樓 松，Warwick Butt

·臨床研究·

低溫治療在小兒體外膜肺氧合患者中的應(yīng)用

樓 松，Warwick Butt

目的描述小兒體外膜肺氧合（ECMO）患者進(jìn)行低溫治療的方法，比較低溫和常溫患者ECMO及低溫相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，研究ECMO期間低溫治療和院內(nèi)死亡率及長(zhǎng)期生存率的關(guān)系。方法 回顧性分析2005年至2011年ECMO患者臨床資料，包括ECMO前情況、ECMO建立及管理信息、ECMO和低溫的治療過(guò)程以及相關(guān)并發(fā)癥和預(yù)后。根據(jù)ECMO期間是否進(jìn)行低溫治療分為常溫組及低溫組，并將所收集的資料進(jìn)行單因素分析。單因素分析提示兩組間不一致的變量（P＜0.1）納入邏輯回歸以評(píng)估低溫治療對(duì)院內(nèi)死亡率的影響。在成功撤除ECMO的患者中，重復(fù)上述單因素分析。組間不一致的變量（P＜0.1）納入Cox回歸以評(píng)價(jià)低溫治療對(duì)長(zhǎng)期生存的影響。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果共納入210名患者，其中70名接受了低溫治療。低溫治療可以有效地通過(guò)膜肺整合的變溫器進(jìn)行。邏輯回歸不能證實(shí)低溫治療和院內(nèi)死亡相關(guān)（比值比0.85 95%置信區(qū)間0.30～2.39，P＝0.762）。Cox回歸分析提示，校正ECMO前葡萄糖濃度（風(fēng)險(xiǎn)比0.92 95%置信區(qū)間0.85～0.99，P＝0.040）和ECMO期間高血壓（風(fēng)險(xiǎn)比2.59 95%置信區(qū)間1.23～5.46，P＝0.013）后，低溫組患者顯示更高的長(zhǎng)期生存率（風(fēng)險(xiǎn)比0.40 95%置信區(qū)間0.17～0.92，P＝0.032）。結(jié)論ECMO期間可以方便地進(jìn)行低溫治療。低溫組患者具有較好的長(zhǎng)期生存率。在缺乏隨機(jī)對(duì)照研究的情況下，尚無(wú)證據(jù)支持低溫治療在ECMO患者中的常規(guī)應(yīng)用。

體外膜肺氧合；低溫治療；死亡率

體外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygen?ation，ECMO）每年可為數(shù)以千計(jì)的頑固性心肺功能衰竭患者提供短期輔助循環(huán)和／或呼吸功能支持。盡管ECMO技術(shù)和患者管理水平不斷提高，患者預(yù)后仍不能令人滿(mǎn)意，尤其是因心功能衰竭而進(jìn)行ECMO治療者［1］。

心臟手術(shù)體外循環(huán)期間經(jīng)常應(yīng)用低溫治療（Therapeutic hypothermia，TH）。一些研究表明，EC?MO輔以低溫治療可以降低死亡率、提供心、腦保護(hù)，尤其在心臟驟?；颊咧小Ｔ谝豁?xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，常溫下誘導(dǎo)室顫15 min后開(kāi)始ECMO輔助24 h。低溫組動(dòng)物從心肺復(fù)蘇開(kāi)始維持肺動(dòng)脈溫度33℃達(dá)20 h，并觀(guān)察到較低的死亡率及較好的心、腦功能［2］。已有明確證據(jù)證實(shí)低溫治療對(duì)于新生兒低氧性缺血性腦病患者，可以提高神經(jīng)元生存率并改善患者神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育［3］。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議成人院外心臟驟停且初始心律為室顫者，為治療神經(jīng)系統(tǒng)損傷可進(jìn)行低溫治療［4］。因此，筆者推測(cè)低溫治療有可能改善小兒ECMO患者預(yù)后。盡管觀(guān)察到心律失常［5］、凝血功能障礙及感染等并發(fā)癥［6－7］，一些病例報(bào)告顯示成人和兒童ECMO期間輔以低溫治療是安全可行的［8－11］。但是由于樣本量有限，低溫治療相關(guān)的并發(fā)癥及臨床預(yù)后沒(méi)有進(jìn)行比較。

本研究的目的是回顧小兒ECMO患者進(jìn)行低溫治療的方法；比較低溫和常溫患者ECMO及低溫相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率；研究ECMO期間低溫治療和院內(nèi)死亡率及長(zhǎng)期生存率的關(guān)系。

