姚小燕

(南京圣和藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210018)

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消癌平注射液治療晚期惡性腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展

姚小燕

(南京圣和藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210018)

癌平注射液為通關(guān)藤的提取物，是廣譜抗腫瘤中藥注射劑。消癌平注射液對肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌等多種腫瘤均具有較好的療效，能提高治療有效率，且安全性高，不良反應(yīng)少。消癌平注射液與放化療聯(lián)合使用可起到增效減毒的作用，可提高患者機(jī)體免疫力，延長生存期。消癌平注射液主要通過阻滯腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤的作用?，F(xiàn)總結(jié)近年來消癌平注射液對晚期惡性腫瘤的治療效果及作用機(jī)制研究進(jìn)展，以期為消癌平的臨床利用提供參考。

消癌平注射液；通關(guān)藤；作用機(jī)制

通關(guān)藤始載于《滇南本草》，又稱為烏骨藤、通光散，為蘿摩科牛奶菜屬植物。通關(guān)藤性味苦，微寒，具有清熱解毒、軟堅散結(jié)、消炎止痛等功效，主治氣管炎、支氣管哮喘、癌瘤積毒等。消癌平注射液(20mL)是由通關(guān)藤的提取物制成的靜脈注射用藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，消癌平具有明顯的抗腫瘤作用，具有阻滯腫瘤細(xì)胞有絲分裂、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高免疫功能等作用。在臨床上，消癌平常用于減輕放化療的毒副作用，穩(wěn)定患者病情，提高癌癥患者生活質(zhì)量，并在預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中具有重要意義。

1 直接抑制腫瘤生長

消癌平注射液對多種腫瘤細(xì)胞具有直接抑制作用。李茂全、沈建華等[1]發(fā)現(xiàn)消癌平注射液對SGC-7901胃癌細(xì)胞具有抑制作用，且呈量效關(guān)系。體外抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，消癌平在10、20、30、40、50mg/mL濃度時對SGC-7901胃癌細(xì)胞的抑制率分別為15%、19%、29%、59%、100%，與空白對照組比較差異顯著；小鼠接種胃癌細(xì)胞株腹腔注射消癌平0.4、0.6、0.8mL/kg，腫瘤抑制率分別為50%、53%和71%。孫玨等[2]研究發(fā)現(xiàn)消癌平對人肝癌Bel-7404細(xì)胞有直接抑制作用，藥物作用7天后其IC50為21mg/mL。葛蕙心等[3]通過四甲基偶氮唑藍(lán)法檢測不同濃度消癌平對人膀胱癌細(xì)胞(EJ細(xì)胞)的抑制作用，結(jié)果顯示消癌平注射液在30、40、50、60μL/mL濃度時均對EJ細(xì)胞生長具有明顯的抑制作用，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，IC50為54.17μL/mL。方奕奇[4]研究發(fā)現(xiàn)消癌平注射液對人白血病細(xì)胞的抑制作用呈量效關(guān)系，高濃度(100μL/mL)將直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

2 阻滯腫瘤細(xì)胞周期

多項(xiàng)研究表明消癌平可將腫瘤細(xì)胞分裂阻滯在G0-G1期[5-9]，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。孫玨等[5]研究顯示消癌平對人胃癌(SGC-7901)細(xì)胞具有明顯的抑制作用，通過流式細(xì)胞分析儀檢測發(fā)現(xiàn)細(xì)胞主要停留在G1期，形態(tài)檢查提示細(xì)胞呈現(xiàn)分化趨勢。研究顯示，消癌平作用于細(xì)胞之后，腫瘤細(xì)胞核漿比例顯著變小，細(xì)胞惡性程度降低，流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)DNA合成期(S期)和分裂期(M期)細(xì)胞比例下降，細(xì)胞呈現(xiàn)分化趨勢，且呈現(xiàn)劑量相關(guān)性[6]。

消癌平注射液抑制人食管癌細(xì)胞(Ec-9706)機(jī)制研究表明[7]，消癌平作用于細(xì)胞后，細(xì)胞體積變小，細(xì)胞間接觸變松，胞內(nèi)顆粒增多，出現(xiàn)凋亡小體。不同劑量消癌平可阻滯細(xì)胞于G0/G1期，降低S期細(xì)胞比例，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示空白對照組G0/G1期比例為55.86%，S期為44.14%；10mg/mL消癌平作用細(xì)胞后，G0/G1期比例為59.56%、S期為44.44%；20mg/mL消癌平作用細(xì)胞后，G0/G1期比例為86.68%，S期為13.32%；40mg/mL消癌平作用于細(xì)胞后，G0/G1期比例為83.26%，S期為16.74%，呈現(xiàn)出明顯的量效關(guān)系。

