白潔菲 陳未 方理剛

.疑難病例分析.

第36例：臨床表現(xiàn)皮疹、干咳、憋氣、雙下肢水腫

白潔菲 陳未 方理剛

皮疹； 心力衰竭

患者男性，66歲。因“皮膚變紅、瘙癢1年余，干咳、憋氣、雙下肢水腫10 d”于2013年5月21日入院。2012年初患者無誘因出現(xiàn)全身皮膚變紅、增厚，伴瘙癢、脫屑，未診治。2012年7月觸及腋窩包塊，最大直徑4 cm，質韌，活動度可，無觸痛。2012年10月因皮膚病變加重就診我院，查血常規(guī):白細胞計數(shù)11.18×109/L，嗜酸粒細胞(EOS)計數(shù)4.39 ×109/L，血紅蛋白(HGB)113 g/L，血小板計數(shù)488×109/L；肝腎功能均正常，乳酸脫氫酶676 U/L；血沉22 mm/第1小時；高敏C反應蛋白(hs-CRP)10.30 mg/L；總免疫球蛋白E (T-IgE)631 kU/L；抗核抗體、抗可溶性核抗原抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)均陰性；結核感染T細胞斑點試驗(TB-SPOT)陰性；糞便寄生蟲3次陰性；FIL1P1-PDGFRA基因陰性；外周血涂片示EOS 35%，異形淋巴細胞3%；骨髓涂片示增生活躍，EOS比例升高至25%，片中見個別SS細胞。心電圖示竇性心動過速，心率109次/min；超聲心動圖示心肌病變，室壁運動普遍減弱，左心房增大，左心室射血分數(shù)(LVEF)42%。胸腹盆腔CT見右肺下葉磨玻璃密度影，縱隔多發(fā)淋巴結腫大；腹膜后及腸系膜區(qū)多發(fā)小淋巴結。腹股溝淋巴結活檢:符合皮病性淋巴結炎；行皮膚活檢，病理示真皮全層血管周圍較多慢性炎癥細胞浸潤，未見EOS，皮膚TCR基因重排(-)，診為紅皮病，予甲基潑尼松龍片48 mg/d治療，患者皮膚發(fā)紅及瘙癢逐漸改善，淋巴結縮小。激素治療后2 d EOS降至0.67×109/L；此后甲基潑尼松龍每周減4 mg。服用激素后3 d患者出現(xiàn)喘憋、不能平臥，考慮急性左心衰竭，臨床予利尿擴血管治療后好轉。

分析 患者存在明確皮損，皮膚彌漫潮紅，表面大量脫屑，符合紅皮病診斷。紅皮病常見病因包括:藥疹、銀屑病、惡性腫瘤如覃樣肉芽腫、Sezary病、自身免疫病、高嗜酸粒細胞綜合征(HES)等。患者無藥疹、銀屑病、惡性腫瘤如覃樣肉芽腫、Sezary病、自身免疫病等證據(jù)?；颊咄庵苎狤OS計數(shù)＞1 500×106/L，超過1個月；連續(xù)3次行糞便寄生蟲及幼蟲鑒定均陰性，無過敏反應；存在皮疹、心臟、肺部病變，考慮HES?；颊逿CR基因重排(-)，F(xiàn)IL1P1-PDGFRA基因陰性，故需考慮FIL1P1-PDGFRA基因陰性的HES可能性大。其治療首選潑尼松1 mg.kg-1.d-1開始，緩慢減量。該患者服用足量激素后，癥狀明顯好轉。