1 資料與方法

經(jīng)墨爾本皇家兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，收集

2005年至2011年該院所有ECMO患者臨床資料。

接受多次ECMO的患者僅第一次ECMO納入分析［12］。ECMO不足24 h者及原始病歷資料不能獲得者未納入本研究。

1.1 ECMO系統(tǒng) 主要由管路、膜肺（Quadrox D、Medos Hilite LT或Lilliput 2）及離心泵（Rotaflow）組成。ECMO期間患者管理，包括呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置、血管活性藥應(yīng)用、ECMO流量及抗凝等可參見(jiàn)既往已發(fā)表文章［13－14］。近期（＜14天）心臟手術(shù)及頑固性休克患者一般采用中心插管，年幼兒童多采用頸動(dòng)靜脈插管，年長(zhǎng)兒童多采用股動(dòng)靜脈插管。初始肝素劑量為100 U／kg，隨后通過(guò)控制肝素泵入劑量維持激活凝血時(shí)間（ACT）在160～180 s。ECMO流量維持在100～150 ml／（kg·min）。

1.2 分組 患者在接受ECMO后是否進(jìn)行低溫治療由主管醫(yī)生決定，所有患者根據(jù)是否接受低溫治療分為低溫組及常溫組。低溫組患者ECMO開(kāi)始后在充分鎮(zhèn)靜下，利用氧合器內(nèi)置的變溫裝置進(jìn)行低溫治療。食管溫度在決定進(jìn)行低溫治療2 h內(nèi)達(dá)到32～33℃。此溫度維持48～72 h，隨后患者緩慢復(fù)溫（每3 h復(fù)0.5℃），復(fù)溫不超過(guò)37℃。自發(fā)性低溫患者通過(guò)ECMO復(fù)溫至常溫者、發(fā)熱患者通過(guò)ECMO降溫至常溫者均納入常溫組。

1.3 資料收集 收集患者一般資料、ECMO前情況、ECMO建立及管理信息、ECMO和低溫相關(guān)并發(fā)癥及患者預(yù)后。一般資料包括性別、年齡、體重、ECMO指征。指征分為下列4類(lèi)：心臟驟停、原發(fā)性心臟疾病、原發(fā)性呼吸疾病及頑固性感染性休克。ECMO前情況包括進(jìn)行機(jī)械通氣、需心肺復(fù)蘇、進(jìn)行體外循環(huán)心臟手術(shù)、動(dòng)脈血?dú)?、生化檢查及血管活性藥物劑量。根據(jù)下列公式計(jì)算血管活性藥物積分：多巴胺［μg／（kg·min）］＋多巴酚丁胺［μg／（kg· min）］＋去甲腎上腺素［μg／（kg·min）］×100＋腎上腺素［μg／（kg·min）］×100＋米力農(nóng)［μg／（kg· min）］×15。ECMO建立及管理信息包括ECMO模式、氧合器類(lèi)型、建立地點(diǎn)、插管位置、是否進(jìn)行EC?MO系統(tǒng)更換、ECMO支持時(shí)間及ECMO期間血液制品應(yīng)用。低溫治療期間通過(guò)食道溫度探頭每小時(shí)記錄核心溫度1次。記錄低溫治療時(shí)間（溫度＜35℃）、平均和最低核心溫度。對(duì)于常溫組患者，記錄ECMO開(kāi)始后72 h內(nèi)核心體溫。如ECMO不足72 h則記錄ECMO期間所有核心體溫。低溫組患者記錄下列時(shí)間間隔：原發(fā)疾?。ㄈ缧呐K驟停）發(fā)生到低溫治療開(kāi)始的時(shí)間、低溫治療開(kāi)始到獲得目標(biāo)溫度的時(shí)間、充分低溫（核心體溫在復(fù)溫前不高于目標(biāo)體溫0.5℃，否則視為不充分低溫）和不充分低溫的時(shí)間、復(fù)溫至36.5℃所需的時(shí)間?；颊哳A(yù)后包括是否成功撤除ECMO、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、ICU死亡率、院內(nèi)死亡率及長(zhǎng)期生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理 主要研究終點(diǎn)為院內(nèi)死亡，次要終點(diǎn)為長(zhǎng)期生存（ECMO治療成功撤除后的生存時(shí)間）。所有統(tǒng)計(jì)分析均利用Stata 12.0（StataCorp LP，Texas，USA）進(jìn)行。正態(tài)分布通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化正態(tài)概率圖進(jìn)行確認(rèn)（P－P圖）。連續(xù)變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤或中位數(shù)（25～75百分位數(shù)）。連續(xù)變量的比較采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。分類(lèi)變量以百分比表示，采用卡方或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)常溫組及低溫組患者一般資料、ECMO前情況、ECMO建立及管理信息及并發(fā)癥進(jìn)行比較（單因素分析）。單因素分析提示兩組間不一致的變量（P＜0.1）包括指征、ECMO前pH、堿剩余（BE）、乳酸、葡萄糖、ECMO模式、插管位置、ECMO建立地點(diǎn)、血小板減少、心臟驟停、癲癇、心室收縮功能降低、高血壓（需擴(kuò)血管藥物）和并發(fā)癥個(gè)數(shù)。納入上述變量后采用邏輯回歸分析低溫治療對(duì)院內(nèi)生存的影響。因不符合正態(tài)分布，紅細(xì)胞、血漿、血小板輸入量進(jìn)行了對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。血管活性藥物積分分為低（≤20）、中（＞20并≤40）、高（＞40）三組。在成功撤除ECMO的患者中，重復(fù)上述單因素分析。組間不一致的變量（P＜0.1）包括指征、ECMO前乳酸、BE、葡萄糖、高血壓（需擴(kuò)血管藥物）和血漿輸入量。納入上述變量后采用Cox回歸分析低溫治療對(duì)長(zhǎng)期生存率的影響。P＜0.05為具有顯著性差異。

