張 盈，趙 堃，張 明，趙 榮，金振曉，陳 敏，金 艷，李紅玲，呂珊珊，賀 清，陳文生，崔 勤

·臨床研究·

改良極化液對心內(nèi)直視手術(shù)心肌保護(hù)的初步研究

張 盈，趙 堃，張 明，趙 榮，金振曉，陳 敏，金 艷，李紅玲，呂珊珊，賀 清，陳文生，崔 勤

目的 研究改良極化液（GIK）對心內(nèi)直視手術(shù)的心肌保護(hù)效果。方法 760例患者隨機(jī)分為GIK組（n＝379）和對照組（n＝381），觀察患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，測定圍術(shù)期血糖、乳酸及心肌酶學(xué)指標(biāo)的變化。結(jié)果體外循環(huán)（CPB）后兩組血糖水平均顯著上升，在術(shù)后6 h達(dá)到峰值，但GIK組在術(shù)后6 h顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組乳酸水平在CPB后均顯著上升，GIK組在術(shù)后1 h、6 h和12 h顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組血清鉀離子濃度在各觀察點(diǎn)均保持正常水平；兩組術(shù)后谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌鈣蛋白I（cTnI）均顯著升高（P＜0.05），GIK組患者AST、CK、LDH在術(shù)后24 h、48 h均低于對照組（P＜0.05），cTnI在術(shù)后24 h低于對照組（P＜0.05）；術(shù)后一周左室射血分?jǐn)?shù)明顯高于對照組（P＜0.01）；術(shù)后突發(fā)休克、新發(fā)房顫比率顯著低于對照組。結(jié)論GIK對心內(nèi)直視手術(shù)患者有明顯的心肌保護(hù)作用。

極化液；體外循環(huán)；心肌保護(hù)；心內(nèi)直視手術(shù)

手術(shù)是治療心血管外科疾病的重要手段，而體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）是心內(nèi)直視手術(shù)的前提條件。但心臟手術(shù)特別是CPB會對心臟等組織器官帶來諸多的負(fù)面影響。葡萄糖－胰島素－氯化鉀液（glucose－insulin－potassium solution，GIK）在心臟外科應(yīng)用已有數(shù)十年歷史，早在60年代末Braimbridge等［1］就發(fā)現(xiàn)GIK可以明顯改善三

尖瓣置換術(shù)后患者的心臟排出量，因而將GIK作為了心臟患者的必備藥品之一［2］，前期的單病種小批量臨床觀察發(fā)現(xiàn)GIK可以降低心臟術(shù)后低心排（Lower cardiac output，LCO）發(fā)生率［3］，但之后40年的臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)效果卻大不相同［4］，筆者推測是否與GIK配方以及使用時機(jī)有關(guān)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證GIK對心臟手術(shù)患者的保護(hù)作用，經(jīng)西京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（20111117－5），并在美國臨床研究中心進(jìn)行注冊（NCT01516138），擬進(jìn)行單中心雙盲隨機(jī)對照改良GIK心臟手術(shù)患者安全性和有效性研究，現(xiàn)對已完成的中期結(jié)果進(jìn)行分析。

1 對象與方法

1.1 研究人群 2012年5月20日到2013年3月20日在本院心外科診斷為心血管外科疾病［5］并行心臟手術(shù)治療符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者760例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 患有心血管疾病，需要擇期CPB或非CPB下行外科手術(shù)治療，年齡在18～65歲，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥40%，左心室舒張末期直徑≤70 mm，心胸比≤0.70，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往有心臟手術(shù)史；其它重要臟器功能嚴(yán)重受損；嚴(yán)重凝血功能障礙；哺乳及妊娠期婦女；精神或法律上的殘疾患者，參與其他臨床研究。

1.2 研究設(shè)計(jì) 在手術(shù)通知單排出后，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者依據(jù)隨機(jī)量表隨機(jī)分為2組：GIK組379例，對照組（CON組）381例。兩組患者的一般情況見表1。

1.3 治療與方法 全部患者給予靜吸復(fù)合麻醉，維持適當(dāng)麻醉深度。按常規(guī)實(shí)施CPB及心臟手術(shù)。GIK組在麻醉誘導(dǎo)后開始經(jīng)中心靜脈給予 GIK （20%葡萄糖500 ml，普通胰島素33 u，10%氯化鉀30 ml，速度60 ml／h），術(shù)后持續(xù)輸注6 h，CON組給予等量乳酸林格液靜脈輸注。

