杜洪全，方英立

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 250012

惡性腫瘤發(fā)病率逐年增高[1,2]，其治療手段主要包括手術(shù)治療、藥物治療、放射治療等，其中大部分患者在疾病治療過(guò)程中需要靜脈應(yīng)用抗腫瘤藥物，因此抗腫瘤藥物的合理、安全應(yīng)用倍受重視。注射用抗腫瘤藥物的使用遵循現(xiàn)用現(xiàn)配的原則，以避免效價(jià)降低和不良反應(yīng)增加。但有時(shí)因多種原因?qū)е箩t(yī)囑臨時(shí)變更，已配制的藥物不能按時(shí)應(yīng)用。為避免藥物的浪費(fèi)，保障患者的用藥安全、有效，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床工作中亟待明確此類輸液安全放置的條件及時(shí)間。

1 常用抗腫瘤藥物

1.1 烷化劑 環(huán)磷酰胺因抗瘤譜廣，臨床廣泛用于惡性淋巴瘤、白血病、乳腺癌等疾病的治療?！缎戮幩幬飳W(xué)》指出環(huán)磷酰胺水溶液不穩(wěn)定，應(yīng)在溶解后短期內(nèi)使用[3]。而注射用環(huán)磷酰胺與0.9%氯化鈉注射液配伍，室溫(25℃)、正常光照下，0～6 h內(nèi)配伍液外觀顏色無(wú)明顯變化；以配制0h為100%，6.0h含量為99.26%[4]。因此環(huán)磷酰胺在0.9%氯化鈉注射液中6小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，可以安全應(yīng)用。

在25℃及30℃條件下，注射用異環(huán)磷酰胺與0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液配伍，24小時(shí)內(nèi)溶液外觀澄明無(wú)色變，pH值、含量無(wú)明顯變化(均>97%)，可以配伍使用[5]。氮芥注射液稀釋后不穩(wěn)定，應(yīng)于10分鐘內(nèi)注射，不可作靜脈滴注及長(zhǎng)時(shí)間放置?？就∽⑸湟簩?duì)熱不穩(wěn)定，超過(guò)32℃即分解，100m g/m2溶入5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液150m L中應(yīng)快速滴注。

1.2 鉑類藥物 目前臨床常用的鉑類藥物有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑及奈達(dá)鉑，均對(duì)光不穩(wěn)定，存放及應(yīng)用過(guò)程中需避光。順鉑、奈達(dá)鉑在0.9%氯化鈉溶液中穩(wěn)定，而卡鉑和奧沙利鉑在5%葡萄糖液中穩(wěn)定。氯化鈉可促使洛鉑降解，二者間存在配伍禁忌。奈達(dá)鉑不宜用pH5以下的酸性輸液(如氨基酸、5%葡萄糖或葡萄糖氯化鈉輸液等)配制。

注射用奧沙利鉑分別加入到5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%果糖注射液、10%果糖注射液、木糖醇注射液中，以0 h的含量為100%，與5%及10%葡萄糖注射液及果糖注射液配伍后，在8 小時(shí)內(nèi)含量均大于95.0%；與木糖醇輸液配伍后，2 h含量即小于95%[6]。因此奧沙利鉑可以用5%或10%葡萄糖及果糖注射液配制，且其輸液盡可能在避光條件下8小時(shí)內(nèi)應(yīng)用。

注射用卡鉑先用5%葡萄糖注射液制成濃度為10m g/m L溶液，再加入5%葡萄糖注射液250～500m L后使用，配制好的藥液在避光條件下8小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。每50m g洛鉑用注射用水5m L溶解，在2～8℃條件下4小時(shí)內(nèi)使用。

1.3 蒽環(huán)類藥物 表柔比星與0.9%氯化鈉注射液配伍，在室溫避光以及不避光條件下，24小時(shí)內(nèi)含量均在90%以上，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)百分含量發(fā)生明顯下降；而在冰箱2～8℃放置40 d后含量在93.76%以上[7]。因此，用0.9%氯化鈉注射液配制的表柔比星輸液若需延緩應(yīng)用，可放在2～8℃冰箱中24小時(shí)內(nèi)使用。

