王自啟

拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化

王自啟①

目的：探討研究拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效及安全性。方法：選取本院2012年6月-2013年5月接診的失代償期乙型肝炎肝硬化患者56例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，兩組在常規(guī)的保肝、利尿、補(bǔ)充白蛋白等方面進(jìn)行對癥治療的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組（28例）給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，對照組（28例）給予拉米夫定治療，療程為24周，治療期間監(jiān)測患者用藥安全性，觀察比較兩組的臨床療效。結(jié)果：經(jīng)過治療后，兩組AST、ALT、總膽紅素水平均顯著下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療后試驗(yàn)組的AST、ALT、總膽紅素水平較對照組更低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨著治療時(shí)間的延長，兩組患者Child-Pugh評(píng)分均隨之下降，但試驗(yàn)組較對照組下降更為明顯。治療24周后，兩組Child-Pugh評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為51.85%；對照組為38.46%，說明試驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對照組。結(jié)論：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效好，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

拉米夫定； 阿德福韋酯； 乙型肝炎； 肝硬化

失代償期乙型肝炎肝硬化是一種由慢性乙型肝炎發(fā)展而來的嚴(yán)重的肝部疾病，慢性乙型肝炎患者發(fā)生失代償期乙型肝炎肝硬化的概率約為3%，該病治療困難，并發(fā)癥多，預(yù)后差，5年生存率很低[1]。病毒復(fù)制活躍是失代償期乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞損傷、肝組織壞死、肝纖維化、肝衰竭、肝癌變等的重要促進(jìn)因素[2]。因此，快速、有效的抗病毒治療是該病治療的關(guān)鍵。臨床證實(shí)，拉米夫定和阿德福韋酯均能有效抑制HBV復(fù)制，兩者合用能起到更好的作用[3-5]。為進(jìn)一步證實(shí)拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的臨床效果，筆者對本院接診的失代償期乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的治療，取得了很好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年6月-2013年5月接診的失代償期乙型肝炎肝硬化患者56例，其中男33例，女23例；年齡29～61歲，平均（45.7±8.1）歲。所有入選患者的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HBV-DNA檢測均為陽性[6]。臨床表現(xiàn)主要有肝腹水，重度黃疸，消化道出血等。將入選患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組（28例）給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，對照組（28例）給予拉米夫定治療，兩組患者性別、年齡、病情程度等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。所有患者入選前均被告知試驗(yàn)過程，并簽署了知情同意書。

1.2 方法 所有患者先行基礎(chǔ)治療，根據(jù)患者不同病情及臨床表現(xiàn)對癥治療，糾正患者體內(nèi)代謝紊亂，行止血、抗感染、利尿等治療，給予肝安注射液，限制高蛋白物質(zhì)的攝取等綜合治療。在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予拉米夫定100 mg及阿德福韋酯各10 mg，口服給藥，每日1次。對照組給予拉米夫定100 mg，口服給藥，每日1次。試驗(yàn)藥物拉米夫定片由葛蘭素史克中國公司生產(chǎn)；阿德福韋酯由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。兩組治療周期均為24周。試驗(yàn)期間，分別于治療前、治療4周、12周、24周進(jìn)行肝功能各項(xiàng)指標(biāo)和HBV-DNA的檢查，并對患者進(jìn)行Child-Pugh評(píng)分，計(jì)算HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率，評(píng)價(jià)用藥安全性及臨床療效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)完成情況 本組共選擇56例患者參加試驗(yàn)，每組患者各28例。完成試驗(yàn)共53例，對照組26例，試驗(yàn)組27例。3例未完成試驗(yàn)，其中1例因未按照試驗(yàn)要求服藥而剔除，1例因肝衰竭死亡，1例因上消化道大出血死亡。整個(gè)試驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)因藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2 治療前后肝功能指標(biāo)的監(jiān)測 治療前，兩組患者AST、ALT、總膽紅素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過治療后，兩組AST、ALT、總膽紅素水平均顯著下降，與同組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療后試驗(yàn)組的AST、ALT、總膽紅素水平較對照組更低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。均值更接近正常值，說明試驗(yàn)組各肝功能指標(biāo)的下降更顯著，試驗(yàn)組肝功能改善效果更好。見表1。

