張翼，付萬發(fā)，路琴，張汾燕

北京老年醫(yī)院消化科，北京 100095

腦血管疾病(cerebrovascular disease，CVD)是目前國內(nèi)外嚴(yán)重危害人類健康的三大主要疾病之一，其致殘率、病死率均高。腦血管疾病是各種血管源性腦病引起的腦功能障礙，主要發(fā)病于老年人。腦梗塞(cerebral infarction)是腦血管疾病最常見的類型之一。目前對腦梗塞的治療主要以溶栓、脫水、降壓、降低血液黏度與血小板聚集程度、改善血液高凝狀態(tài)、改善腦循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞為主。

血塞通注射液以三七中的有效成份三七總皂甙為原料精制而成，在國家中藥保護(hù)品種中被列為全國中醫(yī)醫(yī)院急診必備中成藥，具有活血、散瘀、消炎、鎮(zhèn)痛的功效。血塞通注射液對預(yù)防及治療動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病及缺血性腦卒中等心腦血管疾病有重要價(jià)值。藥理研究表明，三七總皂甙能抑制血小板聚集，使血粘度降低，有抑制血小板功能及促進(jìn)纖溶作用，并能提高機(jī)體對缺氧的耐受力。三七總皂甙對家兔急性腦缺血有一定的保護(hù)作用，能縮小梗塞范圍，減輕缺血后腦水腫，提高對缺氧的耐受力。三七總皂甙還能直接作用于血管平滑肌使血管擴(kuò)張，改善腦供血。

表1 RCT質(zhì)量評分的Jadad評分Tab1 Jadad scale index of the quality of RCTs

對于血塞通注射液的應(yīng)用已有大量的觀察性研究和臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)表。許多臨床試驗(yàn)研究顯示血塞通注射液對腦梗塞治療有效，但由于療效標(biāo)準(zhǔn)不一，樣本含量過少，從而使臨床療效難以評定，不具有足夠說服力。本文應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法，對隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為臨床應(yīng)用血塞通注射液提供合理循證依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)：納入隨機(jī)對照試驗(yàn)，排除類隨機(jī)對照試驗(yàn)、有對照的前后比較研究、自身對照的前后比較研究、中斷時(shí)間序列研究、病例對照研究和橫斷面研究。

研究對象的類型：研究對象須符合腦梗塞診斷標(biāo)準(zhǔn)(臨床診斷符合1995年中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》)。

干預(yù)類型：試驗(yàn)組和對照組可同時(shí)使用常規(guī)、對癥、支持治療。對照組可為空白對照、安慰劑對照或其它藥物。

研究結(jié)局：療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》，及《臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[1]評定療效。安全性指標(biāo)：治療及隨訪期間發(fā)生的不良反應(yīng)數(shù)量及類型，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的治療前后臨床意義的變化。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①血塞通注射液治療腦梗塞的非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②試驗(yàn)組使用除血塞通注射液外的其它改善腦部血液循環(huán)的藥物；③研究對象無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索：英文檢索MEDLINE(1966～2013)、EM base(1989～2013)、Coch rane圖書館、The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)。中文檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1978～2013)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994～2013)等。

手工及其他檢索：將計(jì)算機(jī)檢索到的文章題目、作者、出版年限等資料制表，剔出重復(fù)文獻(xiàn)。對有參考文獻(xiàn)出處的，手工檢索出可能獲取全文的雜志。手工檢索《中華神經(jīng)科》《臨床精神病學(xué)》《卒中與神經(jīng)疾病》等。用Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的參考文獻(xiàn)；追查已納入研究的參考文獻(xiàn)，發(fā)電子郵件追蹤文章的數(shù)據(jù)、全文等。

2)針對原兩錨兩注支護(hù)方式在巷道支護(hù)過程中出現(xiàn)的問題和弊端，采用強(qiáng)力錨注支護(hù)技術(shù)予以改進(jìn)和完善，提出了以直徑25mm全螺紋高強(qiáng)中空注漿錨桿和直徑29 mm螺紋肋中空注漿錨索為核心的全斷面錨注一體化支護(hù)方案。

