江羅佳綜述，房向東，涂衛(wèi)平審校

0 引 言

1，25-(OH)2D3在調(diào)節(jié)腎多種生理功能的同時發(fā)揮著抗蛋白尿的腎保護作用，足細胞表面維生素D受體的發(fā)現(xiàn)，使人們認識到1，25-(OH)2D3可以足細胞作為靶點而減少蛋白尿的排泄，其發(fā)生機制可能與抑制足細胞腎素-血管緊張素(Renin-angiotensin system，RAS)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥應(yīng)答、低足細胞活動力、阻斷p-Smad2/3與 p-Smad1/5/8、Wnt/β-catenin 和足細胞內(nèi)瞬間受體電位陽離子通道6(Transient receptor potential cation channe，TRPC6)信號通路降有關(guān)。

1 活性維生素D與慢性腎病(Chronic kidney disease，CKD)

1，25-(OH)2D3升高血鈣、降低血磷、降低甲狀旁腺素(Parathyroid hormone，PTH)的特性使其廣泛運用于CKD患者。為減少1，25-(OH)2D3在治療中出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移性骨病和血管鈣化等不良反應(yīng)，人們一直在尋求不升高血鈣或升高血鈣作用弱的維生素D類似物，如帕骨化醇和氧雜骨化醇等。臨床上將高磷、低鈣、低1，25(OH)2D3、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、高成纖維細胞因子23血癥等認為是CKD礦物質(zhì)代謝的典型五聯(lián)并發(fā)癥。我國臨床實踐指南建議使用1，25-(OH)2D3指征為:CKD3～4期患者血免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone，iPTH)超出靶目標(biāo)且限磷治療無效;CKD5期血液透析或腹膜透析患者 iPTH ＞300 pg/mL、血總鈣 ＜2.4 pg/mL及血磷小于 1.5 pg/mL［1］。Wang 等［2］應(yīng)用高特異性及強敏感性的維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)抗體，并利用熒光免疫法檢測腎組織VDR分布，證實了VDR存在遠端腎小管、近端腎小管、球旁致密斑及足細胞。在腎小球系膜細胞、腎小管間質(zhì)細胞及球旁細胞能檢測到極少量甚至檢測不到VDR。隨著深入的研究，發(fā)現(xiàn)1，25-(OH)2D3還具有抗炎、調(diào)節(jié)細胞凋亡、介導(dǎo)免疫及減少蛋白尿的腎保護作用，而多數(shù)文獻證實腎小球的臟層上皮細胞即足細胞是其主要的作用靶點［3-4］。

2 活性維生素D與足細胞病

臨床上很多腎病都存在腎病范圍的蛋白尿，這類疾病的腎活檢標(biāo)本共同特征是電鏡下足突融合，免疫病理寡免疫復(fù)合物(IgM、c3、Clq少量)沉積，故稱足細胞病，它包括了微小病變腎病(Minimal change nephropathy，MCN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(Focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)、糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)、IgA腎病、淀粉樣變腎病、膜性腎病、脂質(zhì)腎損害、新月體腎病、狼瘡足細胞病、肥胖相關(guān)性腎病等，其中MCN與FSGS被認為是最具特征性的足細胞?。?］，闡明足細胞損傷出現(xiàn)大量蛋白尿的分子機制具有重要的臨床意義。Wang等［6］用 2.5 kb 的 podocin 蛋白靶向結(jié)合小鼠足細胞上VDR，并與野生型小鼠(非人工誘變基因的小鼠)對照，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病的病理環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)基因小鼠用低劑量的1，25-(OH)2D3類似物可減少蛋白尿，明顯抑制足細胞丟失及細胞凋亡，同時抗腎小球纖維化，野生型小鼠糖尿病腎病無此效果。此實驗證明，維生素D/VDR信號在足細胞中起著關(guān)鍵作用，在糖尿病損傷腎的保護中尤其重要。在生理條件下，脂溶性的1，25-(OH)2D3及其類似物易透過細胞膜與VDR相結(jié)合使后者發(fā)生構(gòu)象變化，啟動信號轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)靶因子，最終上調(diào)Nephrin、Podocin表達，同時下調(diào)足細胞損傷因子desmin表達，增加足細胞數(shù)目及減少足細胞體積肥大，足突間的裂孔膜維持正常的形態(tài)，可見1，25-(OH)2D3可通過調(diào)節(jié)足細胞內(nèi)信號分子起到減少蛋白尿，保護腎功能的作用。

