金 燦，劉建鋒，俞傳明

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

米非司酮是第一個(gè)孕酮受體拮抗藥，屬新型抗孕激素。由于產(chǎn)生較強(qiáng)的抗孕作用，且無孕激素、雌激素、雄激素和抗雌激素活性，在臨床上有廣泛的應(yīng)用。1982 年法國(guó)Roussel-Uclaf 公司首先推出米非司酮作為抗早孕藥物，現(xiàn)在用于治療子宮肌瘤、腺肌癥、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、終止或延緩妊娠、緊急避孕等[1-4]。

目前通用方法基本以半合成法制備米非司酮，主要原料是醋酸雙烯妊娠烯酮，中間經(jīng)過19步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。由于醋酸雙烯妊娠烯酮來源有限，價(jià)格昂貴，我們?cè)O(shè)計(jì)以4-雄烯二酮為原料，合成關(guān)鍵中間體5α-氯-6β-羥基-雄甾-3,17-二酮（圖1），進(jìn)而實(shí)現(xiàn)米非司酮的合成。在文獻(xiàn)方法[5-9]的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)乙二醇保護(hù)羰基使雙鍵位移，位移雙鍵鹵羥化，水解后合成目標(biāo)化合物。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

B-540 型電熱熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Varian 一400 MHz 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)）；Trace DSQ FINNIGSN 型質(zhì)譜儀。

4-AD（4-雄烯二酮），工業(yè)品；其余所用試劑均為分析純。

圖1 化合物3 的合成路線

1.2 合成方法

1.2.1 3,3,17,17-雙（亞乙二氧基）-5-烯-雄甾（2）的合成

將4-AD 1.5 g(5 mmol）、乙二醇20 mL、原甲酸三乙酯2.12 g（0.02 mol）、對(duì)甲苯磺酸0.0375 g加入通N2保護(hù)的50 mL 三口反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)3 h，TLC 點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉水溶液60 mL，攪拌30 min，靜置1 h，過濾，水洗至中性，烘干得產(chǎn)品1.67 g,產(chǎn)率97.3%，mp 223 ℃。1H-NMR δ：0.86 (s,18-CH3),1.03（s,19-CH3）,2.40 (dd,J1=9.2 Hz,J2=8.5 Hz,16-CH),2.57(m,4-CH),3.94 (m,OCH2CH2O),5.37 (m,6-CH);ESI-MS：m/z：375.2{[M+H]+}。

1.2.2 5α-氯-6β-羥基-雄甾-3,17-二酮（3）的合成

在干燥的100 mL 二口燒瓶中加入化合物2 1.9 g(5 mmol)、丙酮30 mL，攪拌溶解，用冷凍機(jī)冷至-35 ℃，待溫度穩(wěn)定，加入2.85 g 自來水，再加入0.3 g 冰乙酸,過一段時(shí)間溫度穩(wěn)定在-35 ℃，滴加TCCA 0.47 g(2 mmol)和5 mL 丙酮的混合溶液,攪拌反應(yīng)保溫8 h。TLC 跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)不再變化，加入濃HCl 5 mL，攪拌1 h，倒入預(yù)先配置的0.8 g NaHSO3和15 mL 水的混合溶液，濃縮掉丙酮，加入適量自來水至溶液中無固體析出，抽濾得固體，在65 ℃下烘干稱重，得到白色固體1.2 g，產(chǎn)率90.0%，mp 175 ℃～177 ℃。1H-NMR δ:0.92 (s,18-CH3),1.32 (s,19-CH3),2.40 (dd,J1=19.2 Hz,J2=8.5 Hz,16-CH),2.77 (dd,J1=17.2 Hz,J2=9.6 Hz,4-CH2),3.57 (m,6-CH),3.78 (m,6-OH);ESI-MS：m/z：384.1 {[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物2 的合成

2.1.1 保護(hù)試劑的選擇

羰基保護(hù)試劑常用的有新戊二醇和乙二醇，對(duì)這兩種保護(hù)試劑進(jìn)行考察。羰基保護(hù)反應(yīng)中需要除水，一般有兩種方法：一是加熱共沸除水，另一種是加入除水劑。對(duì)保護(hù)試劑和除水方法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1，加入除水劑的反應(yīng)明顯優(yōu)于不加除水劑的反應(yīng)，乙二醇作為保護(hù)試劑比新戊二醇產(chǎn)率高。所以選擇乙二醇既作為反應(yīng)試劑又作為溶劑，反應(yīng)中加入原甲酸三乙酯除水。