2 結(jié) 果

2005年1月1日至2011年12月31日期間，234名患者接受了261次ECMO治療。27人次為非首次ECMO、20人次ECMO不足24 h、4人次未能獲得原始病歷資料，本研究共納入210名患者。其中男性117名（55.7%），中位年齡0.14（0.019～3.83）歲、中位體重4.0（3.2～15.6）kg。87名（41.4%），71名（33.8%），17名（8.1%）和35名（16.7%）患者分別因心臟驟停、頑固性心衰、感染性休克及頑固性呼吸衰竭而接受ECMO。70名（33.3%）患者ECMO期間接受了低溫治療。38名（54.3%）低溫組患者和91名（65.0%）常溫組患者經(jīng)治療后出院。

低溫治療可以有效地通過(guò)膜肺整合的變溫器進(jìn)行。低溫組患者目標(biāo)溫度為（33.6±0.6）℃。6名（8.6%）患者的目標(biāo)溫度大于34℃。低溫組患者最低核心溫度為33（32.5～33.7）℃。

8名（11.4%）患者最低核心溫度低于32℃。原發(fā)疾病到低溫治療開(kāi)始間隔1.6（1.0～3.3）h，低溫治療開(kāi)始3（1～6）h后達(dá)到目標(biāo)溫度?；颊呓邮?8 （38～68）h的充分低溫。7名（10%）患者核心溫度始終高于34℃。14名（20%）患者經(jīng)歷了5（2～10）h的不充分低溫。復(fù)溫至36.5℃需要23（16～32）h，相當(dāng)于每小時(shí)復(fù)溫0.11（0.07～0.16）℃。低溫組患者核心體溫低于35℃的時(shí)間為61（40～75）h。常溫組最低核心溫度為35.6（33.6～36.2）℃。7名（5%）患者發(fā)生一過(guò)性自發(fā)性低溫，均在ECMO建立后復(fù)溫至35℃以上。研究期間低溫組患者核心體溫明顯低于常溫組（33.8℃ vs 35.6℃，P＜0.001）。

常溫組和低溫組患者一般資料、ECMO前情況、ECMO建立及管理信息、ECMO和低溫相關(guān)并發(fā)癥比較見(jiàn)表1～4。兩組患者預(yù)后比較見(jiàn)表5。單因素分析表明：指征、ECMO前pH、BE、乳酸、葡萄糖、ECMO模式、插管位置、ECMO建立地點(diǎn)、血小板減少、心臟驟停、癲癇、心室收縮功能降低、高血壓（需擴(kuò)血管藥物）和并發(fā)癥個(gè)數(shù)在兩組間不一致（P＜0.1）。納入上述變量后邏輯回歸分析提示，校正血管活性藥物積分（中度積分比值比2.91 95%置信區(qū)間1.09～7.81，P＝0.034）、血小板輸入量（比值比1.96 95%置信區(qū)間1.05～3.64，P＝0.034）和并發(fā)癥個(gè)數(shù)（比值比1.47 95%置信區(qū)間1.15～1.88，P＝0.002）后，不能證實(shí)低溫治療和院內(nèi)死亡相關(guān)（比值比 0.85 95%置信區(qū)間0.30～2.39，P＝0.762）。排除所有未能成功撤除ECMO治療的患者，重復(fù)上述單因素分析（數(shù)據(jù)未顯示）提示指征、ECMO前乳酸、BE、葡萄糖、高血壓（需擴(kuò)血管藥物）和血漿輸入量在兩組間不一致（表6）。納入上述變量后Cox回歸分析提示，校正ECMO前葡萄糖濃度（風(fēng)險(xiǎn)比 0.92 95%置信區(qū)間0.85～0.99，P＝0.040）和ECMO期間高血壓（風(fēng)險(xiǎn)比 2.59 95% 置信區(qū)間 1.23～5.46，P＝0.013）后，低溫組患者顯示更高的長(zhǎng)期生存率（風(fēng)險(xiǎn)比0.40 95%置信區(qū)間0.17～0.92，P＝0.032）。