3 維生素D對足細胞的作用機制

3.1 RAS系統(tǒng)激活導(dǎo)致的足細胞損傷 1，25-(OH)2D3參與多種途徑保護足細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，目前研究最多的是抑制RAS系統(tǒng)激活而保護足細胞。足細胞可降解從腎小球濾過的全身性血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)或誘導(dǎo)從腎小球濾過的AngⅠ和血管緊張素原向其他活性物質(zhì)轉(zhuǎn)化，以此調(diào)節(jié)全身RAS系統(tǒng)成分對足細胞的損害，但足細胞并不能降解過度激活的RAS系統(tǒng)成分。多數(shù)實驗證明1，25-(OH)2D3對 RAS系統(tǒng)的抑制主要表現(xiàn)在［7-8］:①通過干擾環(huán)磷酸腺苷途徑抑制腎素的產(chǎn)生;②阻斷NF-κB途徑下調(diào)血管緊張素原表達;③直接下調(diào)腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ mRNA的表達，同時上調(diào)Podocin、WT-1等分子的表達。Liebau 等［9］在早期研究中發(fā)現(xiàn)腎組織內(nèi)可分泌RAS系統(tǒng)中的任一成分，并且認為局部分泌的RAS系統(tǒng)成分對足細胞的損傷更為重要。董婷等［10］研究中亦發(fā)現(xiàn)腎組織中局部分泌的RAS成分含量明顯高于循環(huán)中RAS成分，但在DN的病理環(huán)境中，局部分泌ARS成分對足細胞損傷的機制尚不明確，1，25-(OH)2D3對局部RAS系統(tǒng)成分是否有干擾作用，目前國內(nèi)外研究的文獻不多，還有待進一步研究。

3.2 p-Smad2/3與p-Smad1/5/8信號通路介導(dǎo)的損傷 Smad蛋白是轉(zhuǎn)化生長因子1(Transforming growth factor 1，TGF-β1)超家族成員細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)蛋白，膜受體激活型主要包括p-Smad2/3與p-Smad1/5/8 2大類，TGF-β1與胞膜受體結(jié)合后通過磷酸化途徑激活Smad2/3，后者轉(zhuǎn)移至核內(nèi)與特異啟動區(qū)域結(jié)合，誘導(dǎo)足細胞表面大量表達desmin蛋白，導(dǎo)致足細胞增生、肥大、脫落及凋亡［11］。骨形態(tài)發(fā)生蛋白 7(Bone morphogenetic protein 7，BMP-7)是足細胞存活因子，通過激活p-Smad1/5/8信號通路阻斷 TGF-β1效應(yīng)產(chǎn)生保護足細胞作用［12］。Dessapt等［13］將小鼠足細胞暴露于富含TGF-β1的環(huán)境中培養(yǎng) 48h，發(fā)現(xiàn)足細胞表面 ɑ3β1整合素數(shù)量明顯降低，同時足細胞凋亡數(shù)目也明顯增加，這是由于ɑ3β1整合素表達降低能削弱足細胞黏附于腎小球基底膜的能力，使之脫落至尿液中。鄒敏書等［14］研究得出，1，25-(OH)2D3可直接下調(diào)足細胞表面TGF-β1表達，同時增加ɑ3β1整合素的數(shù)量，增加足突間的黏附力，維持足細胞數(shù)目和形態(tài)的完整，亦可增加足細胞上BMP-7表達拮抗TGF-β1的促凋亡作用。近期，Kim等［15］利用一種脂質(zhì)氧化的醛產(chǎn)物誘導(dǎo)人腎近曲小管上皮細胞(Human renal proximal tubule epithelial cells，HK-2)內(nèi) TGF-β/Smad通路信號增強，加入帕骨化醇干預(yù)后發(fā)現(xiàn)通過抑制該通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制HK-2細胞炎癥及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過程，此研究得出，1，25-(OH)2D3在足細胞內(nèi)介導(dǎo)的抗蛋白尿作用機制與TGF-β/Smad通路信號有可能息息相關(guān)。

3.3 脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致的足細胞損傷 Joles等［16］在早期以小鼠為實驗對象的研究中就提出高血脂能導(dǎo)致足細胞損傷，在伴有繼發(fā)性腎小管間質(zhì)損害的經(jīng)典節(jié)段硬化性腎炎中，這種損傷十分常見。血清中循環(huán)脂質(zhì)及脂肪細胞因子能直接導(dǎo)致足細胞損傷，這種病理狀態(tài)在糖尿病患者體內(nèi)尤其明顯。Podcin是足細胞在進化過程中保留的一個新穎的脂質(zhì)結(jié)合蛋白分子家族成員，參與調(diào)節(jié)濾過膜上脂質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。編碼Podocin的NPHS2基因突變可導(dǎo)致激素抵抗性腎病綜合征，此類型疾病存在持續(xù)大量的蛋白尿。Podocin分子能通過PHB域和位于疏水區(qū)的蛋白分子結(jié)合并聚集膽固醇分子，最終在濾過膜區(qū)形成蛋白-脂質(zhì)超復(fù)合體［17］。Wang 等［18］發(fā)現(xiàn)維生素受體激動劑度骨化醇通過與VDR結(jié)合可減少足細胞內(nèi)中性脂質(zhì)(三酰甘油和膽固醇)及親脂素的表達，該機制是通過下調(diào) SREBP-1和SREBP-2表達和靶酶介導(dǎo)抑制脂肪酸及膽固醇合成，同時增加足細胞上尼脂酰X受體促進脂肪細胞代謝。

