員 莎 王巧民

安徽省立醫(yī)院消化內(nèi)科(230000)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，近年其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。既往IBD常見(jiàn)于西方同家，但在最近20～40年間，包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲國(guó)家和地區(qū)IBD發(fā)病率和患病率均迅速增高。IBD的病因迄今仍未完全明確，盡管基因組相關(guān)研究已發(fā)現(xiàn)了一些IBD易感基因，但它們僅在很小的程度上增加疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，一些現(xiàn)象無(wú)法完全從遺傳學(xué)角度作出解釋?zhuān)缍鄶?shù)病例無(wú)家族史、發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率的演變等，意味著環(huán)境因素可能在IBD的發(fā)生中起強(qiáng)大作用，因此目前大量研究聚焦于環(huán)境危險(xiǎn)因素與IBD方面[1-2]。應(yīng)用流行病學(xué)調(diào)查方法探索環(huán)境因素與IBD關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)兩者間存在密切聯(lián)系。本文擬從衛(wèi)生狀況、飲食、心理、感染等方面對(duì)IBD的危險(xiǎn)因素作一綜述。

一、幼年期衛(wèi)生條件和衛(wèi)生假說(shuō)(hygiene hypothesis)

衛(wèi)生假說(shuō)最初由Strachan于1989年提出，其含義為幼年期生活在過(guò)于衛(wèi)生的環(huán)境中的個(gè)體，易患免疫相關(guān)疾病[3]。近數(shù)十年來(lái)，發(fā)展中國(guó)家的IBD發(fā)病率上升與經(jīng)濟(jì)發(fā)展和環(huán)境衛(wèi)生的改善并行，且IBD屬于免疫相關(guān)疾病，故衛(wèi)生條件的改善與IBD之間可能存在相關(guān)性。眾多研究者對(duì)兩者間是否存在聯(lián)系進(jìn)行了調(diào)查和分析，在這些研究中，居住地、家庭環(huán)境、家庭規(guī)模等成為間接衡量衛(wèi)生條件的替代指標(biāo)，然而各項(xiàng)研究得出的結(jié)論并不完全一致，甚至與衛(wèi)生假說(shuō)矛盾。

1. 居住地(城市與農(nóng)村)：社會(huì)的城鎮(zhèn)化是IBD發(fā)病的重要因素。Soon等[4]關(guān)于城市環(huán)境與IBD關(guān)系的meta分析共納入40篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示與農(nóng)村環(huán)境相比，城市環(huán)境可增加CD和UC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Klement等[5]開(kāi)展了分析幼年期衛(wèi)生狀況與IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的以人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究，共399 251例17歲以色列猶太青少年入組，其中768例診斷為IBD，結(jié)果亦顯示居住于城市環(huán)境與IBD顯著相關(guān)。Chu等[6](南非)、López-Serrano等[7](西班牙)開(kāi)展的病例對(duì)照研究均提示居住于城市環(huán)境與CD和UC相關(guān)。然而Jakobsen等[8]以人群為基礎(chǔ)、分析兒童(<15歲)發(fā)生IBD環(huán)境危險(xiǎn)因素的研究卻未發(fā)現(xiàn)居住地與IBD之間存在相關(guān)性。農(nóng)村環(huán)境對(duì)IBD起保護(hù)作用的可能解釋為：居住地為農(nóng)村者暴露于存在大量微生物的環(huán)境中，這些微生物來(lái)源于家禽、貓、狗、泥土等，有研究[9]證實(shí)5歲之前豢養(yǎng)寵物貓對(duì)CD具有保護(hù)作用。

2. 家庭環(huán)境：家庭環(huán)境中可被調(diào)查的因素包括房屋大小、臥室和浴室共用情況、水的使用等。Baron等[10]開(kāi)展的以?xún)嚎迫巳?<17歲)為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究提示，規(guī)律飲用自來(lái)水是CD的保護(hù)因素，在UC中則未發(fā)現(xiàn)此種相關(guān)性。另有研究發(fā)現(xiàn)在擁有熱水龍頭、獨(dú)立浴室的人群中，CD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高3倍以上[11]。有觀點(diǎn)認(rèn)為住房擁擠亦為降低IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素之一[11]，然而對(duì)于擁擠環(huán)境類(lèi)型之一的共用臥室，研究結(jié)論并不一致，有研究顯示其為UC[10]或CD[8]的危險(xiǎn)因素，但亦有研究表明其為IBD的保護(hù)因素[6]。

