陳啟緒

(浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014）

橙酮化合物（Aurones，2），可看作為取代的苯并呋喃酮衍生物，是黃酮的同分異構體，同時也是一類稀有類黃酮化合物[1]。橙酮類化合物具有廣泛的生物活性，醫(yī)學方面如抗腫瘤、抗氧化、抗微生物、抗肥胖等活性[2]；在農(nóng)用方面有拒食、除草等活性[3]。橙酮類化合物多存在于植物中，且含量不高，所以在對橙酮類化合物進行研究時，亟待需要一些化學方法對其進行合成。

1 合成路線

橙酮的合成有生物合成和化學合成兩種方式，生物合成方法需要相應的生物酶[4]，且底物受到很大的限制[5]，因此主要是通過化學合成方法來進行合成，下面介紹一些化學合成方法。

1.1 通過2’-羥基查爾酮氧化環(huán)合

2’-羥基查爾酮衍生物可以直接在Hg(OAc)2[6]、硝酸鉈(III)(TNN)[7]的催化體系下氧化環(huán)合成相應的橙酮（Scheme 1）。該方法的優(yōu)點：原料易于制備、催化體系簡單、操作簡便；缺點：催化劑用量太大（≥1 equiv）、底物有一定結構限制，如硝酸鉈(III) 催化體系中2’-羥基查爾酮衍生物中羥基的對位需要有甲氧基取代。

Scheme 1

Khan 等[8]在2001 年報道了以2’-乙酰氧查爾酮（3）為原料分兩步高產(chǎn)率合成橙酮類化合物。首先，2’-乙酰氧查爾酮(3）在正四丁基三溴化胺(TBATB)和碳酸鈣的條件下，發(fā)生溴代反應生成溴代的查爾酮（4）。然后，溴代產(chǎn)物在強堿氫氧化鉀的催化下，發(fā)生環(huán)合生成橙酮類化合物（Scheme 2）。該方法的產(chǎn)率較高，總產(chǎn)率在60%～72%，溶劑較常見，但步驟較多，較繁瑣。

Scheme 2

1.2 經(jīng)由3(2H)-苯并呋喃酮為關鍵中間體

Zhou 等[9]在2010 年報道了1,4-二甲氧基苯（7）在無水氯化鋁催化下，與氯乙酰氯發(fā)生Friedel-Crafts 反應生成化合物8；化合物8 在堿性條件下發(fā)生環(huán)合反應，生成3(2H)-苯并呋喃酮類化合物（9）。然后，與苯甲醛類化合物在酸催化下進行羥醛縮合生成橙酮類化合物（10）（Scheme 3）。

Scheme 3

Qing 等[10]在2003 年報道了1,3-苯二酚（11）在ZnCl2催化下，與氯乙腈發(fā)生反應，接著通入HCl 氣體進行水解反應生成化合物12；化合物12 在堿性條件下發(fā)生環(huán)合反應，生成3(2H)-苯并呋喃酮類化合物（13）。然后，與苯甲醛類化合物在堿的催化下進行羥醛縮合生成橙酮類化合物（14）（Scheme 4）。

Scheme 4

Varma 等[11]在1992 年報道了3(2H)-苯并呋喃酮與苯甲醛在溫和的氧化鋁催化下進行羥醛縮合生成橙酮類化合物（Scheme 5）。

Scheme 5

經(jīng)由3(2H)-苯并呋喃酮為中間體合成橙酮類化合物，3(2H)-苯并呋喃酮類化合物與取代的苯甲醛在酸、堿或氧化鋁催化條件下進行羥醛縮合生成橙酮類化合物。在實際合成中，大部分都是通過該方法合成的，但該方法中3(2H)-苯并呋喃酮的合成實驗條件比較苛刻，同時一些底物的反應產(chǎn)率較低。

1.3 通過過渡金屬催化合成

Li 等[12]在2009 年報道了一種高效的末端炔16（4 equiv）與水楊醛（15）（1 equiv）的炔基化環(huán)合反應，以Cy3P-銀復合物為催化劑在水溶液中生成的為（Z）-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇衍生物（17）；而以Cy3PAgCl 復合物為催化劑，生成的為（E）-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇衍生物（18），產(chǎn)物的立體構型Z/E 主要由銀復合物中的陰離子所調控的，生成的產(chǎn)物不必純化，可直接用MnO2進行氧化生成相應的橙酮（Scheme 6）。用該方法可以分別獲得(Z)-橙酮和(E)-橙酮，有立體選擇性。

Scheme 6

Jong 等[13]在1990 年報道了水楊醛與苯乙炔化合物在試劑正丁基鋰的條件下，發(fā)生炔化反應，接著進行氧化，生成中間體22，然后該中間體在硝酸銀的甲醇溶液下生成相應環(huán)合產(chǎn)物，其中橙酮為主產(chǎn)物和極少量的黃酮(Scheme 7)。