3.4 足細胞內(nèi)炎癥應(yīng)答介導(dǎo)的損傷 在糖尿病病理條件下，足細胞可表達及分泌單核細胞趨化因子(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)到尿液中，尿MCP-1分子的排泄量可反應(yīng)糖尿病患者腎組織中的炎癥程度，也可在抗感染治療結(jié)束后進行有效評估［19］。Rosa等［20］發(fā)現(xiàn)處于活動期的狼瘡性腎炎中，與抗ds-DNA抗體升高和C3降低一致的是尿，MCP-1也明顯高于非活性SLE，指出尿MCP-1可作為SLE活動性評價的一個新型生物指標(biāo)。Sanchez-Ni?o等［21］在培養(yǎng)足細胞實驗中，發(fā)現(xiàn)生理劑量的帕立骨化醇及骨化三醇可明顯下調(diào)高糖誘導(dǎo)的足細胞內(nèi)MCP-1和IL-6因子活性，降低炎性反應(yīng)水平，抑制纖維連接蛋白mRNA表達，同時指出VDR激活具有腎局部的抗炎作用，即使蛋白尿未減少，也能使足細胞中的炎性反應(yīng)降低。同樣，Yang等［22］通過收集糖尿病及糖尿病非透析患者的血清，用ELISA法檢測MCP-1和IL-6因子濃度是明顯升高的，在用1，25-(OH)2D3干預(yù)后的上述指標(biāo)濃度有所降低。

3.5 TRPC6啟動介導(dǎo)的損傷 TRPC6是位于裂孔膜上的一種新型的足細胞相關(guān)蛋白，參與調(diào)節(jié)腎小球過濾功能。AngII可上調(diào)足細胞內(nèi)TRPC6 mRNA及蛋白水平的表達，TRPC6的表達提高與腎小球損傷指標(biāo)及腎小球硬化有著密切關(guān)系。Yang等［23］在研究高糖誘導(dǎo)足細胞凋亡的實驗中發(fā)現(xiàn)足細胞內(nèi)存在TRPC6及TRPC6依賴的Ca2+內(nèi)流增加，在敲除TRPC6后因其下游系列活化受阻而干擾足細胞損傷。同樣，實驗證明 AngII誘導(dǎo) TRPC6介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流增加，同時活化鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶及調(diào)節(jié)活化T細胞核因子正反饋通路，從而導(dǎo)致足細胞損傷［24］。Ca2+內(nèi)流增加是因為在足細胞表面具有功能性的TRPC6通道數(shù)量增多，和/或這些通道活性的增加會損傷濾過膜結(jié)構(gòu)完整性，導(dǎo)致大量的蛋白尿。另一項實驗是體外培養(yǎng)基中用阿霉素誘導(dǎo)足細胞損傷，給予1，25-(OH)2D3治療發(fā)現(xiàn)可呈劑量依賴性減少足細胞內(nèi)TRPC6表達，用染色質(zhì)免疫沉淀法分析，發(fā)現(xiàn)維生素D受體VDR可直接結(jié)合TRPC6啟動子，從而在分子水平抑制TRPC6 mRNA轉(zhuǎn)錄及其蛋白合成，最終降低蛋白尿的產(chǎn)生［25］。在VDR編碼基因敲除小鼠腎組織中，TRPC6的表達明顯提高，同時出現(xiàn)足細胞間足突融合及大量蛋白尿現(xiàn)象。

