方穎慧，龍 村，管玉龍

·臨床研究·

兩種心肌保護(hù)液對未成熟心肌保護(hù)效果比較的薈萃分析

方穎慧，龍 村，管玉龍

目的因含血或晶體液在嬰幼兒心臟手術(shù)中的心肌保護(hù)效果的優(yōu)劣尚存爭議，本文對使用這兩種心肌保護(hù)液的前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析。方法檢索PUBMED，EMBASE及Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫，檢索策略為carioplegi和（pe?diatric或neonat或children或infant）。入選在嬰幼兒心臟手術(shù)中比較含血或晶體心肌保護(hù)液的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，以血肌鈣蛋白I（cTnI）水平、復(fù)跳后乳酸水平、拔氣管導(dǎo)管時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）停留時(shí)間作為結(jié)局指標(biāo)。采用均數(shù)差（或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差）和95%置信區(qū)間（95%CI）作為心肌保護(hù)效果差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)。應(yīng)用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果

心肌保護(hù)液；嬰幼兒；薈萃分析

心臟手術(shù)中，充分的心肌保護(hù)是術(shù)后心功能恢復(fù)的重要保證。心肌保護(hù)液可以通過使心臟的電機(jī)械活動停止、低溫、提供代謝底物等發(fā)揮心肌保護(hù)作用。在成人心臟手術(shù)中，含血心肌保護(hù)液（含血液）理論上由于其更接近生理，可以提供氧、代謝底物、緩沖物質(zhì)，及更接近生理的滲透壓，顯示出比晶體心肌保護(hù)液（晶體液）更大的優(yōu)勢［1］。然而，由于未成熟心肌與成熟心肌存在差異，成人的心肌保護(hù)方式直接用于未成熟心肌，其心肌保護(hù)效果并不理想。研究報(bào)道，嬰幼兒心臟手術(shù)后超過50%的患者術(shù)后低心排出量是心肌保護(hù)效果不完善造成的［2］。在未成熟心肌中，含血液與晶體液的優(yōu)劣尚存爭議［3］。

因此，本文對比較含血液和晶體液在嬰幼兒心臟手術(shù)中的心肌保護(hù)效果的前瞻隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，以探討兩種心肌保護(hù)液對嬰幼兒心臟手術(shù)心肌保護(hù)效果的優(yōu)劣。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索 PUBMED，EMBASE，Co?chrane圖書館數(shù)據(jù)庫。檢索詞carioplegi?和（pediat?ric?或neonat?或children或infant?）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 須符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)；① 隨機(jī)對照的臨床研究；②嬰幼兒心臟手術(shù)中比較含血液和晶體液；③ 報(bào)道臨床指標(biāo)，包括心肌酶肌鈣蛋白I （cTnI）、乳酸、拔氣管導(dǎo)管時(shí)間及ICU時(shí)間。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取、文獻(xiàn)質(zhì)量評估。從每一個(gè)研究中，需提取患者基本信息、研究設(shè)計(jì)、結(jié)局指標(biāo)（包括心肌酶、乳酸、ICU時(shí)間及拔管時(shí)間）。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 使用改良Jadad評分對每一個(gè)研究進(jìn)行評價(jià)［4］。評分范圍為0～8分，質(zhì)量最高為8分，4～8分記為高質(zhì)量，0～3分記為低質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 使用Revman軟件（Review manager，version 5.1）進(jìn)行薈萃分析。對于連續(xù)性變量，當(dāng)單位相同時(shí)效應(yīng)量指標(biāo)選擇均數(shù)差，當(dāng)單位不同時(shí)選擇標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差。使用Q值統(tǒng)計(jì)量和I2值統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.1，I2＞50%時(shí)，異質(zhì)性明顯使用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則使用固定效應(yīng)模型。納入研究中使用均數(shù)和四分位數(shù)，或者使用均數(shù)和95%的置信區(qū)間（95% CI）的變量，需轉(zhuǎn)換成均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差的形式（根據(jù)Co?chrane手冊）［5］。

2 結(jié) 果

依據(jù)檢索策略總共檢索到文獻(xiàn)2 872篇，根據(jù)文章題目和摘要篩選去除非臨床研究及不相關(guān)研究2 863篇后剩余9篇文獻(xiàn)，獲取全文評估后，排除1篇非隨機(jī)對照研究，1篇重復(fù)發(fā)表的研究，2篇結(jié)局指標(biāo)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究，剩余5篇臨床研究文獻(xiàn)完全符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn)。

納入研究的基本特征見表1和表2。323例患兒中166例接受晶體液，157例接受含血液。

三項(xiàng)研究［7－8，10］報(bào)道了術(shù)后cTnI水平。其中，術(shù)后4～6 h的cTnI水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各研究間無明顯異質(zhì)性（P＝0.32；I2＝12%）。12 h cTnI水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各研究間存在中度異質(zhì)性（P＝0.14，I2＝50%）。24 h cTnI的水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各研究間存在顯著異質(zhì)性（P＝0.22，I2＝76%）。進(jìn)行敏感性分析，即依次剔除一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)每一個(gè)研究均對結(jié)局的方向及效應(yīng)量大小有影響，見表3。