3 討 論

通過(guò)本研究筆者發(fā)現(xiàn)ECMO期間低溫治療可以通過(guò)氧合器整合的變溫裝置實(shí)現(xiàn)。盡管低溫組患者有并發(fā)癥增加的趨勢(shì)，校正ECMO前病情及EC?MO并發(fā)癥后，低溫治療與院內(nèi)死亡無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。低溫組患者具有較高的長(zhǎng)期生存率。

低溫治療在臨床體外循環(huán)中十分常見(jiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證實(shí)低溫治療可以通過(guò)多種途徑提供心、腦保護(hù)［15－17］，包括減少氧耗、降低代謝率、減少神經(jīng)元胞體腫脹及減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放［18－20］。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議對(duì)院外心臟驟停后昏迷患者，如果初始心律為室顫，可以采用32～34℃低溫治療12～24 h。初始心律非室顫者也可考慮低溫治療［21］。Zobel的研究表明，心臟驟停后出現(xiàn)心源性休克者使用低溫治療，與歷史對(duì)照比較，可以改善心肌收縮功能、減少兒茶酚胺使用量并提高生存率［16］。小兒ECMO患者在ECMO建立前往往經(jīng)歷心臟驟停或其他狀況導(dǎo)致的循環(huán)、呼吸衰竭。因此有理由認(rèn)為，低溫治療可能改善小兒ECMO患者的預(yù)后。

目前，報(bào)道小兒ECMO輔以低溫治療的研究較少［8－9，22］。Massaro的病例報(bào)告證實(shí)了利用ECMO進(jìn)行低溫治療的可行性（33.5℃維持72 h）［22］。ECMO進(jìn)行低溫治療可以減少核心體溫的波動(dòng)。Horan等將5名新生兒降溫至34℃并維持48 h，未觀(guān)察到明顯不良事件［8］。但是由于樣本量有限，低溫治療相關(guān)并發(fā)癥及臨床預(yù)后沒(méi)有進(jìn)行比較。此外，納入的患者多由于呼吸衰竭或低氧性缺血性腦病而接受ECMO治療，這些患者已不是目前ECMO的主要治療對(duì)象［1］。因此，筆者認(rèn)為有必要以臨床常見(jiàn)EC?MO患者為研究對(duì)象，進(jìn)行大樣本對(duì)比分析，以明確ECMO輔以低溫治療的安全性和有效性。

表1 低溫及常溫組患者一般資料比較（±s）

表1 低溫及常溫組患者一般資料比較（±s）

注：PIM2＝兒童死亡率指數(shù)2

項(xiàng)目 常溫組（n＝140） 低溫組（n＝70） P值男性 75 42 0.377年齡（歲） 0.06（0.01～4.6） 0.13（0.021～1.08） 0.680體重（kg） 4.0（3.1～9.1） 4.0（3.2～15.6） 0.247 PIM2（%） 7.99（3.92～17.81） 7.20（2.78～42.33） 0.738

表2 低溫及常溫組患者ECMO前情況比較（±s）

表2 低溫及常溫組患者ECMO前情況比較（±s）

項(xiàng)目 常溫組（n＝140） 低溫組（n＝70） P值指征 ＜0.001呼吸衰竭（例） 34 1感染性休克（例） 17 0循環(huán)衰竭（例） 62 9心肺復(fù)蘇（例） 27 60 ECMO前機(jī)械通氣時(shí)間（h） 134 63 0.105 ECMO前體外循環(huán)時(shí)間（min） 60 37 0.171 pH 7.28±0.01 7.10±0.03 ＜0.001 BE（mmol／L） －6.0±0.7 －14.9±1.1 ＜0.001乳酸（mmol／L） 5.8±0.4 9.9±0.7 ＜0.001葡萄糖（mmol／L） 8.9±0.4 10.3±0.6 0.033肌酐（mmol／L） 0.053（0.04～0.08） 0.06（0.04～0.08） 0.379尿素氮（mmol／L） 5.1（3.2～7.5） 5.5（3.6～8.1） 0.335血管活性藥物積分 0.094低（≤20） 72 47中（＞20并≤40） 25 9高（＞40） 43 14

