曾 潔綜述 謝席勝，馮勝剛審校

（1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，四川 南充 637000）

腎臟血流豐富，當(dāng)血液中存在腎毒性物質(zhì)時，腎臟極易受損。近年來，藥物引起的腎損害已成為腎實質(zhì)性急性腎衰竭的首要病因［1］。藥物引起的腎損害有急性腎功能衰竭、腎病綜合征、腎小管功能不全、慢性腎功能衰竭［2］。由于不同的藥物引起腎損害的發(fā)病機(jī)制不同，其臨床表現(xiàn)和預(yù)后亦不盡相同。因此，充分認(rèn)識腎臟科常用藥物引起腎毒性的機(jī)制以防治腎損害非常重要。以下主要針對腎臟科常用藥物所致腎損害的機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 皮質(zhì)類固醇激素

1935年，Edwards首次從腎上腺皮質(zhì)分離得到可的松［3］。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）為維持生命所必需，對人體的生理作用是多方面的，超生理量的GC 具有抗炎、抗過敏和抑制免疫反應(yīng)等多種藥理作用［4］，常被腎臟科醫(yī)師廣泛用于治療腎臟疾病，包括原發(fā)性腎病綜合征、腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎等。其顯著的療效和腎毒性是一把“雙刃劍”。皮質(zhì)類固醇激素對腎臟有直接和間接的不利影響。直接的影響是改變基因的表達(dá)，導(dǎo)致腎臟肥大和纖維化。間接的影響是類固醇激素引起的高脂血癥和高血糖促進(jìn)腎臟疾病的進(jìn)展。類固醇激素能夠與糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合。生理情況下，鹽皮質(zhì)激素受體與11－羥基類固醇脫氫酶－2（11－h(huán)ydroxy steroid dehydrogenase type 2，11－HSD2）的結(jié)合而不與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素結(jié)合。然而，當(dāng)皮質(zhì)類固醇過多或者酶的結(jié)合能力有限時，其強(qiáng)有力的鹽效應(yīng)導(dǎo)致保鈉排鉀，增加腎小球濾過率，減少腎小管對水分的重吸收，有利尿作用，甚至出現(xiàn)低鉀性腎病［5～7］。此外，糖皮質(zhì)激素有輕度抑制骨質(zhì)，減少腎小管對鈣、磷的重吸收而增加其排泄的作用，長期使用GC 可使尿鈣、尿磷排出增加，產(chǎn)生高尿酸尿癥，甚至引起腎結(jié)石或者腎鈣化［7，8］。

2 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）

在使用糖皮質(zhì)激素的時候，常聯(lián)用胃黏膜保護(hù)劑，尤其是PPI。PPI所致腎損害多為急性間質(zhì)性腎炎，主要是免疫機(jī)制參與，是通過多種途徑導(dǎo)致的其中包括細(xì)胞免疫和體液免疫，但以前者為主。藥物及其代謝產(chǎn)物可作為半抗原，與腎小管基底膜（tubular basement？membrane，TBM）正常成分結(jié)合形成一種完全抗原，或沉積在腎間質(zhì)內(nèi)作為一種觸發(fā)抗原；或藥物在TBM（或腎間質(zhì)）內(nèi)模擬抗原進(jìn)行正常表達(dá)，直接對抗該抗原而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)［9，10］。腎活檢有助于診斷，立即停用PPI有助于避免腎臟進(jìn)一步受損害，加用類固醇可以幫助消除炎癥，以盡量減少慢性腎損害［11］。

3 利尿劑

利尿劑是一類通過抑制腎小管對水、電解質(zhì)的重吸收，使尿量排出增多的藥物。利尿劑可引起急性間質(zhì)性腎炎、腎小管堵塞等腎臟損害；長期使用利尿劑可導(dǎo)致腎結(jié)石、尿沉渣異常和低鉀性腎病等慢性改變。利尿劑可引起血流動力學(xué)改變，皮髓質(zhì)血流重新分布，球管反饋系統(tǒng)作用消失導(dǎo)致髓質(zhì)缺血［12］。袢利尿劑可以導(dǎo)致尿液酸化，并促進(jìn)腎小管內(nèi)Tamm－Horsfall蛋白的聚集，導(dǎo)致腎小管阻塞。由于袢利尿劑與血漿蛋白的結(jié)合率高，且通過在腎小管與有機(jī)酸的競爭的分泌而排泄，引起外源性和內(nèi)源性有機(jī)酸的濃度增高引起腎損害［13］。另外，有研究表明：低劑量呋塞米（Furosemide）衰減I／R 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，暗示呋塞米的作用機(jī)制在急性腎功能衰竭的一個可能的新的分子基礎(chǔ)［14］。慢性低鉀血癥是噻嗪類利尿劑的主要不良反應(yīng)之一。慢性低鉀血癥可引起腎肥大和腎小管間質(zhì)纖維化，尤其是在外髓質(zhì)［15］。噻嗪類利尿劑可引起的高尿酸血癥發(fā)生，是由于腎小管分泌量的限制和尿酸競爭的結(jié)果，但不一定禁忌使用噻嗪類，特別是如果正在使用尿酸降低的藥物，如別嘌呤醇［16］。Cheng Chen和Wei Liang［17］的實驗研究證明：醛固酮通過抑制磷脂酰肌醇3 激酶／蛋白激酶b（phosphatidylinositol 3－kinase／Akt，PI3－K／Akt）和刺激的p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen－activated protein kinase，p38MAPK）信號通路可直接誘導(dǎo)原代培養(yǎng)的足細(xì)胞凋亡，且具有劑量和時間依賴性，而安體舒通可衰減ALD 誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，從而定位這種化合物在人類腎損害的干預(yù)作為一個潛在的靶點。

