鄢雯 邢書(shū)生

1.首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院生化教研室，北京101300；2.解放軍第二六一醫(yī)院，北京102202

氟康唑早期經(jīng)驗(yàn)性治療ICU真菌感染的臨床效果

鄢雯1邢書(shū)生2

1.首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院生化教研室，北京101300；2.解放軍第二六一醫(yī)院，北京102202

目的評(píng)價(jià)氟康唑早期經(jīng)驗(yàn)性治療ICU真菌感染的臨床效果。方法回顧性分析解放軍第二六一醫(yī)院2010年1月～2012年12月收治的真菌感染患者67例的臨床資料，將患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患者在臨床證據(jù)證明為真菌感染后給予氟康唑行抗真菌治療，觀察組患者在真菌感染早期即行抗真菌治療。兩組患者治療均應(yīng)用氟康唑，時(shí)間為14 d，治療過(guò)程中根據(jù)患者腎功能情況調(diào)整用藥劑量。對(duì)兩組患者治療的總有效率進(jìn)行比較。結(jié)果對(duì)照組、觀察組的抗真菌感染總有效率分別為59.38%、91.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論應(yīng)用氟康唑?qū)CU真菌感染患者進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性治療有助于提高抗真菌感染治療有效率，值得臨床推廣。[關(guān)鍵詞]ICU；真菌感染；氟康唑；早期經(jīng)驗(yàn)性治療

ICU患者均病情危重，病情危重的患者在有著嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的同時(shí)，還需要接受深靜脈置管、氣管插管、氣管切開(kāi)等多種侵襲性的操作，這就使得ICU患者發(fā)生侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）的概率明顯高于普通患者，發(fā)生IFI將大大增加患者的病死率[1]。IFI的臨床確診比較困難，主要的確診手段有活體組織學(xué)檢查和（或）實(shí)驗(yàn)室真菌培養(yǎng)結(jié)果，這兩種檢查手段均較耗時(shí)，等待臨床確診后進(jìn)行抗真菌治療往往已經(jīng)喪失了最佳的治療時(shí)機(jī)。既往的研究結(jié)論顯示早期經(jīng)驗(yàn)性治療是挽救危重IFI患者生命的必要手段[2]。為了能有效地治療ICU患者的真菌感染，本研究對(duì)存在真菌感染高危因素的ICU患者依據(jù)美國(guó)西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)院（WVUH）IFI危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行IFI危險(xiǎn)因素評(píng)分，對(duì)評(píng)分≥40分的患者早期應(yīng)用氟康唑注射液進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，此治療方法效果良好，現(xiàn)將研究情況報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2010年1月～2012年12月解放軍第二六一醫(yī)院ICU收治的真菌感染患者67例作為研究對(duì)象，將67例患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患者在臨床確診為IFI后方給予氟康唑進(jìn)行抗真菌治療。觀察組患者在進(jìn)入ICU后即根據(jù)美國(guó)WVUH IFI危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)評(píng)分，以40分作為評(píng)定是否存在真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)，一旦出現(xiàn)評(píng)分≥40分，即認(rèn)為該患者已存在IFI，給予氟康唑進(jìn)行早期抗真菌治療。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入患者67例，均簽訂知情同意書(shū)。對(duì)照組32例，其中男20例，女12例；年齡38～83歲，平均（50.9±6.3）歲；基礎(chǔ)疾?。汉粑ソ?例，肺癌2例，慢性阻塞性肺病7例，腦出血后遺癥2例，腦梗死4例，胃癌胃大部切除術(shù)后2例，急性重癥胰腺炎2例，結(jié)腸癌術(shù)后3例，嚴(yán)重顱腦損傷1例，急性白血病2例。觀察組35例，其中男19例，女16例；年齡49～81歲，平均（68.4±7.7）歲；基礎(chǔ)疾?。郝宰枞苑尾?例，呼吸衰竭8例，結(jié)腸癌術(shù)后3例，腦梗死4例，急性白血病3例，腦出血后遺癥3例，胃癌胃大部切除術(shù)后2例，急性重癥胰腺炎，2例嚴(yán)重顱腦損傷2例，肺癌2例。觀察組和對(duì)照組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病情況等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

