王鹛嵩，吳海濤

（海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，?？?70311）

喹諾酮類（4-quinolones）又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，它是以細(xì)菌DNA為作用靶點(diǎn)，通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶，進(jìn)一步造成細(xì)菌DNA的不可逆損害，達(dá)到抗菌效果［1］。由于該類藥物與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性，因而受到廣大臨床醫(yī)師的認(rèn)可。雖然喹諾酮類抗菌藥物在治療感染方面取得了不錯的效果，但是該藥使用后仍然存在很多潛在的威脅，如耐藥性、肝臟損傷等；特別是耐藥性近年呈明顯的增長趨勢［2-3］。為了控制喹諾酮類藥物耐藥性的增長，延長藥物的使用壽命，本院從2011年開始參考國外的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合本院的實(shí)際，開展了藥物干預(yù)聯(lián)合系統(tǒng)化處方評估模式，以期為加強(qiáng)喹諾酮藥物的臨床合理使用提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年3月至2012年5月本院4358張含喹諾酮類抗菌藥物處方作為研究對象，其中2010年3月至2011年3月藥學(xué)干預(yù)前處方2371 張，2011年5月至2012年5月藥學(xué)干預(yù)后處方1987 張。

1.2 方法

1.2.1 系統(tǒng)化處方評估及藥學(xué)干預(yù)方法 參照WHO“對不合理用藥原因及干預(yù)研究”的思想［4］，并依據(jù)本院實(shí)際情況建立系統(tǒng)化處方評估和藥學(xué)干預(yù)方法，具體流程為：按照本研究專家小組制訂相應(yīng)的評估標(biāo)準(zhǔn)，對已經(jīng)發(fā)出的處方進(jìn)行回顧性評價；對不合理的問題進(jìn)行分析，將問題分類整理研究，并分析其中的原因。根據(jù)分析結(jié)果制訂相應(yīng)的干預(yù)措施，將干預(yù)措施在全院推廣普及，向醫(yī)師宣教合理用藥。對干預(yù)措施定期評估，并持續(xù)改進(jìn)干預(yù)措施。根據(jù)處方分析后發(fā)現(xiàn)當(dāng)前喹諾酮類的不合理應(yīng)用情況主要有：病毒性感染為主的呼吸道疾病，如急性咽炎、急性支氣管炎廣泛應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物；無指征的圍術(shù)期預(yù)防用喹諾酮類；不進(jìn)行病原菌藥物敏感測定廣泛用于泌尿生殖系統(tǒng)感染等；因此要求臨床科室治療感染時宜參考細(xì)菌藥物敏感結(jié)果選用或根據(jù)藥物敏感結(jié)果調(diào)整用藥。若主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過75%，應(yīng)暫停使用喹諾酮類抗菌藥物，并根據(jù)追蹤的細(xì)菌耐藥檢測結(jié)果，再決定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。另外加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的宣教，一旦發(fā)生感染，及時控制，控制方法包括解除隔離、對尿或糞便培養(yǎng)進(jìn)行檢測。

1.2.2 系統(tǒng)化處方評估標(biāo)準(zhǔn)［5-6］建立評估專家小組，主要成員包括院內(nèi)感染科、呼吸科、ICU、外科等臨床專家；由評估專家小組指導(dǎo)，依據(jù)藥品相關(guān)資料、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對本院目前的喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星片、左氧氟沙星注射液、加替沙星膠囊、加替沙星注射液、莫西沙星片、莫西沙星注射液、諾氟沙星片等制定統(tǒng)一、合理的評估標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 評價指標(biāo)［7-9］（1）喹諾酮類藥物使用情況評價指標(biāo)：抗菌藥物使用頻度和藥物利用指數(shù)?？咕幬锸褂妙l度＝總使用藥量／日劑量，使用頻度越高，說明臨床上對該類藥物選擇性越高，藥物使用越廣泛。藥物利用指數(shù)＝用藥頻度／實(shí)際用藥時間；當(dāng)藥物利用指數(shù)大于1，說明藥物存在濫用的趨勢，藥物利用指數(shù)接近1，說明藥物使用合理。（2）喹諾酮類藥物耐藥率相關(guān)指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)臨床分離革蘭陰性菌對左氧氟沙星、諾氟沙星的耐藥率。（3）喹諾酮類藥物處方合理性評估指標(biāo)：超適應(yīng)證用藥、禁忌證用藥、用法用量的合理性、聯(lián)合用藥的合理性等。

1.2.4 藥學(xué)干預(yù)措施［10］（1）醫(yī)院藥事管理部門制定《喹諾酮類藥物臨床使用管理規(guī)范》，定期對不合理用藥情況進(jìn)行調(diào)查，情節(jié)嚴(yán)重的臨床醫(yī)師暫停其處方權(quán)，并給予相應(yīng)處分。（2）參考國外相關(guān)辦法，對處方相關(guān)問題進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)風(fēng)險分級管理，對高風(fēng)險處方的科室進(jìn)行宣傳教育，并加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)測等措施。（3）加強(qiáng)藥師對處方的審核與干預(yù)，對藥師進(jìn)行喹諾酮類藥物處方合理性培訓(xùn)、考核；在發(fā)藥前藥師對處方進(jìn)行分析，一旦發(fā)現(xiàn)不合理用藥情況立刻進(jìn)行干預(yù)。（4）對臨床醫(yī)師進(jìn)行合理用藥教育。