4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

高血壓與腎臟關(guān)系極為密切，長期慢性高血壓可引起腎動脈硬化，腎血流減少，導(dǎo)致腎功能受損；各種原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病在不同階段均可能發(fā)生高血壓。因此，有效控制高血壓有益于延長腎衰竭患者生存期［18］。ACEI／ARB是最常使用的抗高血壓藥物之一。隨機(jī)臨床研究證實ACEI和ARB減少蛋白尿，防止腎小球和腎小管間質(zhì)超濾蛋白的毒性，防止進(jìn)展成慢性終末期腎病［19，20］。然而，ACEI和ARB 可能促使腎功能惡化，特別在已有腎功不全的患者。在藥物所致的ARF 中，ACEI以22%排第二位［21］，ACEI致腎損害可能存在的危險因素有：①雙側(cè)腎動脈狹窄及單一腎或移植腎腎動脈狹窄。②腎動脈血栓形成。③腎內(nèi)小動脈或微動脈病變。④多囊腎。⑤充血性心力衰竭。⑥合并利尿劑治療［21］。ACEI以擴(kuò)張腎出球動脈為主，引起腎血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致腎灌注壓下降和腎小球濾過率（GFR）下降而出現(xiàn)腎功能障礙［21，22］。此外，當(dāng)患者腎功能不全較重時，ACEI或ARB類藥物會因為阻斷醛固酮系統(tǒng)而引起高血鉀，還可加重腎損害［23］。

5 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）包括環(huán)孢菌素A 和他克莫司（FK506），CNI是強(qiáng)有力的免疫抑制劑。目前CNI導(dǎo)致腎毒性的機(jī)制尚不完全明確。CIN 引起腎毒性的機(jī)制主要有兩個，一是擴(kuò)血管因子如前列腺素E2和NO 減少以及縮血管因子如血栓素、內(nèi)皮素和RAS增加，導(dǎo)致入球小動脈血管收縮，引起缺血性內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致急性可逆的腎功能損害和嚴(yán)重的腎小管功能障礙。CIN 引起血管收縮是劑量依賴性及時治療常是可逆的［24］。二是直接腎小管上皮細(xì)胞毒性，臨床和實驗證據(jù)已證實：CNI可引起腎小管上皮細(xì)胞線粒體空泡形成［25］。CNI腎毒性促進(jìn)腎小管細(xì)胞凋亡和纖維化反應(yīng)。此外，還觀察到CNI可通過多種分子途徑導(dǎo)致腎臟炎癥。研究表明：CNIS腎毒性與核轉(zhuǎn)錄因子kappa b（NF－κB），轉(zhuǎn)錄活化子3（STAT3）和肌醇酶1α（IRE1α）活化有關(guān)［26］。據(jù)報道，約30%接受CsA 治療的患者會出現(xiàn)重度腎功能失調(diào)。有研究表明：CsA 可通過多種途徑激活細(xì)胞凋亡蛋白酶最終引起腎細(xì)胞凋亡和細(xì)胞內(nèi)的共同通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些途徑提供了新的潛在的干預(yù)點，需要進(jìn)一步研究證實［27，28］。Sarro E 等的研究結(jié)果表明，阻止蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞凋亡的藥物能最有效的預(yù)防環(huán)孢素毒性，而抗氧化劑和鈣代謝有關(guān)的化合物無法改善環(huán)孢素A 誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性［29］。

6 鐵劑

腎性貧血是CKD 尤其是透析患者常見的并發(fā)癥之一。貧血可導(dǎo)致患者的生理異常，影響患者的生存和預(yù)后，糾正貧血可以有效的改善患者的生存率，重組人紅細(xì)胞生成素 是其主要改善藥物，通過補(bǔ)充鐵劑可有效提高效果。鐵劑是一種氧化劑，鐵通過活性氧物質(zhì)（如通過Haber－Weiss Fenton反應(yīng)的氫氧根離子）的產(chǎn)生會導(dǎo)致腎損傷［30，31］。此外，活性氧還可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，高濃度的靜脈鐵可引起終末期腎衰患者的動脈硬化，動物試驗證實超負(fù)荷的靜脈鐵可通過血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)腎臟轉(zhuǎn)化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGFβ）和I、Ⅳ型膠原的表達(dá)而引起腎損傷［32］。研究還發(fā)現(xiàn)靜脈鐵劑可能僅僅在短期內(nèi)刺激體內(nèi)炎癥反應(yīng)［31］。與葡萄糖酸鐵相比，電子顯微鏡的研究表明，蔗糖鐵優(yōu)先積聚在腎小球系膜細(xì)胞和足狀突細(xì)胞［33］。