本研究所用的氟康唑注射液全部為美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)的大扶康注射液，大扶康的規(guī)格為200 mg/10 mL。早期經(jīng)驗(yàn)性治療的用藥方案具體如下：對(duì)于腎功能正常的患者，以400 mg即兩支為首次劑量，而后用藥劑量根據(jù)患者肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)肌酐清除率＞40 mL/min時(shí)，用藥劑量為200 mg/d；當(dāng)肌酐清除率為21～40 mL/min時(shí)，用藥劑量為100 mg/d。氟康唑持續(xù)治療時(shí)間均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

在應(yīng)用氟康唑早期經(jīng)驗(yàn)性治療過(guò)程中要嚴(yán)密觀察兩組患者的如下指標(biāo)：①患者每天的癥狀體征變化情況及體溫情況；②對(duì)患者血?dú)夥治?、血常?guī)、電解質(zhì)、腎功能等指標(biāo)每天進(jìn)行檢測(cè)；③每周2次復(fù)查肝功能，每周2次進(jìn)行引流液、血液、糞便、尿、支氣管灌洗液等真菌涂片及培養(yǎng)檢查；④每周2次復(fù)查胸部正位片或進(jìn)行床邊X線胸部檢查，若臨床治療過(guò)程中發(fā)生病情變化應(yīng)隨即復(fù)查胸部正位片或進(jìn)行床邊X線胸部檢查。

1.4 臨床療效評(píng)定

氟康唑早期經(jīng)驗(yàn)性治療IFI的臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)以衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，治療效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)[3]：痊愈，患者臨床癥狀、體征、真菌培養(yǎng)結(jié)果或真菌活體組織檢查結(jié)果均顯示恢復(fù)正常；有效，患者臨床癥狀、體征、真菌培養(yǎng)結(jié)果和活體組織學(xué)檢查結(jié)果沒(méi)有完全恢復(fù)正常，但患者臨床表現(xiàn)有明顯好轉(zhuǎn)；進(jìn)步，患者臨床表現(xiàn)雖然有好轉(zhuǎn)，但改善并不太明顯；無(wú)效，從各方面評(píng)估患者病情沒(méi)有改善甚至進(jìn)一步加重?？傆行?痊愈+有效+進(jìn)步。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組總有效率為59.38%，觀察組總有效率為91.43%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

3 討論

隨著近年來(lái)廣譜抗生素的應(yīng)用越來(lái)越廣泛、不斷提高的危重患者搶救成功率以及侵襲性診療操作的廣泛開(kāi)展，院內(nèi)真菌感染的發(fā)病率逐漸增加。由于真菌感染患者大都病情兇險(xiǎn)，病死率高，真菌感染患者的治療已引起醫(yī)護(hù)工作者的高度重視。由于重癥監(jiān)護(hù)病房患者存在年齡大、免疫功能低下、病情危重、各種侵入性操作多、住院時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，因此ICU患者發(fā)生院內(nèi)真菌感染的比例明顯高于普通病房。ICU患者在醫(yī)院總住院患者中所占的比例為8%～15%，ICU患者真菌感染的發(fā)生率逐年上升占10%～15%[4]。

IFI患者的死亡率保持在90%左右，近年來(lái)ICU患者發(fā)生IFI的概率逐年升高[5]。IFI是指由致病性真菌侵及黏膜、真皮、內(nèi)臟組織和器官及肌肉引起的人體深部組織的感染。美國(guó)院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)院內(nèi)真菌感染的研究表明[6]：在1980～1990年間院內(nèi)真菌感染的發(fā)病率增加了近一倍，其中增加最明顯的為外科ICU患者，增速為124%。系統(tǒng)性真菌感染的發(fā)病率在近30年增加了3～5倍。統(tǒng)計(jì)顯示真菌感染的發(fā)病率由20世紀(jì)50年代的0.3%迅速上升至現(xiàn)在的11.3%，增長(zhǎng)速度是各種病原生物感染中最快的，真菌感染已成為危重患者死亡及院內(nèi)感染的重要原因[7-10]。

