吳 凡，李宗輝綜述，桑 紅審校

0 引 言

銀屑病是一種常見的以角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生、炎癥細(xì)胞浸潤和新生血管形成為主要組織病理改變的慢性炎癥性皮膚病，病因不明，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。在銀屑病的發(fā)生過程中，遺傳因素、免疫因素和環(huán)境因素都起著重要作用。國內(nèi)外越來越多的資料證實(shí)銀屑病發(fā)病與人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)有關(guān)，近年來蔣建華等［1］也發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*07等位基因可能是新疆維吾爾族尋常型銀屑病患者的易感基因。銀屑病是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚病，T細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞間的相互作用在銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程中起了十分關(guān)鍵的作用。激活T細(xì)胞的抗原刺激尚不明確，但是越來越多的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)微生物超抗原可以激活T細(xì)胞，并誘發(fā)銀屑病的發(fā)生。馬拉色菌是人類皮膚上常見的共生酵母菌，在銀屑病的發(fā)病過程中起了十分重要的作用。文中主要就臨床觀察、抗真菌治療和免疫學(xué)研究3個(gè)方面對(duì)馬拉色感染在銀屑病發(fā)展過程的作用作一綜述。

1 臨床觀察

馬拉色菌是一種酵母菌，是人體皮膚常駐菌群之一，易定植于前胸、背部和頭皮等皮脂腺豐富的部位，這可能與馬拉色菌自身缺乏脂肪酸合成的酶類，需要外源性脂肪酸有關(guān)［2］。銀屑病皮損處鱗屑疏松脂質(zhì)成分豐富，加上長期外用糖皮質(zhì)激素使銀屑病皮損成為馬拉色菌生長和繁殖的良好部位。皮損部位分離出馬拉色菌的患者，其銀屑病病情嚴(yán)重程度指數(shù)較未分離出馬拉色菌的患者高［3］。日本學(xué)者運(yùn)用PCR技術(shù)對(duì)20名銀屑病患者皮損部位和健康皮膚上鱗屑樣本中各種馬拉色菌的DNA進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)限制性馬拉色菌在銀屑病患者體表上的定植率是球形馬拉色菌的5倍，認(rèn)為限制性馬拉色菌是銀屑病皮損中的優(yōu)勢菌種［4］。銀屑病早期可以表現(xiàn)為頭皮屑增多，而球形馬拉色菌和限制性馬拉色菌是頭皮屑增多的主要誘發(fā)因素［5－6］。

有研究表明熱滅活的卵圓馬拉色菌懸液可使兔背部皮膚出現(xiàn)紅斑及白色鱗屑，鏡下病理改變出現(xiàn)角化不全、真皮乳頭層毛細(xì)血管擴(kuò)張和多形核白細(xì)胞浸潤等銀屑病典型的改變［7］。Lober等［8］利用馬拉色菌的細(xì)胞碎片在銀屑病患者前臂無皮損部位進(jìn)行斑貼實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示所有患者在受試者部位出現(xiàn)了新的銀屑病皮損。Narang等［9］曾報(bào)道馬拉色菌毛囊炎和花斑糠疹皮損轉(zhuǎn)變?yōu)辄c(diǎn)滴狀銀屑病皮損的病例，并由此推測馬拉色菌在銀屑病同形反應(yīng)中起了關(guān)鍵作用，這進(jìn)一步證實(shí)了馬拉色菌與銀屑病的發(fā)展存在相關(guān)性。

雖然已經(jīng)證實(shí)馬拉色菌感染與銀屑病的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性，但仍缺乏更充分、更直接的臨床證據(jù)，仍存在大量的未知領(lǐng)域尚需研究者探索，如馬拉色菌在不同類型銀屑病發(fā)病機(jī)制的作用，馬拉色菌在不同年齡銀屑病患者皮損及正常皮損中的分布情況及機(jī)制等。