表1 研究基本信息

表2 停搏液種類及方法

表3 術(shù)后心肌酶水平的薈萃分析結(jié)果

四項(xiàng)研究［7－10］報(bào)道了心臟復(fù)跳后乳酸水平，標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差為1.11，95%CI［0.14，2.08］，P＝0.03。各研究間存在顯著異質(zhì)性（P＜0.00 001，I2＝88%）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除Amark的研究后，剩余研究無明顯異質(zhì)性（P＝0.29，I2＝20%），剔除后乳酸水平的標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差為0.45，95%CI［0.09，0.82］，P＝0.01。見圖1。

圖1 術(shù)后血乳酸水平

四項(xiàng)研究［7－10］報(bào)道了氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間，均數(shù)差為5.15，95%CI［－7.51，17.81］，P＝0.42。各研究間存在顯著異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝90%）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除Amark的研究后，剩余研究無明顯異質(zhì)性（P＝0.34，I2＝7%）。剩余研究拔管時(shí)間的均數(shù)差為－3.19，95%CI［－7.06，0.69］，P＝0.11。見圖2。

圖2 拔氣管導(dǎo)管時(shí)間

四項(xiàng)研究［6－8，10］報(bào)道了ICU停留時(shí)間，標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差為－0.3，95%CI［－0.80，0.21］，P＝0.25。各研究間存在顯著異質(zhì)性（P＜0.007，I2＝75%）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除Poncelet的研究后，剩余研究無明顯異質(zhì)性（P＝0.98，I2＝0%）。剩余研究ICU停留時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差為－0.03，95%CI［－0.28，0.22］，P＝0.83。見圖3。

圖3 ICU停留時(shí)間

3 討 論

本薈萃分析納入五項(xiàng)隨機(jī)對照研究共323例患者，與晶體液相比，使用含血液的患者停體外循環(huán)時(shí)乳酸水平較低，而心肌酶、拔管時(shí)間及ICU時(shí)間未能得到統(tǒng)計(jì)差異。自1977年提出含血液的概念以來，在成人心臟手術(shù)中逐漸取代晶體液成為術(shù)中心肌保護(hù)的主流。含血液理論上具有一定優(yōu)勢，如更接近生理的滲透壓，血紅蛋白可以提供氧供，更強(qiáng)的緩沖能力及含有抗氧化物質(zhì)。2006年Guru發(fā)表的一篇薈萃分析納入了34個(gè)成人心臟手術(shù)得出結(jié)論，含血液可降低術(shù)后低心排的發(fā)生率和肌酸激酶水平［11］。然而，嬰幼兒未成熟心肌在結(jié)構(gòu)、功能及生化上與成熟心肌存在差異，因此，成人的心肌保護(hù)經(jīng)驗(yàn)不能單純的推廣到未成熟心肌的心肌保護(hù)中來。

心臟手術(shù)時(shí)心臟停跳不可避免的使心肌受到缺血再灌注損傷，心肌酶是心肌細(xì)胞損傷的重要指標(biāo)并與預(yù)后密切相關(guān)［12］。Caputo的研究中［7］，研究者測定了術(shù)后4 h，12 h，24 h，48 h血清肌鈣蛋白水平，發(fā)現(xiàn)其隨時(shí)間變化，在術(shù)后4 h到達(dá)高峰，48 h內(nèi)總的cTnI的水平在含血液組低42%（95%CI 10%～62%，P＝0.015）。然而，在Modi和Poncelet［8，10］的研究中未得到顯著差異。在本薈萃分析中合并統(tǒng)計(jì)量后，術(shù)后4～6 h，12 h，24 h心肌酶水平在兩種心肌保護(hù)液間未得到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

心肌保護(hù)液使心臟電機(jī)械活動停止，可使心臟氧耗降低50%。乳酸是肌體氧供需平衡的指標(biāo)，為心臟手術(shù)后死亡的預(yù)測因子［13］。Caputo［7］報(bào)道術(shù)后2 h平均總血乳酸水平在含血液組低29%。Am?ark［9］在研究中取冠狀竇血檢測乳酸水平，含血液組比晶體液組顯著降低（P＝0.006）。含血液理論上可提供代謝底物并提供氧供，因此，可改善無氧代謝和酸中毒。然而在Poncelet及Modi［8，10］研究中乳酸水平未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本薈萃分析匯總停體外循環(huán)時(shí)的乳酸水平得出，含血液組乳酸水平顯著降低。提示含血液能較好的保證心肌氧的供需平衡。心肌保護(hù)液可通過降低心肌氧需從而增加三磷酸腺苷（ATP）儲量。在Caputo等［7］的研究中，晶體液組心肌組織在缺血后ATP含量明顯降低，而在含血液組無明顯降低（P＝0.01）。Modi等人在研究中發(fā)現(xiàn)含血液可部分保護(hù)紫紺患兒心肌的缺血再灌注損傷，而在晶體液組ATP水平較缺血前降低73%［8］，在非紫紺患兒中兩種心肌保護(hù)液的作用差別不顯著。Poncelet［10］的研究中，兩組間ATP水平在各時(shí)間點(diǎn)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)在第二次灌注心肌保護(hù)液時(shí)的心肌組織ATP含量在含血液組升高，而在晶體液組未見差異。但此研究中采用了36.5℃的溫血灌注，兩組間灌注時(shí)間亦有差異，因此，不能斷定是否是血液使得心肌組織ATP含量升高。