IFI多發(fā)生于合并多器官功能障礙或機(jī)體免疫力低下的患者。IFI常侵犯的器官有心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等多個(gè)器官或系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能衰竭或障礙及嚴(yán)重的全身性感染。ICU患者IFI的發(fā)生率逐漸增高，近年來(lái)，IFI已逐漸發(fā)展成為ICU患者死亡的重要原因，而且ICU患者IFI的發(fā)病率有明顯的進(jìn)一步增加的趨勢(shì)[11-12]。以曲霉菌為主的絲狀真菌和以念珠菌為主的酵母樣真菌是IFI最常見(jiàn)的致病菌。報(bào)道顯示在美國(guó)，處于院內(nèi)血源性感染第4位的就是念珠菌血癥。有20%～40%行器官移植的患者會(huì)發(fā)生真菌感染，而艾滋病患者真菌感染的發(fā)生率將高達(dá)90%。盡管新的抗真菌藥物不斷問(wèn)世，而且非藥物治療真菌感染的措施也越來(lái)越受到重視，但I(xiàn)FI的發(fā)病率仍在不停的增高。ICU患者病理生理異常常較嚴(yán)重且普遍存在，在臨床治療中，頻繁的侵襲性治療性操作以及檢查，及抗生素的廣泛、大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身性或局部性免疫力低下，從而成為真菌易感人群[13]。

筆者在臨床工作中遇到的真菌感染患者情況多較復(fù)雜，此類患者多為多種病原微生物混合感染，且常常為耐藥菌，嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病掩蓋了真菌感染所產(chǎn)生的臨床表現(xiàn)，這就給真菌感染的診斷帶來(lái)極大困難。真菌感染一般發(fā)生在60歲以上年紀(jì)較大的患者，多伴有非常嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，而且常因?yàn)榧に貞?yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，侵入性檢查較多，存在低蛋白血癥等原因，造成患者機(jī)體免疫力下降，出現(xiàn)體內(nèi)菌群失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)IFI[14]。臨床對(duì)真菌感染的診斷主要依靠典型臨床表現(xiàn)、真菌培養(yǎng)和活體病理檢查，由于真菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率較低，且真菌培養(yǎng)需要較長(zhǎng)時(shí)間，因此臨床上對(duì)真菌感染的確診往往需要較長(zhǎng)時(shí)間。然而此類患者大多存在基礎(chǔ)疾病重、一般狀態(tài)差、免疫力低下等高危因素，如抗真菌治療不及時(shí)，將會(huì)使感染播散，患者常因治療被延誤而出現(xiàn)迅速死亡。既往的文獻(xiàn)報(bào)道顯示，對(duì)此類患者進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，有治療見(jiàn)效快、療程短、效果好等優(yōu)勢(shì)，會(huì)大大降低真菌感染導(dǎo)致患者死亡的概率[15-17]。

由于缺乏對(duì)IFI有效的檢測(cè)手段，往往早期診斷困難。同時(shí)與其他病原微生物感染不同，目前能有效抗IFI的藥物種類較少，并且對(duì)IFI的治療還受醫(yī)務(wù)人員對(duì)IFI的認(rèn)識(shí)程度、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)水平和患者經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)等的限制。一項(xiàng)對(duì)ICU患者的回顧性研究分析顯示，在73例住院患者中，在念珠菌血癥診斷之前的ICU留住時(shí)間、疾病種類和慢性健康狀況及急性生理學(xué)評(píng)分Ⅱ（APACHBⅡ）評(píng)分等因素控制齊同的條件下。治療延遲超過(guò)2 d患者的病死率將會(huì)出現(xiàn)明顯升高。目前真菌感染的主要病原菌為念珠菌，尤其是白色念珠菌感染[18]。其他病原菌主要有克柔念珠菌、近平滑念珠菌，熱帶念珠菌和光滑念珠菌等。本研究67例患者中，經(jīng)真菌培養(yǎng)確診感染白色念珠菌23例，占總數(shù)的34.33%，這與既往的文獻(xiàn)報(bào)道相符。