Scheme 7

通過以2-（1-羥基-3-苯基-2-炔基）苯酚類化合物為關鍵中間體進行合成，取代的水楊醛和苯乙炔類化合物在低溫條件下，發(fā)生炔化反應生成中間體2-(1-羥基-3-苯基-2-炔基) 苯酚類化合物（Scheme 8）。Pale 等[14]在2008 年報道了2-(1-羥基-3-苯基-2-炔基) 苯酚類化合物可在Au-Cl 催化下環(huán)合，然后環(huán)合產(chǎn)物在二氧化錳的氧化下，氧化成目標產(chǎn)物橙酮（Scheme 8）。Yao 等[15]在2010 年報道了2-(1-羥基-3-苯基-2-炔基) 苯酚類化合物可在碳黑負載銀納米材料催化下環(huán)合，然后環(huán)合產(chǎn)物進行氧化，可得到目標產(chǎn)物橙酮（Scheme 9）。

Scheme 8

Scheme 9

通過過渡金屬催化方法制備目標產(chǎn)物，過渡金屬催化體系的多樣性，極大地擴大了底物的適用性，豐富了橙酮的合成方法；有些催化體系有特定的選擇性，能夠合成單一立體構型的橙酮。但有些反應產(chǎn)物中有副產(chǎn)物黃酮的生成；有的原料制備條件較苛刻；也有的原料易得、產(chǎn)率較高且無副產(chǎn)物產(chǎn)生，但用到了昂貴的Au 或Ag 復合物做催化劑。

2 小結

綜上所述，橙酮類化合物具有多種多樣的生物活性，無論是在醫(yī)學研究還是農(nóng)用方面，具有很高的潛在應用價值。目前橙酮類化合物的生物活性受到國內(nèi)外許多學者的關注，因而開發(fā)一種有效的合成方法，對其活性成分進行深入研究，具有重要的意義。

[1]張培成.黃酮化學[M].北京:化學工業(yè)出版社,2008,1:1-77.

[2]Haudecoeur R,Boumendjel A.Recent advances in the medicinal chemistry of aurones[J].Curr.Med.Chem.,2012,19:2861-2875.

[3]Morimoto M,Fukumoto H,Nozoe T,et al.Synthesis and insect antifeedant activity of aurones against spodoptera litura larvae[J].J.Agric.Food Chem.,2007,55:700-705.

[4]Li X C,Cai L,Wu C D.Antimicrobial compounds from Ceanothus americanus against oral pathogens [J].Phyto chemistry,1997,46(1):97-102.

[5]Nakayama T,Yonekura-Sakakibara K,Sato T,et al.Aureusidin synthase:a polyphenol oxidase homolog responsible for flower coloration[J].Science,2000,290(5494):1163-1166.

[6]Patel A K,Patel N H,Patel M A,et al.Synthesis of some 3-(4-aryl-benzofuro [3,2-b]pyridin-2-yl)coumarins and their antimicrobial screening[J].J.Heterocyclic Chem.,2012,49:504-510.

[7]Thakkar K,Cushman M.A novel oxidative cyclization of 2'-hydroxychalcones to 4,5-dialkoxyaurones by thallium(III) nitrate[J].J.Org.Chem.,1995,60:6499-6510.

[8]Bose G,Mondal E,Khan A T,et al.An environmentally benign synthesis of aurones and flavones from 2'-acetoxychalcones using n-tetrabutylammonium tribromide [J].Te trahedron Lett.,2001,42:8907-8909.

[9]Cheng H,Zheng L,Liu Y,et al.Design,synthesis and discovery of 5-hydroxyaurone derivatives as growth inhibitors against HUVEC and some cancer cell lines[J].Eur.J.Med.Chem.,2010,45:5950-5957.

[10]Zheng X,Cao J G,Meng W D,et.al.Synthesis and anticancer effect of B-ring trifluoromethylated flavonoids[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13:3423-3427.

[11]Varma R S,Varma M.Alumina-mediated condensation.A simple synthesis of aurones[J].Tetrahedron Lett.,1992,33:5937-5940.

[12]Yu M,Skouta R,Zhou L,et.al.Water-triggered,counteranion-controlled,and silver-phosphines complex-catalyzed stereoselective cascade alkynylation/cyclization of terminal alkynes with salicylaldehydes[J].J.Org.Chem.,2009,74:3378-3383.

[13]Jong T T,Leu S J J.Intramolecular cyclization catalyzed by silver(I) ion;a convenient synthesis of aurones[J].J.Chem.Soc.Perkin Trans.1.,1990,423-424.

[14]Harkat H,Blanc A,Weibel J M,et al.Versatile and expeditious synthesis of aurones via AuI-catalyzed cyclization[J].J.Org.Chem.,2008,73:1620-1623.

[15]Yu M,Lin M D,Han C Y,et al.Ligand-promoted reaction on silver nanoparticles:phosphine -promoted,silver nanoparticle-catalyzed cyclization of 2-(1-hydroxy-3-arylprop-2-ynyl)phenols[J].Tetrahedron Lett.,2010,51:6722-6725.