7 活性維生素D及其類似物：

CKD 常伴有礦物質(zhì)和骨代謝異常（mineral and bone disorder，MBD），可導(dǎo)致患者發(fā)生骨質(zhì)疏松與骨折，并且會提高心血管疾病，血管鈣化的發(fā)病率和患病率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。補(bǔ)充維生素D 可用于預(yù)防與治療慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂（CKD－MBD）。有系統(tǒng)綜述表明，早期慢性腎臟病患者實現(xiàn)最佳的維生素D 狀態(tài)（25（OH）D≥30ng／ml）可能每天需要超過2000IU 的維生素D［34］。動物實驗結(jié)果表明活性維生素D 及其類似物具有腎保護(hù)作用［35］。但是，腎臟科醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎維生素D 中毒，高血鈣和可能的血管鈣化［36］。在臨床研究中，維生素D 引起毒性的劑量高達(dá)10，000IU／d。當(dāng)鈣離子濃度超過14mg／dl，緊急干預(yù)是必要的，因為高鈣血癥形成后，在降鈣素的調(diào)節(jié)下，鈣鹽廣泛沉積，引起組織鈣化，導(dǎo)致高鈣血癥性腎?。?7］。Ca2＋在腺苷酸環(huán)化酶的介導(dǎo)下與廣泛分布于髓襻升支鈣受體結(jié)合，則cAMP 向ATP 的轉(zhuǎn)換將減少，ATP依賴性的Na＋－K＋－2cl－鉀通道受抑制，使氯化鈉重吸收減少［34］。另外，在集合管管腔側(cè)的鈣受體與鈣結(jié)合，將抑制水通道向管腔側(cè)的表達(dá)，從而減少水的重吸收。因此，高鈣血癥引起髓襻升支對鈉的重吸收減少和集合管的抗利尿激素作用受到抑制，以致腎髓質(zhì)的滲透壓梯度形成受損導(dǎo)致尿濃縮功能減退，引起多尿、脫水，導(dǎo)致腎前性腎功能衰竭的發(fā)生［38］。長期而緩慢進(jìn)展的高鈣血癥會引起器質(zhì)性腎損害。細(xì)胞內(nèi)鈣沉積有細(xì)胞毒性作用，使細(xì)胞變性、壞死。脫落的上皮細(xì)胞阻塞腎小管管腔，病理表現(xiàn)為慢性腎小管間質(zhì)性腎炎所見。此外，高鈣血癥很容易形成腎結(jié)石，出現(xiàn)腎組織內(nèi)鈣化［38］。腎功能損害與高鈣血癥的程度相關(guān)［39］。由于維生素D 儲存在脂肪組織，即使取消外源性維生素D 的攝入，其毒性作用仍可能持續(xù)數(shù)月［40］。

8 對比劑（contrast agent）

對比劑腎?。–ontrast－induced nephropathy，CIN）的定 義通常是在沒有其他引起腎功能損害的前提下，在首次使用對比劑后48小時內(nèi)血肌酐增加至少0.5mg／dl或基線的25%［41］。據(jù)報道，糖尿病患者在接受冠脈造影時，即使在充分水化和使用低滲的對比劑的情況下，CIN 的發(fā)病率仍然很高。CIN 的發(fā)病機(jī)制包括通過改變腎血流動力學(xué)和增加代謝活動引起髓質(zhì)缺血；對腎小球和腎小管細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用；通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）導(dǎo)致?lián)p害腎小球細(xì)胞，增加細(xì)胞通透性和損害腎小管上皮細(xì)胞特定的功能，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［41～45］?；颊叩臐撛诘哪I功能不全或糖尿病腎病腎功能不全是增加CIN 的最大的風(fēng)險。其他的危險因素包括：年齡、圍手術(shù)期、充血性心臟衰竭、血容量、對比劑類型和聯(lián)合使用的其他藥物［45］。如果造影檢查可能導(dǎo)致風(fēng)險增加，至少應(yīng)在注射對比劑前24h停止使用腎毒性藥物、甘露醇和袢利尿劑，并且病人應(yīng)充分水化（例如，每小時至少為1毫升／公斤體重，持續(xù)至少6小時，病人應(yīng)繼續(xù)喝水至檢查前［46］。另外，抗氧化特性藥物（N－乙酰半胱氨酸、抗壞血酸、碳酸氫鈉）的應(yīng)用可減少對比劑腎病，但上述預(yù)防腎功能衰竭的作用仍然未有定論。

9 小結(jié)

目前，腎內(nèi)科常用藥物腎損害雖然相對少見或僅發(fā)生于高危人群，但臨床醫(yī)生不可忽視這些藥物潛在的毒副作用，尤其是高危人群或已有腎功能損害者，對可改變的危險因素應(yīng)予以糾正。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測尿液及腎功能的變化，警惕其可能導(dǎo)致的腎臟損害。爭取早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)、早期治療。一旦懷疑出現(xiàn)藥物引起的腎損害，應(yīng)及時停藥，積極處理，必要時進(jìn)行血液凈化治療。

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