1.4 觀測指標(biāo)及方法

1.4.1 觀察指標(biāo) 一級指標(biāo)包括術(shù)后死亡率。二級指標(biāo)包括酶學(xué)變化、LVEF、術(shù)后并發(fā)癥，包括休克、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、新發(fā)房顫和急性腎功能衰竭發(fā)生率等。其中休克是指各種強(qiáng)烈致病因素作用于機(jī)體使其循環(huán)功能急劇減退，組織微循環(huán)灌注嚴(yán)重不足，表現(xiàn)為收縮壓＜80 mm Hg或脈壓＜20 mm Hg，以致重要生命器官機(jī)能代謝嚴(yán)重障礙的病理過程；新發(fā)房顫是指術(shù)后新出現(xiàn)的房內(nèi)產(chǎn)生每分鐘達(dá)350 ～600次不規(guī)則的沖動，心房內(nèi)各部分肌纖維極不協(xié)調(diào)的亂顫，從而喪失了有效的收縮。

1.4.2 檢測方法 ① 兩組分別于術(shù)前（T0）、阻閉升主動脈5 min（T1）、開放升主動脈5 min（T2）、CPB結(jié)束（T3）、術(shù)后1 h（T4）、6 h（T5）、12 h （T6）、24 h（T7）和48 h（T8）采取動脈血樣，測定血糖（BG）、乳酸（Lac）、鉀離子（K＋）水平；②于T0、T7、T8采取靜脈血樣，測定心肌酶譜及肝腎功能變化，常用指標(biāo)為肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌鈣蛋白I（CTnI）等；③ CPB中在阻閉腔靜脈后、冠狀動脈灌注前，排空右心房血液，抽取冠狀靜脈竇血液，同時經(jīng)動脈置管抽取動脈血液進(jìn)行血?dú)夥治觯谏鲃用}開放后進(jìn)行同樣操作觀察血糖變化；④術(shù)后第1～2 d及術(shù)后1 w檢測LVEF；⑤觀察住院期間患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率。

表1 患者基本參數(shù)（±s）

表1 患者基本參數(shù)（±s）

項(xiàng)目 CON組（n＝381） GIK組（n＝379）術(shù)前情況 男／女（例） 167／214 199／180年齡（歲） 43.58±13.52 43.75±13.26體重（kg） 59.51±11.90 59.77±12.10病種 風(fēng)濕性心臟?。ɡ?148 160感染性心內(nèi)膜炎（例） 6 7冠心?。ɡ?49 50先天性心臟?。ɡ?166 156心房黏液瘤（例） 12 6心功能（NYHA分級） Ⅰ 17 11 Ⅱ290 299 Ⅲ64 61 Ⅳ10 8 LVEF（%） 54.84±8.38 54.38±8.03術(shù)中情況 手術(shù)時間（min） 189.26±101.05 204.87±74.87主動脈阻閉時間（min） 48.10±32.90 56.31±33.00 CPB時間（min） 101.10±48.96 112.64±66.35

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方分析，等級資料采用Mann－Whitney檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 圍術(shù)期BG、Lac、K＋變化 兩組患者CPB后BG、Lac逐漸升高。其中BG在術(shù)中和術(shù)后均高于T0值（P＜0.01），并在T5達(dá)高峰；而GIK組BG在術(shù)中特別是在T2時高于CON組，但在術(shù)后逐漸低于CON組，且在T5產(chǎn)生顯著差別（P＜0.05）；兩組Lac值在術(shù)中和術(shù)后也均高于T0值（P＜0.01），并在T5達(dá)到峰值，而GIK組Lac值在T4、T5、T6時間點(diǎn)顯著低于CON組（P＜0.05）；見圖1A。兩組K＋除了T1點(diǎn)略高于T0值和在T4點(diǎn)略低于T0值外（P＜0.05），其它檢測值均與T0值無顯著差異，見圖1B。

圖1 圍術(shù)期BG、Lac、K＋變化

2.2 心肌酶譜變化 兩組患者CPB后心肌酶譜逐漸升高。在T7、T8顯著高于T0值（P＜0.01）；GIK組患者AST（圖2A）、CK（圖2B）在T7、T8均低于CON組（P＜0.05），LDH（圖2C）、cTnI（圖2D）T8低于CON組（P＜0.05）。

圖2 圍術(shù)期心肌酶譜變化

2.3 動脈和冠狀靜脈竇BG的變化 對CPB中心肌糖攝取進(jìn)行對比，GIK組心肌糖攝取明顯高于CON組（P＜0.001），見圖3。

圖3 術(shù)中心肌糖攝取量的變化比較

2.4 術(shù)后LVEF比較 與T0值比較兩組T8點(diǎn)LVEF明顯降低（P＜0.01），術(shù)后一周CON組仍然低于T0值（P＜0.05），而GIK組在術(shù)后一周高于CON組（P＜0.01），見圖4。