2013年1月上旬患者受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38～39℃，伴畏寒及咳嗽、咳白粘痰，拉絲，并逐漸出現(xiàn)憋氣，夜間不能平臥，雙下肢可凹陷性水腫，自行停用甲基潑尼松龍(當時20 mg/d)。2013年2月1日查血常規(guī)示白細胞19.11× 109/L，中性粒細胞89.1%，EOS 0%，HBG 108 g/L，血小板346×109/L；肝腎功能:丙氨酸轉氨酶1260 U/L，肌酐135 mmol/L，乳酸脫氫酶3 800 U/L；肌鈣蛋白I 0.101 ng/ml；N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)5 140.73 pg/m l；血沉51 mm/第1小時；動脈血氣pH 7.546，PCO224 mmHg，PO263 mmHg，SiO292%，Lac 2.4 mmol/L；超聲心動圖示左心室壁各節(jié)段收縮幅度減低，LVEF 40%。胸部CT示雙肺彌漫磨玻璃樣改變。冠狀動脈CT造影未見明顯異常。考慮肺部感染、心力衰竭，予鹽酸莫西沙星片、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、磺胺等抗生素及抗心力衰竭治療，患者體溫下降，但憋氣無好轉，氧飽和度進行性下降，胸部CT示雙肺彌漫滲出影較前加重。2月6日行支氣管鏡及肺泡灌洗，灌洗液巨細胞病毒(CMV)-DNA為2 000 copies/ml，其他病原學檢查陰性。診斷CMV肺炎明確，予更昔洛韋治療4周，復查CT示雙肺病變較前明顯吸收。2月28日心肌磁共振成像示左心室收縮功能減低，LVEF 18%，部分心內膜延遲強化。

分析 患者有長期服用激素的基礎，感染風險大。患者憋氣，肺內間質病變、肝功能異常、白細胞升高，考慮存在肺部感染，病原菌需要考慮細菌、病毒感染，以及機會性感染如卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)等。在給予積極抗細菌、抗PCP治療后，患者體溫正常；但氧飽和度進行性下降，這時纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗為診斷和治療提供了有效的手段。本例患者支氣管肺泡灌洗發(fā)現(xiàn)CMV-DNA升高，故CMV肺炎得以診斷，經過正規(guī)抗病毒治療后，患者肺部癥狀和體征均明顯好轉。

圖1 患者影像學檢查

患者臨床上有夜間不能平臥、雙下肢水腫等心力衰竭癥狀，NT-proBNP顯著升高，左心室收縮功能進行性降低。需要考慮下列原因:(1)CMV感染與心肌病變:病毒感染為心肌炎常見原因，其中以腸病毒如柯薩奇病毒較為常見，而CMV導致心肌炎均為個案報道。其主要臨床表現(xiàn)為流感樣癥狀，典型CMV感染癥狀可有視網膜炎、肺炎、肝炎、腦炎、胃腸道癥狀如腹瀉、潰瘍出血等。心臟方面可見輕度胸痛，磁共振成像表現(xiàn)為心外膜延遲強化［1］，心肌活檢可見淋巴細胞炎癥、包涵體形成等，多呈現(xiàn)自限性或爆發(fā)性過程。文獻報道在心肌炎死亡病例的心肌中，CMV感染其實很常見，其病毒DNA的總檢出率可達43%。早期更昔洛韋治療預后佳。本例患者CMV感染明確，但心臟磁共振成像顯示為心內膜延遲強化，經積極抗病毒治療全身癥狀明顯好轉，但心臟收縮功能進行性下降，故其心肌病變不能用單純的CMV感染來解釋；(2)HES與心肌病變:EOS浸潤心肌即EOS心肌炎罕見，目前國外報道有30例［2］。其臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、體質量下降、急性冠狀動脈綜合征樣癥狀、心力衰竭、快或慢型心律失常、猝死等。診斷金標準是心內膜病理，即心肌間質可見EOS［2］。心肌病變分為3個階段:急性壞死階段，心肌變性壞死，患者可能出現(xiàn)心功能不全、心絞痛、心肌梗死或猝死；血栓形成階段，EOS釋放的顆?？杉せ睥饕蜃?，促進血小板和單核細胞聚集，促進血栓形成；本階段可存在肌鈣蛋白的升高，也可在心腔內發(fā)現(xiàn)血栓的形成；纖維化形成階段，當發(fā)展至纖維化階段心臟病變很難逆轉［3］。本患者考慮FIL1P1-PDGFRA融合基因陰性的HES，治療策略為足量、足療程潑尼松，治療初期效果顯著，EOS計數(shù)迅速降低。但患者治療過程中自行停藥，雖然第2次住院外周血EOS計數(shù)為0，而心肌病變卻在進展，需考慮EOS心肌炎。組織中EOS釋放的EOS陽離子蛋白(ECP)是引起組織損傷的毒性蛋白［3］。心肌組織中脫顆粒的EOS數(shù)目較外周血總EOS數(shù)目在心肌病變中意義更大，而血清中ECP水平正?？墒笶OS心肌炎逆轉［3］。在本例患者，我們推測其心肌內存在脫顆粒的EOS浸潤，其毒性蛋白造成心肌持續(xù)性的損傷，遺憾的是未能進行心內膜活檢。應盡早、積極的糖皮質激素、羥基脲、酪氨酸激酶抑制劑(伊馬替尼)以及免疫抑制劑等治療，同時應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等抑制心臟重構、抗心力衰竭治療。本患者雖然早期接受足量激素治療，但病程中患者反復自行停藥，是引起疾病進展的一個原因；(3)其他如心肌缺血、毒物/射線、微量元素、代謝等與心肌病變。結合病史及臨床表現(xiàn)，本患者無相關證據(jù)。