表3 低溫及常溫組患者ECMO建立及管理比較（±s）

表3 低溫及常溫組患者ECMO建立及管理比較（±s）

項(xiàng)目 常溫組（n＝140） 低溫組（n＝70） P值氧合器0.590 Quadrox D（個(gè)） 109 51 Medos（個(gè)） 22 15 Lilliput（個(gè)） 9 4 ECMO模式0.005 VA（例） 117 69 VV（例） 14 0 VA＋VV（例） 9 1插管位置0.007中心（例） 86 58外周（例） 48 11中心＋外周（例） 6 1建立地點(diǎn)＜0.001監(jiān)護(hù)室（例） 67 51手術(shù)室（例） 46 18外院轉(zhuǎn)入（例） 27 1 ECMO運(yùn)行時(shí)間（h） 112（68.5～204） 110.5（69～171） 0.549系統(tǒng)更換（次） 22 8 0.403紅細(xì)胞［ml／（kg·h）］ 0.90（0.43～1.36） 0.98（0.55～1.54） 0.077血小板［ml／（kg·h）］ 0.50（0.22～0.78） 0.64（0.43～0.96） 0.012血漿［ml／（kg·h）］ 0.48（0.24～0.87） 0.64（0.49～1.05） 0.002

表4 低溫及常溫組患者ECMO并發(fā)癥比較（±s）

表4 低溫及常溫組患者ECMO并發(fā)癥比較（±s）

注：＃需外科手術(shù)或介入處理；§游離血紅蛋白＞0.1g／L；?血小板＜100×109／L；??需使用血管擴(kuò)張劑；△經(jīng)胸超生提示收縮功能重度降低；▲培養(yǎng)證實(shí)GI－Gastro－intestinal

項(xiàng)目 常溫組（n＝140） 低溫組（n＝70） P值消化道出血＃（例） 3 2 0.749術(shù)野出血＃（例） 21 12 0.688插管位置出血＃（例） 47 26 0.608溶血§（例） 90 44 0.839血小板減少?（例） 126 69 0.023腦死亡（例） 2 0 0.315癲癇（例） 2 5 0.030腦梗死（例） 10 9 0.174腦出血（例） 8 1 0.148肌酐升高（例） 118 63 0.258腎替代治療（例） 59 31 0.767超濾（例） 31 12 0.397腹膜透析（例） 30 22 0.113心臟驟停（例） 2 4 0.079心律失常（例） 10 5 1.000使用血管加壓素（例） 27 10 0.370高血壓??（例） 72 52 0.001使用血管活性藥物（例） 101 49 0.746心室收縮功能降低△（例） 26 21 0.061氣胸（例） 1 2 0.217肺出血（例） 2 2 0.475感染▲（例） 60 32 0.694并發(fā)癥個(gè)數(shù) 5.7±0.2 6.3±0.3 0.059

表5 低溫及常溫組患者ECMO預(yù)后比較（±s）

表5 低溫及常溫組患者ECMO預(yù)后比較（±s）

項(xiàng)目 常溫組（n＝140） 低溫組（n＝70） P值成功脫機(jī)（例） 117 55 0.375轉(zhuǎn)出監(jiān)護(hù)室（例） 97 40 0.082出院（例） 91 38 0.133機(jī)械通氣時(shí)間（h） 309.5（178.5～597.5） 288（193～483） 0.946監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間（h） 348（205～642.5） 342（235～591） 0.762

表6 成功撤除ECMO的低溫及常溫組單因素比較結(jié)果（±s）

表6 成功撤除ECMO的低溫及常溫組單因素比較結(jié)果（±s）

注：?需使用血管擴(kuò)張劑

項(xiàng)目 常溫組（n＝117） 低溫組（n＝55） P值ECMO建立前乳酸（mmol／L） 5.8±0.4 9.3±0.7 ＜0.001 ECMO建立前BE（mmol／L） －6.1±0.7 －14.7±1.2 ＜0.001 ECMO建立前葡萄糖（mmol／L） 9.0±0.4 10.3±0.7 0.052高血壓?（例） 61 40 0.011輸入血漿［ml／（kg·h）］ 0.46（0.25～0.87） 0.63（0.49～1.02） 0.004