圖4 心臟手術(shù)后LVEF變化比較

2.5 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率比較 兩組患者中心臟手術(shù)后突發(fā)各種休克69例 （9.07%），其中CON組42例（11.02%），GIK組27例（7.12%），GIK組休克發(fā)生率明顯低于CON組（P＜0.05）；出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙9例（1.18%），其中CON組6例（1.57%），GIK組3例（0.79%）；術(shù)后新發(fā)房顫118例（15.52%），CON組75例（19.69%），GIK組43例（11.34%），GIK組新發(fā)房顫發(fā)生率明顯低于CON組（P＜0.001）；出現(xiàn)急性腎功能衰竭行床旁持續(xù)腎替代治療（CRRT）11例（1.45%），其中CON組6例（1.57%），GIK組5例（1.32%）；研究中兩組患者死亡12例（1.58%），CON組7例（1.84%），GIK組5例（1.32%），兩組間無顯著性差異。

3 討 論

GIK在心臟疾病中的應(yīng)用已有數(shù)十年歷史，但在效果方面卻沒有一致性的結(jié)論［6］。有研究表明GIK可以降低急性心肌梗死患者住院死亡率［7］，減少心臟術(shù)后房顫和心律失常發(fā)生率，改善血流動力學(xué)和改善心臟重建，促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)，降低術(shù)后并發(fā)癥［8－9］。與低配比GIK相比，高配比GIK對ST段抬高心?；颊呔哂懈玫闹委熜Ч?0］，Howell等［11］的研究表明圍術(shù)期應(yīng)用高配比GIK可以降低心臟手術(shù)患者LCO發(fā)生率；但有研究卻認(rèn)為GIK的應(yīng)用并沒有減少抗心律失常和正性肌力藥物的使用，而且認(rèn)為不能作為急性心肌梗死的常規(guī)治療［12－13］，在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈旁路移植術(shù)中應(yīng)用高配比GIK和對照組之間沒有差異［14］。

到底GIK是否有助于心臟手術(shù)患者康復(fù)？為什么相類似的治療卻出現(xiàn)不同結(jié)果？除了其它無法干預(yù)的因素外，是否與GIK配置及應(yīng)用時機(jī)不同有關(guān)？在CPB及心臟手術(shù)等強(qiáng)烈的刺激下，機(jī)體會出現(xiàn)一系列嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為 BG和胰島素異常升高［15］，而應(yīng)激性高BG狀態(tài)與CPB心臟手術(shù)后死亡率及并發(fā)癥呈線性相關(guān)［16］。且高BG又可完全阻斷GIK對缺血心肌的保護(hù)作用［17］。因此，筆者在參考多方面文獻(xiàn)前提下，對GIK進(jìn)行改良，與常規(guī)GIK相比，增加了葡萄糖、胰島素及K＋的用量，目的在于在相同容量范圍內(nèi)，增加三者劑量；與高濃度葡萄糖配置相比，又將其40%葡萄糖減至20%，既避免了術(shù)中出現(xiàn)血糖過度增高，又為CPB期間心肌提供足夠代謝底物。另外，增加了胰島素與葡萄糖比值，希望不僅減少高BG的發(fā)生，更重要的是增加單位容積內(nèi)胰島素濃度，強(qiáng)化胰島素作用。最新研究認(rèn)為胰島素是GIK心臟保護(hù)的關(guān)鍵成分，胰島素除代謝調(diào)節(jié)外，還可直接激活PI3K－Akt－eNOS“生存信號”發(fā)揮抗炎、抗凋亡、促細(xì)胞生存等心臟保護(hù)作用［18］。該學(xué)說得到了當(dāng)初提出GIK“葡萄糖學(xué)說”的Opie教授的肯定。為了保證GIK作用的充分發(fā)揮，課題組在術(shù)前即開始使用普通GIK而在手術(shù)開始時啟用改良GIK，以便GIK盡早發(fā)揮作用，減輕應(yīng)激損傷。

研究發(fā)現(xiàn)CPB期間GIK組和CON組血清K＋水平除了人為原因（如使用高鉀停搏液令其在阻閉升主動脈5 min時顯著升高，術(shù)后早期大劑量利尿令其在術(shù)后1 h略有降低）以外，在其它時間點(diǎn)均非常穩(wěn)定，提示心臟手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用改良GIK是非常安全的；心臟手術(shù)患者特別是CPB手術(shù)患者在術(shù)中和術(shù)后BG升高，其中以CPB結(jié)束及術(shù)后6～12 h最為明顯。改良GIK組BG水平在CPB期間略高于對照組，但在術(shù)后1 h、6 h及12 h時間點(diǎn)BG和Lac水平顯著低于CON組，而此階段往往是危重患者循環(huán)功能的低谷期，GIK組血糖和乳酸水平的下調(diào)已經(jīng)說明GIK對患者心肌及循環(huán)功能發(fā)揮著保護(hù)作用。