對(duì)ICU患者IFI進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性治療的理論依據(jù)是：①ICU患者為IFI的高危人群，其中念珠菌感染發(fā)病率高；②在預(yù)測(cè)ICU患者是否存在IFI方面真菌定殖的作用十分重要；③IFI確診困難，且耗時(shí)；④延遲治療會(huì)導(dǎo)致真菌感染的病死率明顯增加；⑤氟康唑等經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物，有效且安全性相對(duì)較高。

早期經(jīng)驗(yàn)性治療的重點(diǎn)是對(duì)真菌感染高危患者的識(shí)別，以下是早期經(jīng)驗(yàn)性治療IFI的必備條件：①患者存在發(fā)生IFI的高危因素。②患者具備IFI典型的臨床表現(xiàn)和體征。③有明確的證據(jù)證明真菌在體內(nèi)寄殖，如真菌培養(yǎng)或活體病理學(xué)檢查提示真菌感染，達(dá)到早期經(jīng)驗(yàn)性治療的標(biāo)準(zhǔn)。早期經(jīng)驗(yàn)性治療IFI的標(biāo)準(zhǔn)有：①在給予積極的針對(duì)細(xì)菌的廣譜抗感染治療后，患者病情無(wú)好轉(zhuǎn)；②患者在治療過(guò)程中逐漸出現(xiàn)多器官功能不全的情況；③患者伴有高于38.5℃的發(fā)熱或低于36℃的低體溫超過(guò)72 h；④容量復(fù)蘇無(wú)反應(yīng)的不明原因的較長(zhǎng)時(shí)間的低血壓（收縮壓＜80 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）；⑤高?；颊邿o(wú)菌體液、血液真菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，在兩個(gè)以上部位2次以上或找到菌絲、真菌；⑥高?；颊哐鄣讬z查發(fā)現(xiàn)有白色毛狀滲出物。在判斷患者是否需要早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療時(shí)，可依據(jù)以上的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)患者出現(xiàn)上述標(biāo)準(zhǔn)中的情況時(shí)就需要考慮開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性使用抗真菌藥物。臨床上IFI患者的預(yù)后與是否開(kāi)展早期經(jīng)驗(yàn)性治療是密切相關(guān)的。既往報(bào)道顯示IFI患者在明確診斷后延遲48 h內(nèi)治療，其死亡率就會(huì)由40%上升到78%。而采用氟康唑進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療患者的存活率將高達(dá)83%，其存活率明顯高于臨床確診真菌感染后才開(kāi)始進(jìn)行抗真菌治療的患者。

IFI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床特征性表現(xiàn)體征主要有眼部和皮膚體征，但這些體征非常少見(jiàn)，所以IFI確診主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，如真菌培養(yǎng)和（或）鏡檢，以及活體組織學(xué)檢查等。然而真菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率較低，尸檢證實(shí)真菌感染的患者，其血培養(yǎng)陰性率仍會(huì)高達(dá)50%[19]。因此，一旦患者出現(xiàn)IFI的高危因素，特別是出現(xiàn)抗細(xì)菌藥物治療無(wú)效的頑固的發(fā)熱（＞72 h）時(shí)，即使沒(méi)有直接證據(jù)證明存在真菌感染，也應(yīng)該開(kāi)始行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療[20]。三唑類抗真菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者效果良好，應(yīng)用后患者的臨床癥狀會(huì)有明顯改善。

由于氟康唑?qū)颊叩母文I功能影響較其他抗真菌藥物小，而ICU患者很多都伴有一定程度的肝腎功能損害，因此氟康唑是目前臨床最常用的抗真菌藥。臨床工作中常選取氟康唑進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。氟康唑?qū)釒钪榫?、近平滑念珠菌、白色念珠菌效果良好，而?duì)克柔念珠菌和光滑念珠菌效果稍差。氟康唑?qū)η咕菬o(wú)效的。