3. 家庭規(guī)模：Klement等[5]的調(diào)查顯示，與來(lái)自大家庭的青少年(同胞數(shù)≥5個(gè))相比，僅有一個(gè)兄弟姐妹的個(gè)體IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。另一些研究亦發(fā)現(xiàn)家庭規(guī)模較大為CD的保護(hù)因素[9]，CD患者多生活在小規(guī)模家庭中，同胞數(shù)較少，但未發(fā)現(xiàn)家庭規(guī)模與UC有關(guān)[11]。Montgomery等[12]在瑞典住院登記人群中開(kāi)展的病例對(duì)照研究顯示出生次序?qū)C和CD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均有影響，在同胞中較年長(zhǎng)可增加UC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在同胞中較年幼則可降低CD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4. 社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位：Chu等[6]的研究顯示父母親受過(guò)高等教育與IBD發(fā)病相關(guān)。Green等[13]開(kāi)展的基于加拿大Manitoba大學(xué)IBD流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的IBD病因?qū)W調(diào)查顯示，非土著居民以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較高的居民IBD發(fā)病率較高。西班牙一項(xiàng)研究[7]亦得出類(lèi)似結(jié)論，家庭教育水平和社會(huì)地位較高是IBD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。衛(wèi)生假說(shuō)對(duì)這一現(xiàn)象的解釋為：家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較高的個(gè)體自幼生活在衛(wèi)生狀況良好的小型家庭中，因而遠(yuǎn)離感染，故日后接觸感染源時(shí)易發(fā)生慢性腸炎。

5. 抗菌藥物：抗菌藥物可改變腸道菌群組成，是IBD的潛在環(huán)境危險(xiǎn)因素之一。Shaw等[14]研究了早期使用抗菌藥物與IBD之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照者相比，幼年期診斷為IBD的個(gè)體更有可能在出生后第一年內(nèi)使用過(guò)抗菌藥物。Hviid等[15]以丹麥獨(dú)生子女為研究對(duì)象的隊(duì)列研究亦顯示，抗菌藥物使用者的CD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是在抗菌藥物使用后3個(gè)月內(nèi)或是在使用抗菌藥物≥7個(gè)療程的兒童中。

6. 衛(wèi)生假說(shuō)的原理：衛(wèi)生假說(shuō)最初是為解釋過(guò)敏性疾病發(fā)病率增高的原因而提出，認(rèn)為幼年期衛(wèi)生條件的改善減少了個(gè)體與介導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答的微生物的接觸，從而使Th2型免疫應(yīng)答的活性代償性增加。該理論雖能解釋濕疹、哮喘、花粉過(guò)敏等Th2調(diào)節(jié)紊亂性疾病，但并不適用于Th1調(diào)節(jié)紊亂性疾病，如1型糖尿病、CD、多發(fā)性硬化等。其后，Rook等對(duì)該學(xué)說(shuō)進(jìn)行了概念上的轉(zhuǎn)變，稱(chēng)為“舊識(shí)假說(shuō)”(“old friend” hypothesis)，其機(jī)制為現(xiàn)代化的生活方式引起調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性抗原呈遞細(xì)胞發(fā)育缺陷，既能解釋過(guò)敏性疾病，亦適用于IBD等自身免疫性疾病[5]。根據(jù)舊識(shí)假說(shuō)，幼年期較多暴露于相對(duì)無(wú)害的腸道微生物，如寄生蟲(chóng)、分枝桿菌、乳酸桿菌而不是腸道致病菌，對(duì)IBD具有保護(hù)作用，生活在相對(duì)不衛(wèi)生的環(huán)境中可引發(fā)腸道免疫調(diào)節(jié)，而不是侵略性的免疫應(yīng)答，即適當(dāng)?shù)酿つっ庖吖δ軉?dòng)對(duì)腸道可能起保護(hù)作用。因此居住于農(nóng)村可增加暴露于無(wú)害微生物的機(jī)會(huì)，而擁有較多的兄弟姐妹、擁擠的家庭環(huán)境和接觸動(dòng)物同樣適用這一原理，可通過(guò)增加無(wú)害微生物感染的機(jī)會(huì)促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育和完善。

一些無(wú)害微生物對(duì)IBD的作用及其機(jī)制已由動(dòng)物研究證實(shí)，如寄生蟲(chóng)與IBD之間的關(guān)系。非洲一項(xiàng)病例對(duì)照研究[6]證實(shí)幼年期感染寄生蟲(chóng)對(duì)IBD具有保護(hù)作用。對(duì)于三硝基苯磺酸(TNBS)結(jié)腸炎、白細(xì)胞介素-10(IL-10)缺失結(jié)腸炎、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺失結(jié)腸炎三種不同小鼠結(jié)腸炎模型，線蟲(chóng)、吸蟲(chóng)、絳蟲(chóng)中的任何一種寄生蟲(chóng)感染均能改善模型動(dòng)物的結(jié)腸炎癥狀，該結(jié)果在人工感染寄生蟲(chóng)的臨床研究中亦得到驗(yàn)證。予IBD患者口服豬鞭蟲(chóng)卵，結(jié)果顯示感染豬鞭蟲(chóng)可緩解UC和CD患者的臨床癥狀[16]。相關(guān)機(jī)制可能為：寄生蟲(chóng)促進(jìn)IL-4、IL-10分泌，抑制干擾素-γ(IFN-γ)、IL-17、IL-12/23p40合成和增加T細(xì)胞Foxp3表達(dá)，改變腸道樹(shù)突細(xì)胞，抑制結(jié)腸炎癥和黏膜抗體產(chǎn)生。