接受ECMO的患者，通過(guò)膜肺內(nèi)置的變溫器可以方便地進(jìn)行低溫治療，具有降溫迅速、溫度易于維持穩(wěn)定、可緩慢復(fù)溫等優(yōu)勢(shì)。但同時(shí)不應(yīng)忽略的是低溫治療的相關(guān)并發(fā)癥。本研究發(fā)現(xiàn)低溫組患者有并發(fā)癥增多的趨勢(shì)。低溫組患者在ECMO期間發(fā)生血小板減少、癲癇、需血管擴(kuò)張藥治療的高血壓等并發(fā)癥的比率較高，同時(shí)血漿及血小板的輸入量也較多。低溫和癲癇的關(guān)系目前尚存爭(zhēng)議。Atkins的研究顯示腦部外傷后低溫治療可以降低癲癇的易感性［23］。而另一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察性研究發(fā)現(xiàn)成人院外心臟驟?；颊呓邮艿蜏刂委熀螅?4%發(fā)生癲癇［24］。本研究中低溫及常溫組分別有7.1%及1.4%的患者發(fā)生癲癇。85.7%的低溫組患者在ECMO前發(fā)生心臟驟停，此數(shù)字在常溫組僅為19.3%。ECMO前的缺血性腦損害可能與低溫組患者較高的癲癇發(fā)生率有關(guān)。低溫治療可導(dǎo)致外周血管收縮、外周循環(huán)阻力增加，因此，較多的低溫組患者發(fā)生需血管擴(kuò)張藥物治療的高血壓。復(fù)溫后由于血管擴(kuò)張，可出現(xiàn)外周阻力降低及低血壓，通常可通過(guò)容量擴(kuò)充及增加ECMO流量達(dá)到緩解，而不需要增加血管活性藥物用量。ECMO本身可以通過(guò)激活凝血系統(tǒng)、導(dǎo)致血小板減少及功能障礙而造成凝血功能異常［25－26］。低溫可以加重上述過(guò)程。健康受試者中，低溫可導(dǎo)致凝血時(shí)間延長(zhǎng)，尤其是合并酸中毒的條件下［6］。而代謝性酸中毒在ECMO患者中相當(dāng)普遍。低溫也可以造成血小板激活和血小板減少［27］。由于ECMO和低溫對(duì)凝血作用的雙重影響，不難理解低溫組患者需要輸入更多的血小板及血漿以維持相對(duì)正常的凝血功能。

與成人院外心臟驟?；颊叩难芯拷Y(jié)果不同，本研究未能證實(shí)低溫治療與院內(nèi)死亡相關(guān)?？赡艿脑蛉缦拢菏紫龋谘芯科陂g低溫治療并非常規(guī)進(jìn)行，而是由主管醫(yī)生決定，往往接受低溫治療者病情更重。在ECMO建立前，更多的低溫組患者發(fā)生了心臟驟停、pH更低、乳酸更高。ECMO前血乳酸水平已被證實(shí)與院內(nèi)死亡相關(guān)［28］。其次，低溫治療的進(jìn)行并未嚴(yán)格遵照推薦的流程。理想情況下低溫應(yīng)達(dá)到核心溫度32～33℃并維持24～72 h。實(shí)際上7名患者核心溫度始終高于34℃。僅50%患者維持目標(biāo)溫度達(dá)到48 h。14名患者在低溫過(guò)程中出現(xiàn)降溫不足的現(xiàn)象。第三，低溫組患者出現(xiàn)較多并發(fā)癥，使用較多的血液制品，這些都與不良預(yù)后相關(guān)［24，29－30］。需注意的是Cox回歸發(fā)現(xiàn)低溫組患者具有較高的長(zhǎng)期生存率。筆者推測(cè)一旦患者存活至出院，低溫治療相關(guān)的心、腦保護(hù)作用將可能產(chǎn)生較好的長(zhǎng)期預(yù)后。

本研究的局限性需加以注意。首先，觀(guān)察性研究不能證實(shí)因果關(guān)系；其次，約20%的常溫組患者為外院轉(zhuǎn)入患者。這些患者撤除ECMO后再次轉(zhuǎn)回原就診醫(yī)院，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)信息缺失。這些患者被認(rèn)為存活至出院，出院日期即為末次隨訪(fǎng)日期。因此，院內(nèi)生存率可能被高估，而長(zhǎng)期生存率可能被低估；最后，低溫治療的實(shí)施并未遵行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如果所有患者均能接受32～34℃的低溫治療至少48 h，有可能觀(guān)察到更明顯的療效。

4 結(jié) 論

ECMO期間可以方便地進(jìn)行低溫治療。低溫組患者具有較好的長(zhǎng)期生存率。在缺乏隨機(jī)對(duì)照研究的情況下，尚無(wú)證據(jù)支持低溫治療在ECMO患者中的常規(guī)應(yīng)用。

［1］ Haines NM，Rycus PT，Zwischenberger JB，et al.Extracorpore?al Life Support Registry Report 2008：neonatal and pediatric car?diac cases［J］.ASAIO J，2009，55（1）：111－116.