2.3 Child-Pugh評(píng)分和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 治療前，兩組Child-Pugh評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨著治療時(shí)間的延長，兩組患者Child-Pugh評(píng)分均隨之下降，但試驗(yàn)組較對照組下降更為明顯。治療24周后，兩組Child-Pugh評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組27例中，有14例患者治療24周后檢測得出HBV-DNA為陰性，轉(zhuǎn)陰率為51.85%；對照組有10例患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為38.46%，說明試驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對照組。見表2。

表1 兩組治療前后AST、ALT、總膽紅素水平的變化（±s）

表1 兩組治療前后AST、ALT、總膽紅素水平的變化（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05；△與治療后對照組比較，P＜0.05

組別 時(shí)間 AST（U/L） ALT（U/L） 總膽紅素（μmol/L）試驗(yàn)組（n=27） 治療前 159.93±32.79 165.57±22.88 86.56±19.36治療后 61.48±22.35*△ 59.66±17.83*△ 28.18±7.17*△對照組（n=26） 治療前 162.37±35.01 164.64±23.72 87.74±20.09治療后 88.78±25.50* 82.11±16.58* 36.97±8.92*

表2 Child-Pugh評(píng)分和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的比較

3 討論

失代償期乙型肝炎肝硬化病情嚴(yán)重，預(yù)后差，而且患者可發(fā)生多種并發(fā)癥導(dǎo)致死亡，1年生存率約為50%～70%，5年生存率僅15%～35%[7]?；颊唧w內(nèi)HBV復(fù)制活躍，會(huì)加重肝細(xì)胞的損傷，甚至誘發(fā)肝硬化及肝細(xì)胞癌變，因此，對該類患者的治療重點(diǎn)是抗病毒治療，目前臨床主要應(yīng)用的治療藥物是核苷酸類似物[8]。

拉米夫定為雙脫氧核苷類似物，是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，最初用于治療HIV感染，以后發(fā)現(xiàn)對于HBV復(fù)制具有抑制作用。其主要抗病毒機(jī)制是：抑制HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶和病毒聚合酶，有效阻止病毒核酸的合成[9]。其作用點(diǎn)位于HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性部位-酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD主型區(qū)）。拉米夫定能與脫氧胞嘧啶競爭結(jié)合多聚酶的三磷酸核苷的位點(diǎn)，結(jié)合到DNA鏈上起到鏈終止作用，在體內(nèi)選擇性抑制HBV DNAp活性，競爭性抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制病毒復(fù)制。近些年臨床眾多研究證實(shí)，拉米夫定能改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，有效延緩疾病進(jìn)展，延長患者的生存期[10]。然而，拉米夫定的耐藥性及停藥后反彈是患者治療過程中困擾醫(yī)生的一大難題。阿德福韋酯也是一種核苷酸類似物，被證實(shí)對野生株及拉米夫定耐藥株均有很好的療效。拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯既能增強(qiáng)病毒抑制效果，又能減少耐藥株的出現(xiàn)，對失代償期乙型肝炎肝硬化患者能起到更好的治療作用[11]。唐建平[12]對失代償期乙型肝炎肝硬化患者聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定及阿德福韋酯進(jìn)行治療，以單獨(dú)應(yīng)用拉米夫定的患者作為對照組，治療1年后，得出聯(lián)合用藥后患者肝功能改善更明顯，HBV-DNA及Child-Pugh評(píng)分下降更明顯，且患者不易出現(xiàn)耐藥，更適宜長期應(yīng)用。本研究中，筆者進(jìn)一步探討研究了拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效及安全性，結(jié)論與國內(nèi)外研究結(jié)果一致，聯(lián)合用藥比單獨(dú)應(yīng)用拉米夫定治療效果更好，肝功能改善效果好。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療能有效幫助失代償期乙型肝炎肝硬化患者抑制HBV的復(fù)制，減少病毒，改善肝功能，改善預(yù)后，延長存活期，提高患者的生活質(zhì)量。

[1]張?？?，張俊勇，賈繼東，等.拉米夫定治療失代償乙型肝炎肝硬化的研究進(jìn)展[J].中華內(nèi)科雜志，2010，43（12）：951-954.