Klement等[5]以人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究支持幼年期衛(wèi)生條件的替代指標(biāo)與IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，另有研究發(fā)現(xiàn)幼年期寄生蟲(chóng)感染[6]、消化道感染[7,13]、呼吸道感染[7]、接觸寵物[9]、家庭規(guī)模較大[9]為IBD的保護(hù)因素，均支持衛(wèi)生假說(shuō)。然而Castiglione等[17]針對(duì)衛(wèi)生假說(shuō)于意大利南部開(kāi)展的關(guān)于IBD危險(xiǎn)因素的前瞻性多中心病例對(duì)照研究卻未發(fā)現(xiàn)各主要衛(wèi)生條件替代指標(biāo)(包括寄生蟲(chóng)感染、幼年期使用抗菌藥物、母乳喂養(yǎng)、家庭規(guī)模和同胞數(shù)、城市環(huán)境以及幼年期個(gè)體和當(dāng)?shù)匦l(wèi)生狀況)與IBD之間存在相關(guān)性，但并不能據(jù)此研究結(jié)果否認(rèn)衛(wèi)生假說(shuō)，建議各國(guó)進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)大樣本前瞻性病例對(duì)照研究以驗(yàn)證該假說(shuō)。

二、飲食因素

1. 宏量營(yíng)養(yǎng)素：Hansen等[18]在丹麥開(kāi)展的病例對(duì)照研究對(duì)一系列可能與IBD相關(guān)的環(huán)境因素進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)低纖維素?cái)z入和高糖攝入與IBD的發(fā)生顯著相關(guān)。日本一項(xiàng)關(guān)于IBD飲食危險(xiǎn)因素的多中心病例對(duì)照研究采用半定量飲食頻率問(wèn)卷對(duì)IBD發(fā)病前的食物和營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入進(jìn)行評(píng)估，亦發(fā)現(xiàn)高甜食攝入與IBD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而糖、甜味劑、油脂攝入是CD的危險(xiǎn)因素[19]。蔬菜、水果的攝入與IBD之間亦有密切聯(lián)系。Jakobsen等[8]對(duì)兒童IBD患者和健康對(duì)照者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)每日食用蔬菜是IBD的保護(hù)因素，該研究同樣發(fā)現(xiàn)高糖攝入是IBD的危險(xiǎn)因素，而攝入高纖維素的全麥面包是IBD的保護(hù)因素。Hansen等[18]總結(jié)，每日攝入蔬菜、水果、全麥面包、>4片面包、玉米片、牛奶什錦早餐中的3種或以上可降低IBD發(fā)病率。纖維素為IBD的保護(hù)因素可由其生理學(xué)作用加以解釋?zhuān)豪w維素進(jìn)入體內(nèi)后分解為短鏈脂肪酸，后者可供給結(jié)腸細(xì)胞能量，促進(jìn)水電解質(zhì)吸收和結(jié)腸血液循環(huán)，通過(guò)抑制NF-кB限制炎癥反應(yīng)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)高動(dòng)物蛋白和ω-6脂肪酸攝入可增加UC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而ω-3脂肪酸攝入則起保護(hù)作用[20]。

2. 微量營(yíng)養(yǎng)素：微量營(yíng)養(yǎng)素與IBD之間的聯(lián)系已被大量研究證實(shí)。對(duì)239例日本15～34歲IBD患者和匹配對(duì)照者的調(diào)查顯示維生素C攝入與UC風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[19]；另一項(xiàng)以504例日本IBD患者為研究對(duì)象的回顧性隊(duì)列研究則發(fā)現(xiàn)IBD患者常見(jiàn)維生素D缺乏，維生素D缺乏可加劇CD疾病活動(dòng)性，降低患者生活質(zhì)量[21]，而補(bǔ)充維生素D可預(yù)防CD復(fù)發(fā)[20]。關(guān)于維生素B、E與IBD之間相關(guān)性的研究少見(jiàn)。鋁具有免疫毒性，TNBS、葡聚糖硫酸鈉(DSS)和IL-10缺失小鼠結(jié)腸炎模型研究均顯示鋁可加劇腸道炎癥，損傷腸上皮屏障功能，強(qiáng)烈支持鋁為IBD的環(huán)境危險(xiǎn)因素之一[22]。Vernia等[23]對(duì)IBD患者進(jìn)行關(guān)于飲食中鈣攝入的問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)IBD患者的飲食鈣含量顯著低于健康人且未達(dá)到每日推薦量，乳糖不耐受所致的飲食限制可能是導(dǎo)致IBD患者低鈣攝入的主要原因。

