董 鱗，燕善軍

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 蚌埠233000

胃癌是當(dāng)前危害人類生命健康的嚴(yán)重疾病之一。因此，研究胃癌的轉(zhuǎn)移與侵襲機(jī)制是進(jìn)一步找到有效治療的根本所在。新近研究［1-2］表明，VEGF-C 及CD105 與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

1 VEGF-C

1.1 VEGF-C 生物學(xué)特性 VEGF-C 首次發(fā)現(xiàn)于PC-3 前列腺腺癌細(xì)胞的上清液中。人VEGF-C 基因定位于4q34，可表達(dá)于含419 個氨基酸殘基的蛋白。VEGF-C 主要在淋巴結(jié)、心臟、胎盤、卵巢及小腸等中表達(dá)。VEGF-C 是第一個被發(fā)現(xiàn)的淋巴管生成因子，在淋巴管生成及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。

1.2 VEGF-C 的功能

1.2.1 特異性促進(jìn)淋巴管生成:VEGF-C 作為一個特異性促進(jìn)淋巴管生成因子，其受體可以分為VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF-C 通過旁分泌的形式作用于VEGFR-3，VEGF-C/VEGFR3 相結(jié)合能刺激淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖和遷移。Karkkainen 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠VEGF-C 基因可導(dǎo)致小鼠胚胎時(shí)期死于水腫，盡管有淋巴系細(xì)胞分化發(fā)生，但無法出芽形成淋巴管系統(tǒng)，結(jié)果提示VEGF-C 是淋巴管生成必不可少的旁分泌因子。研究亦發(fā)現(xiàn)，VEGF-C 可促進(jìn)原有淋巴管增生遷移，從而與新生淋巴管連接、再通，致使腫瘤細(xì)胞易于侵入淋巴管。因此得出，VEGF-C/VEGFR-3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生中起著重要作用。

1.2.2 介導(dǎo)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移:傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為脈管內(nèi)皮細(xì)胞在介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中扮演著被動角色，腫瘤細(xì)胞通過局部脈管轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官和淋巴結(jié)。然而，新近研究［4］發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性惡性腫瘤早期即有腫瘤細(xì)胞播散入循環(huán)。Skobe 等［5］將人乳腺癌細(xì)胞種植到裸鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)VEGF-C 的表達(dá)促進(jìn)了腫瘤內(nèi)部淋巴管生成、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Trojan 等［6］研究亦提示VEGF-C 在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。以上研究均提示VEGF-C 在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用，腫瘤轉(zhuǎn)移是在VEGF-C 介導(dǎo)下的主動轉(zhuǎn)移。

1.3 VEGF-C 與胃癌的關(guān)系 VEGF-C 在胃癌組織中呈高水平表達(dá)［7］，并通過與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體VEGFR-3 結(jié)合，調(diào)節(jié)胃癌淋巴管轉(zhuǎn)移。研究［8-9］表明，VEGF-C 與胃癌腫瘤細(xì)胞淋巴管入侵和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。Onogawa 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C 的定量表達(dá)可用于胃癌患者術(shù)前對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷。VEGF-C 通過與VEGFR-3 特異性結(jié)合，促進(jìn)癌旁組織中淋巴管大量增生，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［11］。

研究［12］表明，VEGF-C 表達(dá)與胃癌患者預(yù)后相關(guān)。國外學(xué)者M(jìn)a 等［13］通過采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)來檢測VEGF-C 在胃癌患者肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中的表達(dá)，VEGF-C 陽性患者胃癌體積較陰性患者更大，VEGF-C陽性組生存率較陰性組明顯降低。

研究［14］亦發(fā)現(xiàn)，血清VEGF-C 水平測定在胃癌患者血清的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度及分期方面發(fā)揮著重要作用。越來越多的研究者已經(jīng)認(rèn)識到作為一種胃癌的生物學(xué)指標(biāo)，血清VEGF-C 對術(shù)前判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有一定的臨床價(jià)值。研究［15］發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的血清VEGF-C 濃度水平顯著升高，提示胃癌原發(fā)病灶與VEGF-C 血清濃度水平密切相關(guān)。胃癌及其轉(zhuǎn)移灶分泌的VEGF-C 是導(dǎo)致外周血清濃度水平升高的主要原因。因此，監(jiān)測外周血VEGF-C 濃度，將對胃癌的篩查及診斷有著重大的意義。

2 CD105

2.1 CD105 生物學(xué)特性 CD105 是應(yīng)用鼠抗人前B淋巴細(xì)胞單隆抗體44G4 在兒童白血病患者中首次發(fā)現(xiàn)的。人類CD105 編碼基因定位于9q34，成熟的CD105 多肽可編碼633 個氨基酸。CD105 主要表達(dá)于人的內(nèi)皮細(xì)胞表面，在活躍增生狀態(tài)的腫瘤組織等處的血管內(nèi)皮上可強(qiáng)表達(dá)。因此，CD105 是新生血管的標(biāo)志，并與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)密切相關(guān)［16-17］。