2 抗真菌治療

臨床上對(duì)于一些脂溢部位皮損頑固的銀屑病患者予以抗真菌藥物治療，隨著皮膚上馬拉色菌數(shù)量的減少，銀屑病的臨床癥狀得以改善。早在1982年Rosenberg等［7］就報(bào)道用酮康唑治療數(shù)名頭皮難治性銀屑病取得顯著效果。張婕［10］對(duì)49例尋常型銀屑病合并糠秕菌感染患者予以0.1%哈西奈德軟膏、2%酮康唑洗劑沐浴和2%酮康唑霜外用，每日早晚各1次連續(xù)使用4周，發(fā)現(xiàn)從用藥第2周開始自覺癥狀明顯減輕，皮損逐漸減退，鱗屑減少顏色變淡甚至完全消退，療效率明顯高于僅外用0.1%哈西奈德軟膏的對(duì)照組，結(jié)果提示對(duì)于合并糠秕馬拉色菌感染的尋常型銀屑病患者加用抗真菌藥物可以取得較好的療效。酮康唑(Ketoconazole)改善脂溢性部位銀屑病病情可能與其直接抑制馬拉色菌生長或間接抑制馬拉色菌誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)［11］。在國內(nèi)，酮康唑等抗真菌藥物未被列為治療銀屑病的一線藥物，但歐洲銀屑病相關(guān)專家在頭皮銀屑病分級(jí)及管理共識(shí)中提出酮康唑有助于改善免疫抑制或合并馬拉色菌感染的銀屑病患者的病情［12］。

雖然酮康唑在治療真菌感染方面療效顯著，但由于其肝損傷等副作用出現(xiàn)的幾率較大，目前逐漸被伊曲康唑(Itraconazole)取代。伊曲康唑治療花斑糠疹、馬拉色菌毛囊炎等疾病效果明顯，且安全、高效、經(jīng)濟(jì)。伊曲康唑除通過抑制麥角固醇的合成來抑制真菌生長外，還可能通過誘導(dǎo)宿主角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生人類防御素的機(jī)制來發(fā)揮抗真菌效應(yīng)［13］。脂溢性皮炎也是一種與馬拉色菌有關(guān)的炎癥性皮膚病，伊曲康唑沖擊治療重度脂溢性皮炎療效甚好，可明顯改善患者臨床癥狀［14］。

使用抗真菌藥物治療合并馬拉色菌感染的銀屑病有時(shí)療效不佳，這可能與馬拉色菌亞種對(duì)不同的抗真菌藥物的敏感性不同。有研究表明［15］，合軸馬拉色菌和厚皮馬拉色菌對(duì)酮康唑和伊曲康唑的敏感性明顯高于糠秕馬拉色菌、球形馬拉色菌、斯洛非馬拉色菌、限制性馬拉色菌，這提示我們，當(dāng)使用抗真菌藥物治療合并馬拉色菌感染的銀屑病療效不佳時(shí)，應(yīng)進(jìn)行馬拉色菌藥物敏感試驗(yàn)，換用敏感的抗真菌藥物，以取得更好的治療效果。

早期使用抗真菌藥物治療合并馬拉色菌感染的頭皮銀屑病取得了較滿意的效果，但是這些研究均未后續(xù)的深入進(jìn)行，具體機(jī)制有待進(jìn)一步的研究［4］。尚無關(guān)于新型唑類抗真菌藥物如雷夫康唑、泊沙康唑治療銀屑病感染馬拉色菌的報(bào)道。

3 免疫學(xué)研究

馬拉色菌既能作為寄生菌長期共存于皮膚之上又能引起銀屑病等炎癥性疾病，這種雙重生物學(xué)行為背后存在復(fù)雜的免疫學(xué)機(jī)制。在正常皮膚上，馬拉色菌通過誘導(dǎo)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β1和白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-10來下調(diào)宿主炎癥反應(yīng)，同時(shí)通過抑制促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)的產(chǎn)生從而下調(diào)單核細(xì)胞的吞噬作用，達(dá)到長期共生于宿主皮膚之上的目的［16－17］。而馬拉色菌與存在缺陷的皮膚屏障相互作用，通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)及加速上皮細(xì)胞過度增殖促發(fā)或加重銀屑病。