心臟缺血再灌注損傷后心功能的恢復(fù)是心肌保護(hù)是否有效的重要指標(biāo)。Caputo等［7］在研究中發(fā)現(xiàn)在晶體液組需要大量術(shù)后正性肌力藥支持的患者比例為57%，而含血液組為36%，總的支持時(shí)間前者為38個(gè)小時(shí)，后者為29個(gè)小時(shí)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Young等［6］在研究中使用正性肌力藥劑量評分得出術(shù)中晶體液組的正性肌力藥使用較少，但不伴有左室功能的改善，且術(shù)后正性肌力藥支持劑量未見差異。Amark等［9］的研究中兩組在正性肌力藥使用上無顯著差異，但是停體外循環(huán)時(shí)含血液組的心指數(shù)較高，并且在停體外循環(huán)后20 min時(shí)左心室功能明顯較好。Modi及poncelet等［8，10］的研究中正性肌力藥在兩組中的使用量未見顯著差異。其他臨床指標(biāo)如拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間在納入研究中均未見差異，經(jīng)薈萃分析合并后得出這三項(xiàng)臨床指標(biāo)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本文的局限：①由于比較含血停搏液和晶體停搏液的研究很大一部分是動物實(shí)驗(yàn)、回顧性研究、非隨機(jī)對照研究，或者研究指標(biāo)中無本文所需指標(biāo)，而符合納入標(biāo)準(zhǔn)的前瞻隨機(jī)對照試驗(yàn)僅5項(xiàng)。因此，對于發(fā)生率較低的一些臨床指標(biāo)，尚無法得到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性所需要的樣本量；②不同的研究入選的患者病情有差異，術(shù)前是否伴有紫紺或手術(shù)時(shí)間長短對實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能產(chǎn)生影響，如室間隔缺損的低危患者手術(shù)簡短，常無法觀察到心肌保護(hù)液效果的差異；③入選的研究全部采用順灌技術(shù)，但灌注溫度及全身溫度各研究間存在差異，也可能影響到實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。

4 結(jié) 論

含血心肌保護(hù)液可改善心肌缺血時(shí)的代謝水平，但是在心肌酶，心功能及其他臨床指標(biāo)中尚無足夠證據(jù)證明兩種停搏液間的效果的差別。

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Two types of cardioplegia solution for immature heart protection：a meta－analy?sis

Fang Ying－h(huán)ui，Long Cun，Guan Yu－long
Department of Extracorporeal Circulation，State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，F(xiàn)uwai Hospital，National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China

Guan yu－long，Email：guanyulong＠yahoo.com

ObjectiveThe advantage of blood cardioplegia and crystalloid cardioplegia in pediatric cardiac surgery is still un?der debate.We make this meta analysis to compare the efficacy of this two cardioplegia solution in the randomized controlled clinical tri?al.MethodsPUBMED，EMBASE，Cochrane library were searched for clinical studies that reported postoperative lactate，cTnI，me?chanical ventilation time，and length of ICU stay after blood or crystalloid cardioplegia administration in pediatric cardiac surgery.We summarized the combined results of the data as mean difference（MD）or standard mean difference（SMD）with 95%confidence inter?vals.ResultsFive studies that match our eligibility criteria were identified and included a total of 323 patients.Lactate level after car?diopulmonary bypassCPB was significantly lower in blood cardioplegia group compared with crystalloid cardioplegia group（SMD 1.11，95%CI［0.14，2.08］，P＝0.03）；cTnI release postoperative at 4－6 h（P＝0.09），12 h（P＝0.53），24 h（P＝0.12）were not significantly different between groups；ventilation duration（P＝0.42），length of ICU stay（P＝0.25）were not significantly different between groups.ConclusionCompared with crystalloid cardioplegia，blood cardioplegia can improve myocardial metabolism.But there was no evidence of improvement in myocardial damage，or clinical outcome of any cardioplegia solution.

Cardioplegia；Pediatric；Meta－analysis

2013?08?20）（

2013?09?17）

10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2014.01.06

國家自然科學(xué)基金資助（81170233）

100037北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，國家心血管病中心，阜外心血管病醫(yī)院，心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，體外循環(huán)科

管玉龍，E－mail：guanyulong＠yahoo.com

有5項(xiàng)研究符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)，共323例患者，分析結(jié)果顯示含血停搏液可降低心臟復(fù)跳后乳酸水平（標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差1.11，95%CI［0.14，2.08］，P＝0.03）；cTnI在術(shù)后4～6 h（P＝0.09），12 h（P＝0.53），24 h（P＝0.12）兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間（P＝0.42），ICU停留時(shí)間（P＝0.25）兩組停搏液組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論含血停搏液可在一定程度上改善心肌代謝，但尚無足夠證據(jù)證明可以減少心肌損傷或改善臨床指標(biāo)。