[2]邵江波，徐君，朱東來，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者96周臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9（23）：12-14.

[3]劉玉斌，陸春芬，周穩(wěn)蘭，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化[J].中國實(shí)用醫(yī)刊，2011，38（23）：123-124.

[4] Odeh M，Sabo E，Srugo I，et al.Relationship between tumor necrosis factor-alpha and ammonia in patients with hepatic encephalopathy due to chronic liver failure.[J].Annals of Medicine，2005，37（8）：603-612.

[5]劉玉斌，陸春芬，周穩(wěn)蘭，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化[J].中國實(shí)用醫(yī)刊，2011，38（23）：123-124.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].實(shí)用肝臟病雜志，2006，9（1）：8-18.

[7] Rapti I，Dimou E，Mitsoula P，et a1.Adding-on versus switchingto adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Hepatology，2007，45（1）：307-313.

[8]高國洪.拉米夫定等聯(lián)合用藥對肝炎后肝硬化患者5年生存期的影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011，8（6）：39-40.

[9]楊靜，范惠珍.多種核苷（酸）類似物單藥和聯(lián)合用藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化的對比研究[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（3）：1-2.

[10]馮戰(zhàn)勝.中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化腹水23例療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2009，6（21）：67-68.

[11]鄧志海，楊華玲.阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（3）：128-129.

[12]唐建平.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9（22）：29-30.

The Clinical Effects of L amivudine and Adefovir Dipivoxil in Treatment of Hepatic B L iver Cirrhosis in Decompensated Period

/WANG Zi-qi.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：072-074

Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of lamivudine and adefovir dipivoxil in treatment of hepatic B liver cirrhosis in decompensated period.Method：Fifty-six patients with hepatic B liver cirrhosis in decompensated period in the hospital from June 2012 to May 2013 were randomly divided into the experimental group and the control group. All the patients were given the treatment of normal liver protection， such as diuresis and albumin supplementation. In addition，the experimental group was given lamivudine and adefovir dipivoxil， the control group was only given lamivudine.The adverse events would be recorded during the study after treatment of 24 weeks. The clinical curative effects of two groups were observed and compared.Result：After treatment， AST， ALT， total bilirubin levels of both groups were significantly declined， there were all significant difference compared with before treatment（P＜0.05）. And the experimental group after treatment of AST， ALT，total bilirubin levels were lower than the control group， and the difference between the two groups were all statistically significant （P＜0.05）. The Child-Pugh score were decrease as the extension of treatment time in two groups， and the experimental group decreased more obvious than the control group. The difference of Child-Pugh score after treatment 24 weeks between the two groups was statistically significant（P＜0.05）. The negative conversion ratio of HBV-DNA of the control group was 38.46% while the treatment group was 51.85% after treatment， so the clinical effect of the treatment group was better than the control group.Conclusion：Lamivudine combined with adefovir dipivoxil in treatment of hepatic B liver cirrhosis in decompensated period has good clinical curative effects. It has highly safety， worthy of clinical popularization and application.

Lamivudine； Adefovir dipivoxil； Hepatic B； Liver cirrhosis

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.032

2013-12-24） （本文編輯：黃新珍）

①河南省鶴壁市人民醫(yī)院 河南 鶴壁 458030

王自啟

First-author’s address： The People’s Hospital of Hebi City，Hebi 458030，China