［2］ Ao H，Tanimoto H，Yoshitake A，et al.Long－term mild hypo?thermia with extracorporeal lung and heart assist improves surviv?al from prolonged cardiac arrest in dogs［J］.Resuscitation，2001，48（2）：163－174.

［3］ Tagin MA，Woolcott CG，Vincer MJ，et al.Hypothermia for Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy：An Updated Sys?tematic Review and Meta－analysis［J］.Arch Pediatr Adolesc Med，2012，166（6）：558－566.

［4］ ECC Committee，Subcommittees and Task Forces of the Ameri?can Heart Association.2005 American Heart Association Guide?lines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardio?vascular Care［J］.Circulation，2005，112（24 Suppl）：IV1－203.

［5］ Wu ET，Huang SC，Chi NH，et al.Idioventricular rhythm in?duced by therapeutic hypothermia［J］.Resuscitation，2008，76 （3）：471－473.

［6］ Dirkmann D，Hanke AA，Gorlinger K，et al.Hypothermia and acidosis synergistically impair coagulation in human whole blood ［J］.Anesth Analg，2008，106（6）：1627－1632.

［7］ Flores－Maldonado A，Medina－Escobedo CE，Rios－Rodriguez HM，et al.Mild perioperative hypothermia and the risk of wound infection［J］.Arch Med Res，2001，32（3）：227－231.

［8］ Horan M，Ichiba S，F(xiàn)irmin RK，et al.A pilot investigation of mild hypothermia in neonates receiving extracorporeal membrane oxygenation（ECMO）［J］.The Journal of pediatrics，2004，144 （3）：301－308.

［9］ Ichiba S，Killer HM，F(xiàn)irmin RK，et al.Pilot investigation of hypothermia in neonates receiving extracorporeal membrane oxy?genation［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2003，88（2）：F128－133.

［10］ Guenther U，Varelmann D，Putensen C，et al.Extended thera?peutic hypothermia for several days during extracorporeal mem?brane－oxygenation after drowning and cardiac arrest Two cases of survival with no neurological sequelae［J］.Resuscitation，2009，80（3）：379－381.

［11］ Mizobuchi M，Nakamura S，Muranishi H，et al.Hypothermia with extracorporeal membrane oxygenation for sudden cardiac death and submersion［J］.Am J Emerg Med，2010，28（1）：115 e1－4.

［12］ Bohuta L，d＇Udekem Y，Best D，et al.Outcomes of secondrun extracorporeal life support in children：a single－institution experience［J］.Ann Thorac Surg，2011，92（3）：993－996.

［13］ Horton S，d＇Udekem Y，Shann F，et al.Extracorporeal mem?brane oxygenation via sternotomy for circulatory shock［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2010，139（2）：e12－13.

［14］ Maclaren G，Butt W，Best D，et al.Extracorporeal membrane oxygenation for refractory septic shock in children：one institu?tion＇s experience［J］.Pediatr Crit Care Med，2007，8（5）：447－451.

［15］ Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group.Mild therapeu?tic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest［J］.N Engl J Med，2002，346（8）：549－556.

［16］ Zobel C，Adler C，Kranz A，et al.Mild therapeutic hypother?mia in cardiogenic shock syndrome［J］.Crit Care Med，2012，40（6）：1715－1723.

［17］ Che D，Li L，Kopil CM，et al.Impact of therapeutic hypo?thermia onset and duration on survival，neurologic function，and neurodegeneration after cardiac arrest［J］.Crit Care Med，2011，39（6）：1423－1430.

［18］ Hutchison JS，Doherty DR，Orlowski JP，et al.Hypothermia therapy for cardiac arrest in pediatric patients［J］.Pediatr Clin North Am，2008，55（3）：529－544.

［19］ Walker PA，Harting MT，Baumgartner JE，et al.Modern ap?proaches to pediatric brain injury therapy［J］.J Trauma，2009，67（2 Suppl）：S120－127.

［20］ Zwischenberger JB，Kirsh MM，Dechert RE，et al.Suppres?sion of shivering decreases oxygen consumption and improves hemodynamic stability during postoperative rewarming［J］.Ann Thorac Surg，1987，43（4）：428－431.

［21］ Peberdy MA，Callaway CW，Neumar RW，et al.Part 9：postcardiac arrest care：2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care［J］.Circulation，2010，122（18 Suppl 3）：S768－786.

［22］ Massaro A，Rais－Bahrami K，Chang T，et al.Therapeutic hy?

pothermia for neonatal encephalopathy and extracorporeal mem?brane oxygenation［J］.J Pediatr，2010，157（3）：499－501.［23］ Atkins CM，Truettner JS，Lotocki G，et al.Post－traumatic

seizure susceptibility is attenuated by hypothermia therapy［J］.Eur J Neurosci，2010，32（11）：1912－1920.