2.2 CD105 的功能

2.2.1 CD105 對TGF-β 的調(diào)節(jié)作用:TGF-β 是一種可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及遷移的多功能細(xì)胞因子，通過促進(jìn)VEGF 的表達(dá)發(fā)揮促血管生成作用，參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、腫瘤生長、細(xì)胞外基質(zhì)形成等。CD105是TGF-β 受體復(fù)合物的組成成分之一，具有參與抑制TGF-β 的生物學(xué)效應(yīng)。研究［18］表明，抑制人CD105 在內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋白質(zhì)翻譯，能夠增強(qiáng)TGF-β 抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長及遷移。Morris 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，CD105 在系統(tǒng)性硬化病中表達(dá)升高，同時(shí)成纖維細(xì)胞中CD105 的過度表達(dá)可抑制TGF-β 的活性，結(jié)果同樣提示CD105抑制了TGF-β 的生物學(xué)效應(yīng)。

2.2.2 CD105 參與調(diào)節(jié)血管生成及重塑:CD105 參與血管生成，是實(shí)體腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。研究［20］發(fā)現(xiàn)，CD105 基因編碼的129/Ola 突變可導(dǎo)致遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張(HHT)，研究者發(fā)現(xiàn)，在CD105基因缺陷的小鼠中表現(xiàn)出HHT，證實(shí)了這一結(jié)論。研究［21］表明，CD105 在調(diào)節(jié)血管生成、血管重塑方面發(fā)揮著重要作用。

研究表明，CD105 是一種可能比CD34 更好的新生血管標(biāo)記物，其敏感性、準(zhǔn)確性均高于CD34。在增殖狀態(tài)的腫瘤組織新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，CD105 可高表達(dá)，然而，在正常組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞中無表達(dá)或者低表達(dá)。Wikstrom 等［22］研究發(fā)現(xiàn)CD105 主要在未成熟的血管表達(dá)。

2.3 CD105 與胃癌的關(guān)系 與傳統(tǒng)的診斷指標(biāo)相比，CD105 可獨(dú)立于腫瘤細(xì)胞本身，在絕大多數(shù)實(shí)體腫瘤中過表達(dá)。Sharma 等［23］研究認(rèn)為實(shí)體腫瘤微血管密度(MVD)值能夠預(yù)測實(shí)體腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，并與實(shí)體腫瘤的預(yù)后有關(guān)，在預(yù)測全身和局部腫瘤復(fù)發(fā)及生存率方面發(fā)揮重要作用。Akagi 等［24］研究結(jié)果提示，在結(jié)直腸腺瘤病情程度與CD105 標(biāo)記的MVD 值呈正相關(guān)，表明，CD105 可作為預(yù)測結(jié)直腸腺瘤癌變的早期預(yù)測指標(biāo)。Bodnar 等［25］利用CD105 來標(biāo)記喉鱗狀細(xì)胞癌MVD 值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中MVD 值顯著高于鄰近的正常黏膜，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;研究亦發(fā)現(xiàn)CD105 與喉鱗狀細(xì)胞癌的分期、轉(zhuǎn)移、增殖相關(guān)。Wikstrom 等［22］研究表明，CD105 標(biāo)記的MVD 值與Gleason 評分，前列腺癌局部腫瘤分級、轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)及患者的生存時(shí)間顯著相關(guān)，結(jié)果提示CD105可作為一種判斷前列腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)。CD105 可作為腫瘤診斷、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、判斷預(yù)后的早期指標(biāo)。

因此，通過測量CD105 標(biāo)記胃癌組織中的MVD值亦可有助于判斷胃癌浸潤轉(zhuǎn)移的潛能和評估胃癌的惡性程度。Koyama 等［26］通過檢測CD105 的陽性率來表示MVD 值，觀察胃癌切除術(shù)后MVD 值與胃癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，提示CD105 與胃癌的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。國內(nèi)研究［2］亦發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中CD105 標(biāo)記的MVD 值與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤深度顯著相關(guān)。國內(nèi)Ding等［27］研究提示，與CD34 相比，CD105 更能反映胃癌組織MVD 值，可以用CD105 來評價(jià)胃癌預(yù)后。文燦等［28］研究亦提示，CD105 與胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后顯著相關(guān)。以上研究均提示，CD105 可作為胃癌診斷、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、判斷預(yù)后的有效指標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)，血清CD105 在健康個體和癌癥患者中存在差異。Kopczynska 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清CD105 水平高于健康人，術(shù)后血清CD105 較術(shù)前降低。在惡性黑色素瘤患者、乳癌患者及多發(fā)性骨髓瘤患者［30］中，同樣發(fā)現(xiàn)血清CD105 的水平升高與其轉(zhuǎn)移程度一致。以上結(jié)果均提示，血清CD105 水平與腫瘤進(jìn)展過程之間有潛在聯(lián)系。但關(guān)于胃癌與血清CD105 的相關(guān)性仍少見報(bào)道，有待于進(jìn)一步研究。

3 展望

綜上所述，VEGF-C、CD105 與人類多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有關(guān)，與胃癌的關(guān)系尤為密切。VEGF-C 通過促進(jìn)胃癌淋巴管生長、改變胃癌微循環(huán)，從而促進(jìn)胃癌的生長、轉(zhuǎn)移。CD105 作為血管標(biāo)志物，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系密切，在胃癌血管生長過程中發(fā)揮了重要的作用?？傊?，VEGF-C、CD105 的表達(dá)在胃癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，檢測VEGF-C、CD105 的表達(dá)為胃癌轉(zhuǎn)移、判斷預(yù)后、選擇治療方案提供了理論依據(jù)，并在胃癌靶向治療中展現(xiàn)出了一定的臨床應(yīng)用前景。

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