fù)C3轉(zhuǎn)化酶的活性并清除C3 降解產(chǎn)物，從而抑制H 因子，這可增加血漿置換的療效［6］。

對(duì)于免疫抑制劑，基于少量研究，KDIGO 指南建議，患有家族性MPGN 合并腎炎綜合征和進(jìn)行性腎功能減退的成人和兒童患者，在起病6個(gè)月內(nèi)需要口服環(huán)磷酰胺（CTX）或嗎替麥考酚酯（MMF）聯(lián)合低劑量的糖皮質(zhì)激素（每天或隔天）治療［21］。但目前缺乏相關(guān)證據(jù)證明免疫抑制對(duì)C3腎小球病有效。Sethi［22］和Bomback［23］報(bào)道了強(qiáng)的松聯(lián)合MMF治療，但結(jié)果為陰性。McCaughan［19］用免疫抑制劑聯(lián)合利妥昔單抗（CD20單抗）治療因本病腎移植復(fù)發(fā)患者無(wú)效。我國(guó)有使用雷公藤多苷、甲潑尼龍聯(lián)合CTX 治療GNC3的報(bào)道，其有效性有待進(jìn)一步論證［24］。

關(guān)于GNC3患者腎移植問題，小樣本資料顯示，C3腎小球病患者經(jīng)歷腎移植術(shù)后，仍可再發(fā)C3腎小球?。?］。

基于本病發(fā)病機(jī)制，嘗試補(bǔ)體敲除治療方式也是一種新的趨勢(shì)?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，H 因子敲除的大鼠（DDD 模型鼠）模型中，C5在腎損傷中起著關(guān)鍵作用，當(dāng)敲除C5后，表現(xiàn)為較輕微的腎損傷，使用C5抗體治療能使H 因子敲除大鼠的腎損傷得到完全逆轉(zhuǎn)［15］。

依庫(kù)珠單抗（Eculizumab，an anti－C5antibody）主要通過阻礙C5向C5b轉(zhuǎn)化并減少C5a的產(chǎn)生阻斷末端級(jí)聯(lián)激活降低毒性反應(yīng)。Zuber認(rèn)為使用依庫(kù)珠單抗的最佳人群為新近診斷的C3腎小球病患者、有活動(dòng)性炎癥病變（新月體形成和毛細(xì)血管內(nèi)增生）及少量的間質(zhì)纖維化；血肌酐、蛋白尿水平和膜攻擊復(fù)合物（MAC）水平增高的患者［6］。Marina等分析多篇關(guān)于使用依庫(kù)珠單抗治療C3腎小球病的臨床試驗(yàn)報(bào)道總結(jié)出，此藥應(yīng)在腎小球出現(xiàn)硬化改變前早期應(yīng)用，通過測(cè)定C5－9的水平可大概預(yù)估使用依庫(kù)珠單抗治療效果。認(rèn)為使用依庫(kù)珠單抗不僅可有效降低尿蛋白，還能改善腎功能［15］。

6 小結(jié)與展望

C3腎小球病是新近發(fā)現(xiàn)的一類因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或異常調(diào)控導(dǎo)致的腎小球腎炎。補(bǔ)體旁路途徑過度激活是本病的主要發(fā)病機(jī)制。目前對(duì)C3G 的定義、分類、患者補(bǔ)體檢查項(xiàng)目、基因突變篩查等已經(jīng)有了初步的共識(shí)。治療上也在積極探索和總結(jié)，尤其是補(bǔ)體療法的嘗試給本病的治療前景帶來(lái)更多的期待。今后將會(huì)對(duì)特定的臨床表型或組織病理學(xué)類型的治療效果進(jìn)行深入研究。還會(huì)依據(jù)疾病的病理特點(diǎn)、測(cè)定C5－9的水平，進(jìn)一步完善具體抗補(bǔ)體治療方案。針對(duì)限制C3分解產(chǎn)物沉積在基底膜上起作用的C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑，抑制C5或中斷補(bǔ)體終末途徑等環(huán)節(jié)的治療措施可能會(huì)對(duì)本病的治療帶來(lái)新的突破。

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