表1 不同保護(hù)試劑對(duì)反應(yīng)的影響

2.1.2 催化劑的選擇

確定了反應(yīng)試劑和溶劑為乙二醇之后，考察不同催化劑對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響，由表2 可知對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸作催化劑反應(yīng)效果較好。其他催化劑不是酸性較弱，就是酸性太強(qiáng)，反應(yīng)產(chǎn)率較低。鑒于三氟乙酸、三氟甲磺酸腐蝕性強(qiáng)，對(duì)工業(yè)生產(chǎn)設(shè)備要求高，優(yōu)先選擇使用TsOH作為催化劑。

表2 不同催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

2.1.3 催化劑用量的選擇

如表3 所示，改變催化劑TsOH 的用量，反應(yīng)結(jié)果無明顯變化。因此選擇使用0.05 eq 的催化劑催化反應(yīng)。

表3 催化劑的用量對(duì)反應(yīng)影響

2.1.4 反應(yīng)溫度的選擇

表4 表明，溫度0 ℃時(shí)，降低了反應(yīng)活性，產(chǎn)率較低;30 ℃時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率已達(dá)到最大，再升高溫度對(duì)反應(yīng)無明顯影響。所以選擇室溫（20 ℃～40 ℃）作為反應(yīng)溫度。

表4 反應(yīng)溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)影響

2.2 化合物3 的合成

2.2.1 鹵化試劑的選擇

鹵羥化試劑是影響鹵羥化反應(yīng)的關(guān)鍵因素，因?yàn)椴煌u羥化試劑活性不同，通過實(shí)驗(yàn)選擇最佳的鹵羥化試劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5 所示，在其他條件相同的情況下，三氯異氰尿酸作鹵羥化試劑，產(chǎn)品產(chǎn)率最高。

表5 不同鹵源對(duì)雙鍵鹵羥化的影響

2.2.2 其他因素的選擇

確定了氯羥化試劑后，重點(diǎn)對(duì)TCCA 氯羥化條件進(jìn)行摸索。改變反應(yīng)的溫度、時(shí)間、溶劑進(jìn)行考察，結(jié)果如表6 所示，在-35 ℃下，丙酮作溶劑，8 h 反應(yīng)就可進(jìn)行完全。延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率反而下降，這是因?yàn)椴糠帜繕?biāo)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為副產(chǎn)物，說明8 h 反應(yīng)就已經(jīng)進(jìn)行完全。溫度過高，TCCA 容易分解且易生成雜質(zhì)，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率較低。改用其他溶劑，反應(yīng)產(chǎn)率較低，這是由于丙酮有助于氯羥化反應(yīng)的進(jìn)行，其他溶劑無此作用。

表6 其他因素對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

本文設(shè)計(jì)了4-AD 合成5α-氯-6β-羥基-雄甾-3,17-二酮的新方法，并對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，產(chǎn)率高，步驟短，有較大工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。該中間體可以用于合成米非司酮及其他甾體激素，應(yīng)用前景非常廣泛。

2.3 副反應(yīng)研究

由2 合成3 的主要副產(chǎn)物為5β-羥基-6α-氯-雄甾-3,17-二酮（圖2）。控制反應(yīng)溫度和時(shí)間可有效抑制副反應(yīng)的發(fā)生。在2 的氯羥化反應(yīng)中，形成的過渡態(tài)氯金翁離子6 位空間位阻小優(yōu)先被OH-進(jìn)攻，動(dòng)力學(xué)控制生成目標(biāo)產(chǎn)物3，而5 位羥基副產(chǎn)物不易形成但形成之后比較穩(wěn)定由熱力學(xué)控制，所以通過降低反應(yīng)溫度和控制時(shí)間可顯著降低副產(chǎn)物的生成，如表6 所示，在最佳反應(yīng)條件下，幾乎無副產(chǎn)物生成。

圖2

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