3.6 降低足細胞的活動力 尿激酶型纖溶酶原激活劑受體(Urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR)是一種糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白，能與一些跨膜蛋白如整合素、小窩蛋白等結(jié)合形成信號復(fù)合體，在炎癥、腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。在腎組織中，足細胞表面的uPAR高表達可導(dǎo)致足細胞活動力增強與足突融合，從而導(dǎo)致大量蛋白產(chǎn)生［26］。馬建超等［27］實驗通過用脂多糖培養(yǎng)足細胞誘導(dǎo)其表面骨架蛋白的重排，導(dǎo)致足細胞活動能力增高，在體外隨機對照實驗中，脂多糖組足細胞遷移能力明顯高于正常對照組和脂多糖 +1，25(OH)2D3組，研究發(fā)現(xiàn)脂多糖誘導(dǎo)受損的足細胞uPAR蛋白及Plaur mRNA表達升高，而1，25(on)2D可能通過抑制uPAR的表達，降低足細胞活動力，起到保護足細胞的作用。有研究表明人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)可通過抑制RAS系統(tǒng)激活來下調(diào)足細胞表明的VDR受體數(shù)目［28-29］，導(dǎo)致足細胞內(nèi)肌動蛋白骨架成分降低，足細胞活動力下降。HIV相關(guān)性腎病的病理損害以塌陷型FSGS為特點，1，25(OH)2D3作用以維生素D/VDR信號傳導(dǎo)為基礎(chǔ)，由此得知，1，25(OH)2D3也可通過改善足細胞活動力的方式發(fā)揮HIV相關(guān)性腎病中降低尿蛋白的效果。

3.7 Wnt/β-catenin通路介導(dǎo)的足細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 Wnt/β-catenin是一個進化過程中保守的細胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，在保持組織和器官的物種進化的多樣化調(diào)控中起重要作用，也是導(dǎo)致多種疾病(如增殖性炎癥、腫瘤等)的主要發(fā)病機制。當(dāng)腎受到外界損傷刺激時，Wnt蛋白與細胞表面受體Frizzled家族跨膜蛋白受體結(jié)合，與之結(jié)合的包括其他輔助受體，如低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6，配體受體結(jié)合后導(dǎo)致 β-catenin去磷酸化使其至核內(nèi)與T細胞因子及淋巴增強因子結(jié)合，刺激Wnt靶基因轉(zhuǎn)錄活動增強，導(dǎo)致腎組織損傷并持續(xù)進展。在CKD中晚期患者體內(nèi)普遍缺乏1，25(OH)2D3，在這些患者體內(nèi)大多數(shù)存在Wnt/β-catenin信號激活。Li等［30］在小鼠足細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)在TRPC6介導(dǎo)糖尿病足細胞損傷中存在Wnt/β-catenin信號通路活化。Larriba等［31］研究提出VDR能控制結(jié)腸癌細胞核內(nèi)β-catenin水平，通過激活Wnt/β-catenin信號通路途徑來衰減體內(nèi)致癌基因突變的影響。He等［32］用阿霉素誘導(dǎo)的足細胞損傷也發(fā)現(xiàn)存在Wnt/β-catenin通路激活，用帕立骨化醇干預(yù)可選擇性抑制Wnt4基因表達，同時抑制阿霉素誘導(dǎo)的足細胞內(nèi)β-catenin信號和Snail信號(Wnt/β-catenin信號通路的下游效應(yīng))的激活。最新實驗研究發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠體內(nèi)條件性表達端粒酶的蛋白質(zhì)成分，即端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)時，足細胞會迅速失去分化標(biāo)記并進入細胞周期，在成年鼠體內(nèi)進行轉(zhuǎn)基因TERT的表達能誘導(dǎo)Wnt信號明顯上調(diào)，導(dǎo)致塌陷型的局灶節(jié)段硬化性腎?。?3］。端粒酶功能失常會讓細胞周期無限制延長，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生，1，25(OH)2D3能否通過調(diào)節(jié)端粒酶活動而影響Wnt/β-catenin信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，又能否從某種機制有效地保護端粒酶功能，值得我們進一步探討。

4 結(jié) 語

綜上所述，1，25(OH)2D3及其類似物可通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑保護足細胞避免損傷，一定程度上降低蛋白尿水平，減少CKD進展的危險因素。尤其是近幾年來新型1，25(OH)2D3類似物不斷出現(xiàn)，高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化等不良反應(yīng)大大降低，同時Ferder等［34］提出體內(nèi)低維生素D水平也是自身免疫性疾病、神經(jīng)性疾病、心血管疾病、代謝性疾病及癌癥發(fā)生的危險因素，目前，體內(nèi)最佳維生素D水平存在爭議，但人們一致認為對于風(fēng)險人群的維生素 D 狀態(tài)應(yīng)該被改善［35］，相信 1，25(OH)2D3在CKD中的臨床應(yīng)用適應(yīng)征會更加寬廣。目前國內(nèi)外學(xué)者還發(fā)現(xiàn)足細胞內(nèi)Notch信號、BKca通道及醛固酮調(diào)制信號平衡失調(diào)均參與大量蛋白尿的產(chǎn)生［36-38］，但具體損傷機制尚不明確，潛在的分子干擾機制對篩查新1，25(OH)2D3類似物治療腎疾病有重要意義，并可能成為治療的新突破，有重要的研究價值。

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