在本研究中，觀察組患者自進(jìn)入ICU后，即采用美國(guó)WVUH IFI危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行分層管理和干預(yù)，對(duì)患者每天進(jìn)行IFI高危因素評(píng)分，一旦高危因素評(píng)分≥40分，即認(rèn)定該患者存在IFI，隨即應(yīng)用氟康唑進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。該方法的抗真菌治療有效率明顯高于對(duì)照組的有效率。說(shuō)明早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療對(duì)降低ICU患者IFI患者的病死率是有重要臨床意義的。由于IFI臨床確診困難，病死率高，等待真菌培養(yǎng)結(jié)果或活體組織檢查確診后采取抗真菌治療，會(huì)導(dǎo)致感染播散，治療效果較差，甚至治療失敗。早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療，能使IFI的致死率明顯降低，并且能有效縮短治療周期，節(jié)省治療費(fèi)用，是值得推廣的一種治療方法。

常規(guī)的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療是對(duì)高度懷疑IFI的患者，如對(duì)廣譜抗細(xì)菌藥物治療無(wú)效的超過(guò)72 h的頑固的發(fā)熱患者，在沒(méi)有臨床確診真菌感染之前進(jìn)行的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。本研究納入了美國(guó)WVUH IFI危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)存在IFI風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素評(píng)分，以評(píng)分40分為標(biāo)準(zhǔn)，若總分≥40分即認(rèn)為存在真菌感染，即進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，此方法彌補(bǔ)了僅以體溫作為經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療判斷標(biāo)準(zhǔn)的不足，為部分雖然沒(méi)有明顯發(fā)熱癥狀的高危患者，爭(zhēng)取了寶貴的治療時(shí)間。

早期經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇應(yīng)綜合考慮各種因素：病原真菌、感染部位、藥物的種類、藥物的抗菌譜、安全性、有效性和效價(jià)比等因素。若經(jīng)驗(yàn)治療真菌感染抗菌藥物選擇不當(dāng)不但起不到治療作用，反而會(huì)增加IFI患者病死率。此次研究較明確地顯示：早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用氟康唑治療ICU IFI有助于提高治療有效率，降低IFI的病死率。早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用氟康唑治療ICU IFI也有一定的局限性，由于IFI大都由兩種以上真菌感染引起，非白假絲酵母菌尤其是克柔假絲酵母菌和曲霉菌對(duì)氟康唑天然耐藥，故感染病原菌為克柔假絲酵母菌和曲霉菌的患者采用氟康唑治療效果差，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果。

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Clinical efficacy of Fluconazole in early empirical treatment of fungal infection in ICU

YAN Wen1XING Shusheng2
1.Biochemistry Staff Room,Yanjing Medical College,Capital Medical University,Beijing101300,China;2.The 261st Hospital of PLA,Beijing102202,China

Objective To evaluate the clinical efficacy of Fluconazole in early empirical treatment of fungal infection. Methods The clinical data of 67 patients with fungal infection admitted to the 261st Hospital of PLA from January 2010 to December 2012 was analyzed retrospectively.The patients were divided into control group and observation group.Patients in the control group received antifungal therapy with Fluconazole after the clinical evidence of fungal infection.The patients in observation group received antifungal therapy in the early stage of fungal infection.Both groups were given Fluconazole,lasting for 14 d.The dosage was adjusted according to the renal function of patients during the treatment.The total effective rate of the two groups was compared.Results The total effective rate of antifungal infection in the control group and observation group was 59.38%,91.43%respectively,the difference between the two groups was statistically significant(P＜0.05).Conclusion Application of Fluconazole in early empirical treatment of fungal infection in ICU is helpful to improve the effective rate of antifungal infection,which is worthy of clinical popularization.

ICU;Fungal infection;Flueonazole;Early empirical treatment

R379

A

1673-7210（2014）09（a）-0074-05

2014-05-23本文編輯：張瑜杰）

北京高等學(xué)校青年英才項(xiàng)目（編號(hào)YETP1679）。

鄢雯（1980-），女，漢族，湖南衡陽(yáng)人，碩士；研究方向：真菌感染的免疫機(jī)制。