三、心理因素

心理應(yīng)激一直以來(lái)都被認(rèn)為是加劇IBD疾病活動(dòng)性的因素之一，多項(xiàng)研究顯示負(fù)性生活事件和慢性感知應(yīng)激(perceived stress)與IBD復(fù)發(fā)有關(guān)[24]。Bitton等[25]的研究旨在鑒別CD臨床復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素(包括心理社會(huì)因素)，該研究前瞻性納入緩解期CD患者101例，隨訪1年或至疾病復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示感知應(yīng)激與逃避性應(yīng)對(duì)之間的相互作用對(duì)CD早期復(fù)發(fā)具有顯著預(yù)測(cè)作用。感知應(yīng)激與CD病情惡化之間的聯(lián)系主要?dú)w因于感知應(yīng)激中的情緒成分，尤其是焦慮和抑郁，兩者在CD惡化中起至關(guān)重要的作用[26]。李敏麗等[27]的研究發(fā)現(xiàn)IBD患者的焦慮、抑郁發(fā)生率顯著高于正常人，負(fù)性生活事件對(duì)IBD患者的精神心理有重要影響。對(duì)兒童IBD患者和健康對(duì)照者的調(diào)查亦顯示，應(yīng)激事件是IBD的危險(xiǎn)因素[8]。IBD的發(fā)病機(jī)制中存在免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)與心理因素之間的交互作用，即心理神經(jīng)免疫學(xué)機(jī)制[28]，機(jī)體對(duì)心理應(yīng)激刺激的應(yīng)答涉及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)(SAM)系統(tǒng)，HPA軸激活后，皮質(zhì)醇水平增加，通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子而抑制炎癥反應(yīng)。此外，焦慮、抑郁作為應(yīng)激源可激活肥大細(xì)胞，使之脫顆粒釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致促炎與抗炎細(xì)胞因子失衡，免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子功能異常，最終使腸上皮通透性增加，細(xì)菌抗原或毒素滲入黏膜下層，進(jìn)一步加重腸道炎癥[27]。

四、感染

大量研究證實(shí)了感染與IBD之間的聯(lián)系。Porter等[29]發(fā)現(xiàn)感染性胃腸炎可增加IBD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且CD風(fēng)險(xiǎn)略高于UC，其他研究亦支持此觀點(diǎn)[8]。然而，亦有研究[13]指出腸道感染率較低的個(gè)體更易患IBD。Shaw等[30]開(kāi)展的病例對(duì)照研究分析了中耳炎與兒童IBD之間的關(guān)系，結(jié)果顯示5歲前曾患中耳炎的兒童IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。推測(cè)感染在IBD中的作用可能是感染導(dǎo)致抗菌藥物的使用，后者引起腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而參與IBD的發(fā)生。

五、其他

吸煙與IBD之間的關(guān)系于1982年首次被描述，其后大量研究證實(shí)吸煙是UC的保護(hù)因素，但可增加CD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及患者對(duì)激素的需求，并促使疾病復(fù)發(fā)。Mahid等[31]的前瞻性研究顯示，青少年期開(kāi)始吸煙與今后IBD的發(fā)生有關(guān)；與對(duì)照者相比，CD患者出生前和幼年期暴露于二手煙的概率更高。較多研究發(fā)現(xiàn)闌尾切除術(shù)能增加CD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并降低UC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但亦有研究[18]發(fā)現(xiàn)闌尾切除術(shù)與CD無(wú)關(guān)，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)扁桃體切除術(shù)是IBD的保護(hù)因素。

六、結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著國(guó)人生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變和生活水平的提高，我國(guó)IBD發(fā)病率和患病率均呈上升趨勢(shì)，然而目前關(guān)于IBD危險(xiǎn)因素的研究主要為回顧性研究，存在回憶偏倚、混雜因素等的干擾，亟待開(kāi)展相關(guān)大樣本前瞻性研究，從而有助于闡明IBD的病因、發(fā)病機(jī)制并為其防治提供線索。此外，國(guó)內(nèi)現(xiàn)有研究多集中于飲食和心理因素對(duì)IBD的影響方面，缺乏以人群為基礎(chǔ)的衛(wèi)生條件與IBD關(guān)系的流行病學(xué)研究，聯(lián)合國(guó)內(nèi)多個(gè)醫(yī)學(xué)中心開(kāi)展IBD與衛(wèi)生狀況的流行病學(xué)調(diào)查是未來(lái)我國(guó)IBD研究不可忽視的要點(diǎn)之一。

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