有學(xué)者認(rèn)為銀屑病是一種輔助性T淋巴細(xì)胞1(Helper T lymphocytes，Th1)/Th2失衡的自體免疫性疾病，黏膜及系統(tǒng)過表達(dá)促炎作用的Th1細(xì)胞因子和低表達(dá)抗炎作用的Th2細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)生、維持及復(fù)發(fā)中起了一定的作用，而炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡在慢性斑塊狀銀屑病中起重要作用［18］。馬拉色菌能通過影響銀屑病患者體內(nèi)Th細(xì)胞亞群的分化誘發(fā)銀屑病的發(fā)生和惡化。馬拉色菌自身的疏水性成分可激發(fā)人類表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中促炎因子信使核糖核酸的表達(dá)，使外周血中的輔助性T細(xì)胞亞群出現(xiàn)Th1細(xì)胞分化偏態(tài)性［19］。馬拉色菌定植陽性的點(diǎn)狀銀屑病患者血清中 IL-4、IL-10、IL-13等Th2細(xì)胞因子水平明顯低于馬拉色菌定植陰性的點(diǎn)狀銀屑病患者，由此推測馬拉色菌下調(diào)Th2細(xì)胞因子的表達(dá)與點(diǎn)狀銀屑病的發(fā)生有關(guān)［20］。

尋常型銀屑病皮損部位淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤明顯，T細(xì)胞釋放的 IL-1、IL-6、干擾素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)等細(xì)胞因子可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增生，進(jìn)而使角質(zhì)形成細(xì)胞增殖加速縮短表皮更替時(shí)間。此外，IFN-γ還可通過誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3磷酸化，激活其下游基因，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，從而促發(fā)并參與銀屑病的病程進(jìn)展［21］。馬拉色菌與角質(zhì)形成細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用對(duì)于銀屑病的發(fā)生存在重要作用。馬拉色菌派生的可溶性成分對(duì)銀屑病患者多形核白細(xì)胞具有趨化作用，同時(shí)可通過細(xì)胞內(nèi)的Toll樣受體或Nod樣受體信號(hào)通路刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖［22］。宿主免疫系統(tǒng)通過巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)性C型凝集素樣受體和樹突細(xì)胞相關(guān)凝集素2分別識(shí)別馬拉色菌中的親脂性成分和親水性成分，誘導(dǎo)IL-8的釋放，同時(shí)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)宿主免疫細(xì)胞向真皮層遷移［23］。

馬拉色菌細(xì)胞壁中含有豐富的脂質(zhì)成分，這些脂質(zhì)成分是馬拉色菌影響宿主免疫應(yīng)答的關(guān)鍵成分。將去除細(xì)胞壁的馬拉色菌與角質(zhì)形成細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6、IL-8和 IL-1α明顯增加而IL-10明顯減少，故推測馬拉色菌的脂質(zhì)成分通過角質(zhì)形成細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生［24］。Kim等［25］發(fā)現(xiàn)去污劑處理過的馬拉色菌的形態(tài)和去除脂質(zhì)成分的馬拉色菌相似，但經(jīng)洗滌劑處理的馬拉色菌可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生更多的TNF-α。

4 結(jié) 語

綜上所述，雖然臨床觀察、抗真菌治療和免疫學(xué)研究等方面的研究證明馬拉色菌感染與銀屑病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，但仍存在大量未知領(lǐng)域需要更加深入的研究。研究者可從治療的角度探討抗真菌藥物在治療合并馬拉色菌感染的銀屑病中的機(jī)制，也可從免疫學(xué)角度進(jìn)一步研究馬拉色菌感染觸發(fā)或加重銀屑病病情的具體機(jī)制。

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