［24］ Nielsen N，Sunde K，Hovdenes J，et al.Adverse events and their relation to mortality in out－of－h(huán)ospital cardiac arrest pa?tients treated with therapeutic hypothermia［J］.Crit Care Med，2011，39（1）：57－64.

［25］ Kestin AS，Valeri CR，Khuri SF，et al.The platelet function defect of cardiopulmonary bypass［J］.Blood，1993，82（1）：107－117.

［26］ Plotz FB，van Oeveren W，Bartlett RH，et al.Blood activa?tion during neonatal extracorporeal life support［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1993，105（5）：823－832.

［27］ Straub A，Krajewski S，Hohmann JD，et al.Evidence of platelet activation at medically used hypothermia and mecha?nistic data indicating ADP as a key mediator and therapeutic target［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（7）：1607－1616.

［28］ Li J，Long C，Lou S，et al.Venoarterial extracorporeal mem?brane oxygenation in adult patients：predictors of mortality ［J］.Perfusion，2009，24（4）：225－230.

［29］ Benson AB，Burton JR，Jr.，Austin GL，et al.Differential effects of plasma and red blood cell transfusions on acute lung injury and infection risk following liver transplantation［J.Liv?er Transpl，2011，17（2）：149－158.

［30］ Pereboom IT，de Boer MT，Haagsma EB，et al.Platelet trans?fusion during liver transplantation is associated with increased postoperative mortality due to acute lung injury［J］.Anesthe?sia and analgesia，2009，108（4）：1083－1091.

Effects of therapeutic hypothermia on clinical outcome in pediatric patients re?ceiving extracorporeal membrane oxygenation support

Lou Song，Warwick Butt
Department of Cardiopulmonary bypass；Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100037，China；Intensive care unit；Royal Children＇s Hospital，Melbourne 3052，Australia

Warwick Butt，Email：Warwick.Butt＠rch.org.au

ObjectiveTo describe the method of delivering therapeutic hypothermia among pediatric patients receiving extra?corporeal membrane oxygenation（ECMO）；to compare the occurence of ECMO and hypothermia－related complications between hypo?thermia and normothermia patients；and to evaluate the effects of therapeutic hypothermia on in－h(huán)ospital mortality and long term surviv?al.MethodsWe retrospectively reviewed the medical records of patients who received ECMO between January 2005 and December 2011.Patients receiving therapeutic hypothermia were allocated to hypothermia group，other patients into normothermia group.The process of therapeutic hypothermia was described based on core temperature detected by esophageal probe.Demographic data，pre－EC?MO status，ECMO support information and complications were collected and compared between groups with univariate analysis.Factor not comparable（P＜0.1）were entered into logistic regression to evaluate the effects of therapeutic hypothermia on in－h(huán)ospital mortali?ty.After excluding patients unable to be weaned off ECMO，the above univariate analysis was repeated and Cox regression was per?formed to evaluate the effects of therapeutic hypothermia on long－term survival.A P value≤ 0.05 was accepted as significant.Results210 patients were included and 70 received therapeutic hypothermia which could easily be induced and maintained by ECMO incorporated heat－exchanger.Logistic regression indicated that after controlling for pre－ECMO inotrope score，platelet consumption during ECMO and ECMO－related complication number，therapeutic hypothermia was not related to in－h(huán)ospital mortality（OR 0.85 95%CI 0.30－2.39，P＝0.762）.Cox regression indicated that therapeutic hypothermia results in a lower hazard（hazard ratio 0.40 95%CI 0.17－0.92，P＝0.032）and therefore a longer survival time after controlling for pre－ECMO glucose（hazard ratio 0.92 95%CI 0.85－0.99，P＝0.040）and hypertension requiring vasodilator（hazard ratio 2.59 95%CI 1.23－5.46，P＝0.013）.ConclusionTher?apeutic hypothermia can be delivered by ECMO conveniently，and is associated with a better long－term survival.Routine therapeutic hypothermia should not be recommended until further randomized controlled trial has confirmed its safety and efficacy.

Extracorporeal membrane oxygenation；Therapeutic hypothermia；Mortality

2013?03?18）

2013?04?10）

10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2014.01.18

100037北京，阜外心血管病醫(yī)院體外循環(huán)科（樓 松）；3052墨爾本，皇家兒童醫(yī)院小兒重癥監(jiān)護(hù)室（Warwick Butt）

Warwick Butt，Email：Warwick.Butt＠rch.org.au