室溫下，光照或避光條件下，10小時(shí)內(nèi)吡柔比星的滅菌注射用水溶液或5%葡萄糖注射液外觀均無(wú)變化，但含量變化較大。以0h含量為100%，吡柔比星以注射用水為溶媒，在1.0、2.0、4.0h藥物含量，光照組分別為97.59%、93.46%、92.78%，避光組分別為97.39%、96.65%、95.90%；以5%葡萄糖液為溶媒，在1.0、2.0、4.0、8.0h藥物含量，光照組分別為98.90%、97.00%、96.81%、95.53%，避光組分別為98.17%、98.13%、98.10%、96.84%[8]。因此臨床使用吡柔比星宜采用5%葡萄糖注射液為溶媒，配制后應(yīng)避光，且應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)盡快使用。

多柔比星配制好的溶液于室溫下可保持穩(wěn)定48h，但通常建議配制液在2～8℃避光保存，并于24小時(shí)內(nèi)使用，多余的藥液應(yīng)棄去不用。多柔吡星脂質(zhì)體在給藥前用滅菌注射器吸取所需量用250m L 5%葡萄糖注射液稀釋，不可用其他注射液及含任何抑菌劑的液體稀釋，否則可能產(chǎn)生沉淀。

1.4 紫杉類藥物 以聚氯乙烯(PVC)為主要材料的輸液袋(或瓶)及一次性輸液器中常加入塑化劑(多為二乙基己基鄰苯二甲酸酯，DEHP)。這種鄰苯二甲酸酯在水中不溶，但當(dāng)藥物中含有增溶劑如聚氧乙烯蓖麻油、乙醇或吐溫類表面活性劑時(shí)，DEHP就會(huì)少量溶解。K im SC等[9]的研究表明，紫杉醇注射液在PVC輸液袋中放置3h和24h,累積溶出的DEHP分別在25m g和70m g以上。因此紫杉醇、多西他賽等含有聚氧乙烯蓖麻油或乙醇或吐溫類表面活性劑的注射液在配制時(shí)，應(yīng)避免使用PVC材料的一次性輸液器具，可使用玻璃、超低密度聚乙烯或聚烯烴復(fù)合膜/聚烯烴多層共擠膜材料制成的輸液器，并通過(guò)0.22μm的過(guò)濾器，以減少變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[10]。

多西他賽說(shuō)明書(shū)推薦用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液配伍使用。研究表明，隨著溫度的升高和時(shí)間的延長(zhǎng)，多西他賽輸液的穩(wěn)定性有不同程度降低。20℃條件下，多西他賽與5%葡萄糖注射液配伍，以0h含量為100%，1.0、1.5h含量分別為95.41%、91.23%；同樣條件，多西他賽與0.9%氯化鈉注射液配伍，在軟袋中，1.0、1.5、2.0h含量分別為96.43%、95.22%、94.46%；在玻璃瓶中，1.0、1.5、2.0h含量分別為97.86%、94.56%、91.32%[11]。此結(jié)果提示，多西他賽與輸液配伍，其穩(wěn)定性與包裝材料有關(guān)；最好選用0.9%氯化鈉注射液，配好后應(yīng)盡快在2.0小時(shí)內(nèi)使用；如與5%葡萄糖注射液配伍，應(yīng)在1.0小時(shí)內(nèi)使用。如需暫時(shí)放置，盡量放在冰箱低溫保存。

1.5 抗代謝類藥物 研究表明，氟尿嘧啶與臨床常用輸液(包括5%或10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液、乳酸鈉林格液、木糖醇注射液)配伍后在240小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定[12]。注射用培美曲塞不含抗菌防腐劑，從微生物的角度，配制后應(yīng)立即使用，不用部分丟棄；如果沒(méi)有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏(2～8℃)或室溫保存，無(wú)需避光，其物理、化學(xué)特性在24小時(shí)內(nèi)保存穩(wěn)定。

吉西他濱每0.2g至少加入0.9%氯化鈉注射液5m L，振搖使其溶解，給藥時(shí)再用0.9%氯化鈉注射液作進(jìn)一步稀釋。配制好的吉西他濱輸液應(yīng)貯存在室溫下(15-30℃)24小時(shí)內(nèi)使用，不得冷藏。因其配制液低溫冷藏易析出結(jié)晶且恢復(fù)室溫后不易再溶解[13]。阿糖胞苷注射劑應(yīng)稀釋至0.5m g/m L，配制好的注射液可在4℃冰箱中保存7d，室溫下僅能保存24h。