1.2.5 觀察指標(biāo) 對干預(yù)前后本院喹諾酮類處方合理性評估指標(biāo)進(jìn)行對比，以評估干預(yù)的效果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 藥學(xué)干預(yù)前后諾酮類藥物使用頻度、藥物利用指數(shù)比較 藥學(xué)干預(yù)后本院喹諾酮類藥物使用頻度由干預(yù)前的5526／日降低至4158／日，下降24.76%；絕大多數(shù)藥品干預(yù)后藥物利用指數(shù)接近于1，見表1。

表1 藥學(xué)干預(yù)前后喹諾酮類藥物使用頻度、 藥物利用指數(shù)比較

2.2 藥學(xué)干預(yù)前后喹諾酮類藥物不合理使用情況比較 藥學(xué)干預(yù)后本院總喹諾酮類藥物不合理使用處方量明顯下降，嚴(yán)重問題、重要問題、一般問題處方量均有顯著降低，與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 藥物干預(yù)前后主要喹諾酮類藥物禁忌證用藥、超適應(yīng)證用藥情況比較 藥學(xué)干預(yù)后本院主要喹諾酮類藥物無禁忌證用藥情況；超適應(yīng)證用藥比例也顯著降低，其中加替沙星膠囊、加替沙星注射液、諾氟沙星片等超適應(yīng)證用藥情況顯著低于干預(yù)前（P＜0.05），見表3。

表2 藥學(xué)干預(yù)前后喹諾酮類藥物不合理 使用情況比較［n（%）］

表3 藥物干預(yù)前后主要喹諾酮類藥物禁忌證用藥、 超適應(yīng)證用藥情況比較［n（%）］

2.4 藥學(xué)干預(yù)前后喹諾酮類藥物用法用量、聯(lián)合用藥不合理情況比較 藥學(xué)干預(yù)后本院喹諾酮類藥物不合理用法用量比例明顯降低（P＜0.05），不合理聯(lián)合用藥情況也得到了一定改善，但與干預(yù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 藥學(xué)干預(yù)前后喹諾酮類藥物不合理用法用量、 聯(lián)合用藥情況比較［n（%）］

2.5 常用喹諾酮類藥物干預(yù)前后耐藥率對比 藥學(xué)干預(yù)后，本院臨床分離的主要革蘭陰性菌對常用喹諾酮類抗菌藥物耐藥率均有所下降，其中銅綠假單胞菌干預(yù)后耐藥率降低程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 常用喹諾酮類藥物干預(yù)前后耐藥率比較（%）

3 討 論

喹諾酮類抗菌藥物屬合成類抗菌藥物，主要包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星等。此類抗菌藥物具有抗菌譜較廣、高效、使用方便及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌核酸的合成，此點(diǎn)與其他抗菌藥物顯著不同，不會與其他抗菌藥物形成交叉耐藥性，對其他抗菌素產(chǎn)生的耐藥菌株仍然具有良好的抗菌活性。因此，喹諾酮類抗菌藥物已成為目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗菌藥物之一；常用于泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)感染性疾病的治療。雖然喹諾酮類藥物臨床使用非常廣泛，但是其耐藥性、不良反應(yīng)以及不合理用藥情況依然常見［11］。有大量報道證實(shí)［12-15］，臨床上已經(jīng)出現(xiàn)對喹諾酮類藥物耐藥的細(xì)菌。導(dǎo)致耐藥菌出現(xiàn)的主要原因與院內(nèi)抗菌藥物濫用有關(guān)，因此嚴(yán)格按照規(guī)范使用抗菌藥物的要求迫在眉睫。