1.4 資料提取和質(zhì)量評價(jià) 研究的入選、質(zhì)量評價(jià)與數(shù)據(jù)提取：首先通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要來識別隨機(jī)對照試驗(yàn)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)摘要(必要時(shí)閱讀全文)，并根據(jù)研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，納入合格的研究。使用自行設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)收集表格進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、提取。以上步驟均由2名綜述者獨(dú)立完成，并通過討論來解決不一致的問題。如2名綜述者在某些不一致上通過討論仍然無法達(dá)成共識，則通過參照第3名綜述者的意見來解決。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：按照RCT質(zhì)量評分的Jadad評分[2]對隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行分析評價(jià)，見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 本系統(tǒng)評價(jià)納入研究的測量指標(biāo)，將使用Stata10.0軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析和M eta分析。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：了解各研究結(jié)果合并的合理性。無顯著異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型，有顯著異質(zhì)性的采用隨機(jī)效應(yīng)模型或不合并結(jié)果；對各研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行合并，計(jì)算其可信區(qū)間，判斷有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。結(jié)果用圖示單個(gè)研究的結(jié)果和合并后的結(jié)果。

表2 文獻(xiàn)Jadad評分情況列表Tab2 Quality of the RCTs according to Jadad scale index

2 結(jié)果

2.1 納入研究的描述與質(zhì)量 共檢索出可能有關(guān)的文獻(xiàn)352篇(英文文獻(xiàn)1篇)，通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要及閱讀全文共收集到隨機(jī)對照試驗(yàn)139篇。在排除了不符合試驗(yàn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)和重復(fù)文獻(xiàn)后，最終納入文獻(xiàn)21篇[3-23]。

所納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)，時(shí)間從1999年至2013年，均采用平行設(shè)計(jì)。合并的患者數(shù)據(jù)共有2295例。試驗(yàn)組均采用血塞通注射液，對照組有丹參注射液17篇，川芎嗪注射液、低分子右旋糖酐各1篇，脈絡(luò)寧2篇。按照RCT質(zhì)量評分的Jadad評分對隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行分析評分，均屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。見表2。

2.2 療效性分析

所有納入研究的結(jié)局根據(jù)神經(jīng)功能缺損分值減少(功能改善)和總的生活能力狀態(tài)(病殘程度)評定療效，分為基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無效、惡化和死亡。療效劃分2個(gè)等級便于合并統(tǒng)計(jì)量，前3個(gè)等級歸為有效，后3個(gè)等級歸為無效。

亞組分析，根據(jù)對照組處理因素分類，提取17個(gè)研究對照組為丹參注射液的數(shù)據(jù)，進(jìn)行RR的合并。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.284，各研究間還不能認(rèn)為資料異質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型。經(jīng)檢驗(yàn)z=8.47，P<0.001。說明試驗(yàn)組與對照組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果RR＝1.20， 95%可信限為(1.15，1.26)，提示血塞通注射液的治療效果要優(yōu)于丹參。

2.2.2 繪制漏斗圖 以諸研究RR對數(shù)值為縱坐標(biāo)，RR對數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)誤為橫坐標(biāo)，形成散點(diǎn)圖。漏斗圖是目前較常用的用以識別發(fā)表性偏倚的方法之一，對判斷發(fā)表性偏倚的效率進(jìn)行評價(jià)。漏斗圖提示，上下明顯不對稱分布。經(jīng)Egger檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏移(t=3.31 P=0.004)。見圖2。亞組分析17個(gè)對照組為丹參注射液的研究也存在發(fā)表偏移(t=2.59 P=0.021)。

2.2.3 敏感性分析 選用不同模型對合并后的RR值進(jìn)行比較。合并所有21個(gè)研究，采用固定效應(yīng)模型RR＝1.20(1.16，1.25)與之前采用隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果RR=1.19(1.13，1.24)相似。亞組分析如果采用隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果RR＝1.18(1.13，1.24)與前述固定效應(yīng)模型RR＝1.20(1.15，1.26)也相似。