患者2013年2月20日出現(xiàn)黑便，進行性加重的貧血(HGB由110 g/L降至78 g/L)，診斷上消化道出血，予禁食水、抑酸、保護胃黏膜、腸外營養(yǎng)等內科治療，胃鏡明確為十二指腸球后潰瘍(深大潰瘍，直徑大于2 cm，遠端跨至降部)、潰瘍出血，行潰瘍鉗夾及黏膜下注射止血。2013年3月11日患者病情穩(wěn)定，帶激素、抑酸藥和抗心力衰竭藥物出院?；颊叱鲈汉笞孕型Ｓ盟兴幬铩?/p>

分析 消化道潰瘍出血診斷明確，老年人十二指腸球后潰瘍特點是臨床癥狀表現(xiàn)不典型，多數(shù)患者癥狀輕微甚至缺如，常表現(xiàn)為無痛性潰瘍或以各種并發(fā)癥(出血、梗阻等)為首發(fā)癥狀；并發(fā)出血時出血量較大，易導致出血性休克。該患者病程中應激、糖皮質激素、CMV病毒等多種病因對消化道潰瘍出血起著協(xié)同作用。

2013年5月，患者無明顯誘因出現(xiàn)尿量減少(300 ml/d)，雙下肢重度可凹性水腫，高枕臥位、干咳，偶有憋醒、咳粉紅色泡沫痰，無發(fā)熱。查體:生命體征平穩(wěn)，雙側腋下及腹股溝可觸及多發(fā)腫大淋巴結，最大者2 cm×2 cm，無觸痛。雙肺肩胛下角線第8肋下叩濁，雙肺底聞及少許細濕啰音；心界向左下擴大，心律齊，未聞及心雜音；肝肋下1橫指，移動性濁音(-)；雙下肢、腰骶部及陰囊重度可凹性水腫。查血常規(guī):白細胞12.60×109/L，中性粒細胞85.7%，EOS 0.00×109/L，余陰性；生化:總蛋白58 g/L，白蛋白35 g/L，乳酸脫氫酶328 U/L；肌鈣蛋白I 0.069 μg/L；NT-proBNP 12 549 pg/ml；心電圖示竇性心動過速，心率125次/min，肢導低電壓。5月27日磁共振成像示心肌灌注延遲成像:左右心室和左右心房心內膜下及左右房室瓣線樣延遲強化，室間隔及左右心室部分乳頭肌延遲強化，較2月份延遲強化范圍明顯增大(圖1A)。超聲心動圖示全心大，左心室心內膜回聲增強，左心室收縮功能重度減低(LVEF 12%，圖1B)，左心室舒張功能減低，肺動脈收縮壓55 mmHg，下腔靜脈增寬。PET/CT:未見明確放射性攝取增高，網狀內皮系統(tǒng)基本正常，不支持血液系統(tǒng)惡性病變；未見實體瘤征象。肺高分辨率CT:雙肺可見滲出影及胸膜下結節(jié)。胸部超聲示雙側大量胸腔積液。入室后予抗心力衰竭及預防心室重構治療，患者憋氣癥狀逐漸好轉，夜間可平臥入睡，雙下肢水腫明顯減輕。