1.6 其他 長(zhǎng)春新堿對(duì)光敏感，因此應(yīng)臨用前加適量0.9%氯化鈉注射液溶解后靜脈注射或靜脈沖入，并注意避免日光直接照射。長(zhǎng)春地辛配制后的藥液應(yīng)于6小時(shí)內(nèi)使用。

依托泊苷應(yīng)使用0.9%氯化鈉注射液稀釋，且稀釋后濃度不超過(guò)0.25mg/m L(溶液濃度越低，穩(wěn)定性越大)；不可用5%葡萄糖注射液為溶媒(可形成微細(xì)沉淀)。依托泊苷的磷酸鹽溶解后，20～25℃或2～8℃條件下均可保存24h。

門冬酰胺酶(L-ASP)與含鹽溶液混合可發(fā)生鹽析，5%葡萄糖注射液為 L-ASP 的最佳溶媒。其稀釋液應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)使用，以免喪失活力。注射用波替單抗(萬(wàn)珂)須用3.5m L0.9%氯化鈉注射液完全溶解后在3～5秒內(nèi)通過(guò)導(dǎo)管靜脈注射，隨后用0.9%氯化鈉液沖洗。尼妥珠單抗稀釋于0.9%氯化鈉注射液后，在2～8℃可保存12h，在室溫下保存8h穩(wěn)定。

2 討論

靜脈途徑應(yīng)用藥物過(guò)程中，其含量的變化，不僅可導(dǎo)致療效的降低，而且由于分解或氧化產(chǎn)物的增加，會(huì)造成不良反應(yīng)發(fā)生率升高，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件。多項(xiàng)研究證實(shí)，藥物的穩(wěn)定性不僅與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，而且與藥物配制時(shí)所用的溶媒、包裝材料、放置時(shí)間、溫度、光照等有關(guān)，同時(shí)抗腫瘤藥物配制液的存放條件并非低溫均好于常溫。

為了避免已配制的藥物長(zhǎng)期放置對(duì)其穩(wěn)定性的影響，在盡量避免或減少醫(yī)囑變更的同時(shí)，配制人員還應(yīng)重視醫(yī)囑中抗腫瘤藥物應(yīng)用的順序及滴注時(shí)間。如R-CHOP為CD20陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，其治療藥物包括：利妥昔單抗(375m g/m2，d1)、環(huán)磷酰胺(750m g/m2，d1)、多柔比星(50m g/m2，d1)或表柔比星(75m g/m2，d1)、長(zhǎng)春新堿(1.4m g/m2，d1)、潑尼松(100m g/d，d1-5)，其中前5種為靜脈用藥。為了充分發(fā)揮靶向藥物作用效果，說(shuō)明書(shū)中明確提出利妥昔單抗應(yīng)在化療藥物之前應(yīng)用，且首次應(yīng)用起始滴注速度50m g/h；60m in后，可每30m in增加50m g/h，直至最大速度400mg/h。以成年人(身高160cm，體質(zhì)量60kg計(jì))為例，利妥昔單抗應(yīng)用劑量為600m g，其首次靜脈滴注時(shí)間在3.5h以上。為了避免藥物長(zhǎng)時(shí)間放置所造成的療效降低及不良反應(yīng)增加，環(huán)磷酰胺、表柔比星、長(zhǎng)春新堿應(yīng)至少在患者開(kāi)始應(yīng)用利妥昔單抗后3.0h配制，其中長(zhǎng)春新堿應(yīng)注意避光。

為了充分發(fā)揮藥物療效、避免不良反應(yīng)，藥學(xué)人員在掌握藥物的作用特點(diǎn)、注意事項(xiàng)等藥學(xué)知識(shí)的同時(shí)，也應(yīng)該掌握藥物治療學(xué)知識(shí)，在審核及執(zhí)行醫(yī)囑的過(guò)程中，不僅重視藥物選擇的合理性及相互作用，而且需要統(tǒng)籌安排，合理制定藥物配制及應(yīng)用時(shí)間，確?；颊哂盟幍暮侠?、安全、有效。

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