CPB后心肌酶譜表達(dá)較術(shù)前顯著升高，表明心臟受到嚴(yán)重打擊。回顧C(jī)PB過程，心肌經(jīng)歷了缺血以及再灌注過程，而缺血再灌注可以導(dǎo)致心肌損傷，而心肌損傷程度對術(shù)后恢復(fù)起著決定性作用。本研究中GIK組心肌損傷的酶學(xué)指標(biāo)包括AST、CK、LDH、cTnI顯著低于對照組，進(jìn)一步提示改良GIK對心肌有明確保護(hù)作用。

有研究表明各種應(yīng)激過程中心肌細(xì)胞的能量代謝由通常的葡萄糖和脂肪酸雙通道供給轉(zhuǎn)變?yōu)閱我挥捎坞x脂肪酸供給，使其能量供給受限，引起心肌酶包括腺苷酸活化蛋白激酶和絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶（Akt）磷酸化、蛋白質(zhì)O位N－乙酰葡萄糖胺糖基化酶等活性發(fā)生變化、Lac堆積，從而導(dǎo)致心肌頓抑［19］；研究中筆者發(fā)現(xiàn)GIK組動脈和冠狀靜脈竇BG差值明顯高于CON組，結(jié)果提示GIK組可以增加CPB過程中心肌糖攝取，增加心肌細(xì)胞代謝底物，推測這可能與GIK減輕CPB術(shù)后心肌損傷有關(guān)。

本研究表明改良GIK有很好的心肌保護(hù)效果，主要表現(xiàn)為GIK改善了心肌細(xì)胞膜電位穩(wěn)定性［12］，使得研究中新發(fā)房顫發(fā)生率顯著低于CON組；同時由于GIK有效的保護(hù)了心肌功能，使得患者術(shù)后循環(huán)功能相對穩(wěn)定、術(shù)后各種并發(fā)癥的發(fā)生明顯減少，促進(jìn)了心臟手術(shù)患者的術(shù)后康復(fù)。

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Primary study of modified glucose－insulin－potassium solution on perioperative cardiac surgery patients

Zhang Ying，Zhao Kun，Zhang Ming，Zhao Rong，Jin Zhen－xiao，Chen Min，Jin Yan，Li Hong－ling，Lv Shan－shan，He Qing，Chen Wen－sheng，Cui Qin
Department of Cardiovascular Surgery，Xijing Hospital，the Fourth Medical University，Xi＇an，710032，China

Chen Wen－sheng，Email：chenws＠fmmu.edu.cn Cui Qin，Email：13809186551＠126.com

ObjectiveTo investigate the effect of modified glucose－insulin－potassium solution（GIK）on the myocardial protec?tion of the cardiac surgery patients.Methods760 cases with the heart disease were divided randomly into two groups：modified GIK group（379 cases）and control group（381 cases）.The early mortality and rate of complications were observed.The blood glucose，lactic acid and indexes of myocardial enzymes were measured in the perioperative period.ResultsThe blood glucose after cardiopulmonary bypass（CPB）increased significantly in 2 groups，and reached to the peak at T5.But the level of blood glucose in GIK group was much lower than that in control group at T5（P＜0.05）.The lactic acid level rised dramatically after CPB，and it was markedly lower in GIK groupthan control group（P＜0.05）at T4，T5 and T6.There were not significant differences of serum potassium ion in each ob?servation point.Glutamic oxalacetic transaminase（AST），lactate dehydrogenase（LDH），creatine kinase（CK）and troponin I（CT?nI）increased observably（P＜0.05）.But in the GIK group，the AST，CK and LDH were much lower than those in the control group at T6 and T7（P＜0.05）；the CTnI much less than control group at T7（P＜0.05）.The left ventricular ejection fraction of GIK group was much higher at 7th day after operation（P＜0.01）；Rates of postoperative sudden shock and atrial fibrillation（AF）of GIK group were much lower.ConclusionModified GIK has the good myocardial protecting functions of myocardium during the open－h(huán)eart surgery.

Glucose－insulin－potassium solution；Cardiopulmonary bypass；Myocardial protection；Open－h(huán)eart surgery

2013?11?21）

2014?01?03）

10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2014.01.07

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30972865）

710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管外科（張 盈，趙 堃，趙 榮，金振曉，金 艷，呂珊珊，賀清），麻醉科（陳 敏），超聲科（李紅玲）；710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部神經(jīng)生物學(xué)教研室（張 明）

陳文生，E－mail：chenws＠fmmu.edu.cn；崔 勤，E－mail：13809186551＠126.com