分析 患者本次入院最突出表現(xiàn)為全心衰竭，心臟病變進行性加重。超聲心動圖示心內膜節(jié)段性增厚、回聲增強；心肌磁共振成像也可見心房、心室、房室瓣及室間隔彌漫性延遲強化，提示HES心肌病變可以持續(xù)數(shù)月或更長。其原因在于組織中EOS釋放的顆粒，成分為過氧化物酶、主要堿性蛋白，對細胞和血管內皮造成損傷；細胞因子如白細胞介素(IL)-3、IL-4、腫瘤壞死因子-a，以及ECP等毒性蛋白的持續(xù)存在進一步引起心肌的損傷。不規(guī)范的激素治療可能使EOS計數(shù)減少，臨床癥狀一過性好轉，但是造成心力衰竭反復發(fā)作并加重。HES心臟受累預后很差，平均生存期9個月，3年生存期為12%。我院心內科、免疫科和病理科總結1990年至2006年EOS增多癥患者心臟受累的臨床和病理表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)EOS不僅損傷心肌本身，對間質和內膜的損傷也很明確。

患者出院后規(guī)律服用ACEI、β受體阻滯劑和螺內酯，心臟功能逐漸恢復，一般情況好，日常活動不受限，但皮膚仍有增厚、變紅；多次查外周血EOS計數(shù)均為0。因患者EOS器官浸潤證據(jù)尚不充分，且HES合并紅皮病的原因尚不明確，需定期監(jiān)測。1年后隨訪超聲心動圖顯示心腔內徑恢復正常，LVEF 60%(圖1C)。

本例的一些治療策略思考:(1)激素治療:患者病初表現(xiàn)為EOS增高、紅皮病，在除外惡性腫瘤、免疫疾病、寄生蟲、過敏疾病等病因，結合TCR基因重排(-)、FIL1P1-PDGFRA基因陰性，故考慮FIL1P1-PDGFRA基因陰性的HES可能性大，及時給予足量激素治療，降低EOS數(shù)目，減少其對臟器的侵犯。但該患者反復自行停服激素，引起病情進展。病程中患者反復發(fā)生心力衰竭，增加了死亡風險，延長住院時間，提高了住院費用。故良好的患者依從性及早期規(guī)范的治療是改善預后的基礎；(2)抗生素:長期服用激素的患者常存在免疫功能的紊亂，感染風險大，易發(fā)生機會性感染如結核、CMV病毒、PCP、隱球菌等；尋找感染證據(jù)，及時給予患者恰當?shù)目股?，可延長患者生存期；(3)抑酸治療:長期服用激素患者也需定期監(jiān)測糞便常規(guī)，及時發(fā)現(xiàn)消化道出血。老年消化道潰瘍可以出血為首發(fā)癥狀；出血常不易控制，心肺代償功能降低，死亡風險高。早期發(fā)現(xiàn)消化道病變，及早治療，可降低難以控制出血引起的死亡；(4)抗心力衰竭治療:患者病程中多次發(fā)生心力衰竭，正規(guī)抗心力衰竭治療改善患者癥狀，提高生活質量。延緩甚至逆轉心臟受累，改善心臟結構和功能。

本例提示對于EOS增高后出現(xiàn)心力衰竭的患者，應考慮EOS浸潤心肌引起的心力衰竭，需明確EOS增高原因，盡快降低EOS，減少其對臟器侵犯；提高患者依從性與良好預后相關；長期服用激素患者應警惕機會性感染和消化道出血風險。

［1］Roubille C，Brunel AS，Gahide G，et al.Cytomegalovirus (CMV)and acute myocarditis in an immunocompetent patient［J］.Intern Med，2010，49，131-133.

［2］Rizkallah J，Desautels A，Malik A，et al.Eosinophilic myocarditis:two case reports and review of the literature［J］. BMC Res Notes，2013，6:538.

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Case 36:rash，dry cough，short of breath and edema of lower extrem ities

Bai Jiefei，Chen Wei，F(xiàn)ang Ligang. Department of Cardiology，Peking Union Medical College Hospital，Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences，Being 100730，China

Rash； Heart failure

Chen Wei，Email:chenwei6@ medmail.com.cn

2014-07-30)

(本文編輯:譚瀟)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.04.014

100730中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院心內科

陳未，電子信箱:chenwei6@medmail.com.cn