圖1 森林圖Fig1 the forest plot

圖2 漏斗圖Fig2 the funnel plot

將權(quán)重較大的文獻(xiàn)剔除后進(jìn)行效應(yīng)量的合并，并選用隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果RR＝1.20(1.13，1.25)。提示剔除前的合并結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.3 安全性分析 在納入分析文獻(xiàn)中有12篇有不良事件記錄。血塞通注射液組1099例患者中發(fā)生率為1.1%，對照組1018例患者發(fā)生率為0.69%。治療期間，血塞通注射液組報(bào)道皮膚損害5例(VS對照組1例)；神經(jīng)系統(tǒng)損害5例(VS對照組3例)；循環(huán)系統(tǒng)損害1例。另外對照組有3例消化系統(tǒng)損害；有1例試驗(yàn)組患者靜滴五分鐘時(shí)出現(xiàn)“寒戰(zhàn)，大汗淋漓”，停用試驗(yàn)藥，靜推地塞米松5m g后緩解。其余不良事件大多無需特殊處理后可以緩解。

3 討論

血塞通注射液對預(yù)防及治療動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病及缺血性腦中風(fēng)等心腦血管疾病有重要價(jià)值。藥理研究表明，三七總皂甙能抑制血小板聚集，使血粘度降低，有抑制血小板功能及促進(jìn)纖溶作用，并能提高機(jī)體對缺氧的耐受力。三七總皂甙對家兔急性腦缺血有一定的保護(hù)作用，能縮小梗塞范圍，減輕缺血后腦水腫，提高對缺氧的耐受力。三七總皂甙還能直接作用于血管平滑肌使血管擴(kuò)張，改善腦供血。本研究收集了目前血塞通注射液治療急性腦梗塞的研究結(jié)果，較為全面的綜合了臨床療效。分析結(jié)果表明，血塞通注射液對急性腦梗塞臨床療效的改善，相比對照組有較好的效果。

既往研究表明，在血塞通注射液不良反應(yīng)中，過敏皮膚癥狀是其主要方面。有報(bào)道稱過敏占到所有不良反應(yīng)的70%以上[24]。本研究共有12篇文獻(xiàn)有不良事件(反應(yīng))，血塞通注射液組不良事件(反應(yīng))發(fā)生率為1.1%，對照組為0.69%，不排除有不良事件沒有報(bào)道的可能。臨床應(yīng)重視血塞通引起的不良反應(yīng)，提倡在合理使用血塞通的同時(shí)，加強(qiáng)用藥監(jiān)測，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

本系統(tǒng)評價(jià)存在局限性。文獻(xiàn)檢索時(shí)，未能收集到所有當(dāng)前的臨床試驗(yàn)結(jié)果。電子數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)在收錄時(shí)間上有一定的延遲，可能會有部分重要的數(shù)據(jù)在發(fā)表的RCT試驗(yàn)上無法獲得。文獻(xiàn)研究質(zhì)量方面，大多數(shù)文獻(xiàn)Jadad評分為1分，質(zhì)量較低。由于文獻(xiàn)中沒有對涉及隨機(jī)化、盲法隱藏和失訪、脫落等研究質(zhì)量的詳細(xì)描述，從而無法判斷試驗(yàn)是否正確的進(jìn)行，同時(shí)也無法明確得出各種終點(diǎn)指標(biāo)是否反映試驗(yàn)本身真實(shí)目的。所納入研究沒有一份提及失訪和脫落情況，更無法獲知患者的治療依從性。而這些因素是反映研究執(zhí)行情況的重要方面。

血塞通注射液在臨床上已有多年的應(yīng)用歷史，是治療急性腦梗塞的經(jīng)典用藥，目前還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究采用系統(tǒng)評價(jià)的方法，全面定量地綜合了國內(nèi)現(xiàn)有的研究結(jié)果，結(jié)果顯示，血塞通注射液治療急性腦梗塞是有效的。本研究采納的研究雖然采用了隨機(jī)對照的設(shè)計(jì)方案，但其中采用雙盲法評定療效的不多，總體研究質(zhì)量不高，一定程度上影響了研究結(jié)果的論證強(qiáng)度。更準(zhǔn)確的結(jié)論有待設(shè)計(jì)更嚴(yán)格、更科學(xué)的研究來推論，有待更多臨床的實(shí)際應(yīng)用來證實(shí)。

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