在本研究中，作者對院內(nèi)喹諾酮類藥物使用實(shí)施系統(tǒng)化處方評估和藥學(xué)干預(yù)聯(lián)合模式，為探索符合本院實(shí)際的藥學(xué)管理運(yùn)行模式提供參考。根據(jù)處方分析后發(fā)現(xiàn)當(dāng)前喹諾酮類的不合理應(yīng)用情況主要在病毒性感染的呼吸道疾病、急性支氣管炎，無指征的圍術(shù)期預(yù)防用藥，無病原菌藥敏檢測的泌尿生殖系統(tǒng)感染等方面，針對以上不合理用藥進(jìn)行了相關(guān)的調(diào)整，要求以上科室參考細(xì)菌藥敏檢測結(jié)果合理用藥，定期對用藥情況進(jìn)行調(diào)查，情節(jié)嚴(yán)重的臨床醫(yī)師暫停其處方權(quán)，臨床醫(yī)師進(jìn)行合理用藥教育，對處方相關(guān)問題進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)風(fēng)險分級管理，加強(qiáng)藥師對處方的審核與干預(yù)等多種措施。結(jié)果顯示藥學(xué)干預(yù)后本院喹諾酮類藥物使用頻度明顯下降，且藥物利用指數(shù)也更加合理。這說明藥學(xué)干預(yù)和系統(tǒng)化處方評估模式可以規(guī)范喹諾酮類藥物的合理使用，具體體現(xiàn)在：（1）臨床藥師可以對臨床醫(yī)師進(jìn)行合理用藥宣教，提高醫(yī)師的用藥安全意識；（2）藥事管理委員會和藥品管理部指定合理的使用規(guī)范和監(jiān)管機(jī)制對喹諾酮藥物的使用起到了很好的約束作用。另外從表2～4 中可以看出干預(yù)后喹諾酮類藥物不合理使用情況得到明顯改善，說明本運(yùn)行管理模式對問題處方的發(fā)生具有顯著的干預(yù)作用，通過對處方進(jìn)行分析，找到問題根結(jié)，并采用針對性的干預(yù)策略，可以顯著提高藥物合理使用的比例。在本研究中作者同時對本院常用的喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星、諾氟沙星的耐藥情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示本院臨床分離的主要革蘭陰性菌對常用喹諾酮類抗菌藥物耐藥率均有所下降，其中銅綠假單胞菌干預(yù)后耐藥率降低程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；這一結(jié)果充分表明對喹諾酮類藥物進(jìn)行合理選擇使用是控制細(xì)菌耐藥性擴(kuò)散的主要途徑，這也為本院實(shí)施《抗菌藥物使用管理辦法》提供了很好的思路。

綜上所述，藥學(xué)干預(yù)聯(lián)合系統(tǒng)化處方評估模式可以顯著促進(jìn)喹諾酮類藥物的臨床合理使用；這種模式可以考慮推廣至其他藥物的臨床管理，為醫(yī)院規(guī)范藥物使用提供了一條嶄新的思路。

［1］ Sendzik J，Shakibaei M，Sch ?fer-Korting M，et al.Synergistic effects of dexamethasone and quinolones on humanderived tendon cells［J］.Int J Antimicrob Agents，2010，35（4）：366-374.

［2］ 朱健銘，姜如金，孔海深，等.多重耐藥肺炎克雷伯菌發(fā)現(xiàn)一組gyr A、parC、qnrS 基因新變異型［J］.中華流行病學(xué)雜志，2013，34（1）：61-66.

［3］ 糜祖煌，翁幸鐾，高軍暉.肺炎克雷伯菌DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位喹諾酮耐藥決定區(qū)變異型與底物分子對接分析［J］.中華傳染病雜志，2013，31（4）：208-211.

［4］ Bennett DE，Bertagnolio S，Sutherland D，et al.The World Health Organization′s global strategy for prevention and assessment of HIV drug resistance［J］.Antivir Ther，2008，13（Suppl 2）：S1-13.

［5］ Fong DT，Pang KY，Chung MM，et al.Evaluation of combined prescription of rocker sole shoes and custom-made foot orthoses for the treatment of plantar fasciitis［J］.Clin Biomech（Bristol，Avon），2012，27（10）：1072-1077.

［6］ Hassani Y，Hochart C，Hassani L，et al.Monitoring and evaluation tools for irinotecan and bevacizumab in glioblastoma：from prescription to patient′s information［J］.Bull Cancer，2012，99（5）：513-520.

［7］ 尤浩.23例氟喹酮藥嚴(yán)重不良反應(yīng)分析［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（9）：735-736.

［8］ 顏善活，卓永光.2131例女性泌尿生殖道支原體感染情況及藥敏試驗(yàn)結(jié)果分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（7）：650-651，654.

［9］ Narabayashi M，Mizowaki T，Matsuo Y，et al.Dosimetric evaluation of the impacts of different heterogeneity correction algorithms on target doses in stereotactic body radiation therapy for lung tumors［J］.J Radiat Res，2012，53（5）：777-784.

［10］ 陳宏，樊蓮蓮，龔莎莉，等.德陽市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院患者在臨床藥師干預(yù)前后抗生素使用情況的分析［J］.華西藥學(xué)雜志，2011，26（3）：303-304.

［11］ 嚴(yán)蓮珍，仲華，劉祖德，等.門診氟喹諾酮類藥物的不合理應(yīng)用分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21（1）：77.

［12］ Aldred KJ，Mcpherson SA，Wang P，et al.Drug interactions with Bacillus anthracis topoisomeraseⅣ：biochemical basis for quinolone action and resistance［J］.Biochemistry，2012，51（1）：370-381.

［13］ Yamade M，Sugimoto M，Uotani T，et al.Resistance of helicobacter pylori to quinolones and clarithromycin assessed by genetic testing in Japan［J］.J Gastroenterol Hepatol，2011，26（9）：1457-1461.

［14］ Sonnevend A，Rotimi VO，Kolodziejek J，et al.High level of ciprofloxacin resistance and its molecular background among Campylobacter jejuni strains isolated in the United Arab Emirates［J］.J Med Microbiol，2006，55（Pt 11）：1533-1538.

［15］ 馬池，呂媛.流感嗜血桿菌對β內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2012，28（7）：483-486.