李東等[8]在研究消癌平對白血病細(xì)胞NB4作用中發(fā)現(xiàn)，消癌平可增加NB4細(xì)胞表面抗原CD11b的表達(dá)，增加NBT陽性細(xì)胞數(shù)量，可誘導(dǎo)NB4細(xì)胞分化。經(jīng)30μL/mL的癌平處理的NB4細(xì)胞隨著作用時間的延長，G0/G1期細(xì)胞逐漸增多，依次為35.5%(0h)、35.6%(24h)、40.3%(48h)、58.6%(72h)，S期細(xì)胞下降依次為49.0%(0h)、48.0%(24h)、48.0%(48h)、34.0%(72h)，NB4細(xì)胞出現(xiàn)明顯的細(xì)胞周期阻滯。

消癌平可能通過抑制PI3K/Akt信號通路，使卵巢癌細(xì)胞Caov-3細(xì)胞周期發(fā)生阻滯，抑制增殖[9]。采用50μL/mL消癌平注射液處理Caov-3細(xì)胞，分別于24、48、72h檢測，結(jié)果顯示隨著消癌平作用時間的延長，細(xì)胞質(zhì)中pAkt逐漸減少，p27蛋白表達(dá)升高，細(xì)胞周期發(fā)生阻滯。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

消癌平注射液能通過降低線粒體跨膜電位，調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。消癌平抑制食管癌Ec-9706的機(jī)制研究[7]結(jié)果表明，消癌平作用于細(xì)胞后可使其體積變小，胞內(nèi)顆粒增多，出現(xiàn)凋亡小體。消癌平[10-11]可能通過降低線粒體跨膜電位路徑來觸發(fā)淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株和骨髓瘤細(xì)胞株細(xì)胞凋亡。李東等[12]發(fā)現(xiàn)消癌平可能通過上調(diào)腫瘤壞死因子配體和受體家族、Caspase家族基因、P53基因等促凋亡基因，下調(diào)Bcl2、BIK等凋亡抑制基因誘導(dǎo)U937細(xì)胞凋亡。

4 抑制腫瘤血管生成

腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)都依賴于腫瘤血管的生成，因此可通過阻斷腫瘤血管的生長來“餓死腫瘤”。梁曉華等[13]研究結(jié)果表明，消癌平干預(yù)的Lewis肺癌C57小鼠的生存期明顯長于生理鹽水組。消癌平[14-15]可能通過減少小鼠血清中VEGF、bFGF的含量從而降低腫瘤MVD，抑制腫瘤血管生長，且呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。張銳[16]認(rèn)為消癌平注射液一方面可下調(diào)腫瘤細(xì)胞MMP-2、VEGF、bFGF的表達(dá)阻斷腫瘤血管的生成和轉(zhuǎn)移侵襲，另一方面可通過激活P53基因抑制VEGF的表達(dá)，從而進(jìn)一步阻斷腫瘤血管生成。

5 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

消癌平注射液既能殺滅或抑制多種腫瘤細(xì)胞，又能增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力[17]。消癌平對荷瘤小鼠細(xì)胞間黏附因子的影響研究[18]結(jié)果顯示，與陰性對照組相比，消癌平低、中、高劑量組可顯著提高脾指數(shù)，增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞功能活性，改善小鼠免疫功能。王書敏等[19]研究發(fā)現(xiàn)相比于單用奧曲肽，高劑量消癌平聯(lián)合奧曲肽組可增強(qiáng)H22荷瘤T細(xì)胞活性，有效糾正荷瘤導(dǎo)致的Th1/Th2失衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

6 結(jié)語

消癌平注射液具有廣泛的抗腫瘤作用，且不良反應(yīng)輕微。迄今國內(nèi)學(xué)者對其作用機(jī)制進(jìn)行了一系列的研究，發(fā)現(xiàn)消癌平注射液主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和分化，還可通過減少VEGF、bFGF的表達(dá)起到抑制腫瘤血管生成的作用。目前，消癌平注射液的成分研究多集中在酚酸和甾體苷方面，其余有效成分尚不明確，其作用機(jī)制仍有待更深入、更廣泛的基礎(chǔ)研究。

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(責(zé)任編輯：尹晨茹)

2014-05-27

姚小燕(1979-)，女，南京圣和藥業(yè)有限公司工程師，研究方向?yàn)橹兴幨袌鲩_發(fā)。

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