宋潔瑩 朱凌音 李曉波#

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所1(200001) 武警上海市總隊(duì)醫(yī)院急診科2

早期結(jié)直腸癌是指病變局限于黏膜和黏膜下層的結(jié)直腸癌，不論病變大小以及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。結(jié)直腸癌局限于早期階段，患者的5年生存率可高達(dá)90%；一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率降至10%[2]。因此，進(jìn)一步提高早期結(jié)直腸癌的檢出率、制定更為合理的治療方案，可改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。本研究通過(guò)回顧性分析早期結(jié)直腸癌患者接受內(nèi)鏡切除或外科手術(shù)后的病理資料，旨在為今后提高早期結(jié)直腸癌的療效提供一定依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2009年1月-2013年12月于上海仁濟(jì)醫(yī)院行內(nèi)鏡切除或外科手術(shù)治療的4 714例結(jié)直腸癌病灶，其中早期結(jié)直腸癌病灶503例。按治療方法分為：①內(nèi)鏡切除組，包括內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)；②外科手術(shù)組。內(nèi)鏡切除組患者術(shù)前行內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查，均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并經(jīng)術(shù)前病理活檢初步判斷腫瘤的組織學(xué)類型；術(shù)后按照“術(shù)后3個(gè)月-6個(gè)月-12個(gè)月-隨后每年1次”的時(shí)間間隔進(jìn)行隨訪。外科手術(shù)組患者在排除腸梗阻后于術(shù)前行內(nèi)鏡檢查，判斷腫瘤的組織學(xué)類型，并行影像學(xué)檢查排除其他臟器轉(zhuǎn)移；術(shù)后按照“每6個(gè)月-隨后每年1次”的時(shí)間間隔進(jìn)行隨訪，對(duì)于低分化或存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者考慮行胸/腹/盆腔CT每年1次。依據(jù)NCCN(2008版)結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南和NCCN(2008版)直腸癌臨床實(shí)踐指南行結(jié)直腸切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理確診為早期結(jié)直腸癌。本研究方案經(jīng)上海仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者在接受治療前均簽署知情同意書。

二、病理學(xué)診斷依據(jù)和危險(xiǎn)因素

根據(jù)Vienna分型(修訂版)[3]將早期結(jié)直腸癌分為：①黏膜高級(jí)別瘤變(mucosal high-grade neoplasia)，包括高級(jí)別腺瘤/異型增生(high-grade adenoma/dysplasia)、非浸潤(rùn)性癌(原位癌)(non-invasive carcinoma)(carcinomainsitu)、可疑浸潤(rùn)癌(suspicious for invasive carcinoma)和黏膜內(nèi)癌(intramucosal carcinoma)；②黏膜下浸潤(rùn)癌，根據(jù)浸潤(rùn)深度[4]分為黏膜下淺層癌(距黏膜肌層<1 000 μm)和黏膜下深層癌(距黏膜肌層≥1 000 μm)。

納入分析的病理因素包括腫瘤位置、腫瘤直徑、大體分型、浸潤(rùn)深度、組織學(xué)分型、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管癌栓。

三、內(nèi)鏡切除的適應(yīng)證和療效評(píng)價(jià)

局限于黏膜內(nèi)層或黏膜下淺層的結(jié)直腸腫瘤因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率極低，可選用ESD或EMR進(jìn)行內(nèi)鏡切除。但對(duì)平坦凹陷型病灶，尤其是直徑>2 cm者，EMR難以實(shí)現(xiàn)整塊切除，宜行ESD治療。目前常用的腸ESD適應(yīng)證參考Tanaka等[5]的研究。

整塊切除(enblocresection)是指將病灶一次性完整大塊切除。完全切除(complete resection/R0 resection)指病灶整塊切除且水平切緣和基底部均無(wú)癌細(xì)胞累及；若病灶屬分塊切除或水平切緣/基底部有癌細(xì)胞殘留，則稱不完全切除。治愈性切除須滿足以下條件：癌變局限于黏膜內(nèi)層或僅浸潤(rùn)至黏膜下淺層，分化良好，整塊切除且水平切緣和基底均無(wú)癌細(xì)胞累及，脈管無(wú)癌栓浸潤(rùn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用二元Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、早期結(jié)直腸癌浸潤(rùn)深度的危險(xiǎn)因素

本組早期結(jié)直腸癌病灶503例[共479例患者入選，其中男291例，女188例；年齡26～92歲，平均(63.8±10.6)歲]，檢出率為10.7%。黏膜高級(jí)別瘤變247例，黏膜下層癌256例；腫瘤以位于左半結(jié)腸和直腸為主；腫瘤直徑0.2～9 cm，平均(2.0±1.2) cm，其中338例腫瘤直徑≤2 cm；隆起型病灶455例(90.5%)，48例(9.5%)為平坦凹陷型；6例(1.2%)病灶發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為黏膜下層癌；4例低分化癌均已浸潤(rùn)至黏膜下層；內(nèi)鏡切除組274例病灶，外科手術(shù)組為229例病灶(表1)。單因素分析顯示，腫瘤位置(P<0.001)、腫瘤直徑(P=0.013)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.015)和組織學(xué)分型(P=0.049)對(duì)早期結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)深度均有明顯影響。多因素分析結(jié)果提示，病灶位于直腸(P<0.001)、直徑>2 cm(P=0.028)時(shí)，早期結(jié)直腸癌浸潤(rùn)越深。

表1 不同浸潤(rùn)深度的早期結(jié)直腸癌的病理特征

二、外科手術(shù)組早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

6例(2.6%)外科手術(shù)組病灶發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。外科手術(shù)組229例病灶[共229例患者入選，其中男130例，女99例；年齡32～92歲，平均(65.6±11.6)歲]中，腫瘤直徑0.2～9 cm，平均(2.5±1.4)cm；腫瘤大體分型以隆起型為主(93.9%)；黏膜高級(jí)別瘤變42例，黏膜下層癌187例；2例低分化癌均已浸潤(rùn)至黏膜下深層(表2)。1例直腸黏膜下癌術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)切緣殘留，未追加手術(shù)。單因素和多因素分析均顯示腫瘤位置、直徑、大體分型、浸潤(rùn)深度和組織學(xué)分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)關(guān)(P>0.05)。隨訪期間，復(fù)發(fā)8例，原發(fā)灶均為直腸管狀腺癌，其中原位復(fù)發(fā)4例，平均間隔21.3個(gè)月，均為女性，平均年齡59.5歲；腸道異位復(fù)發(fā)4例(升結(jié)腸2例；降結(jié)腸2例)，原發(fā)灶浸潤(rùn)至黏膜下層，平均間隔34.3個(gè)月，男女比例1∶1，平均年齡 61.5歲。8例病灶均再次接受外科手術(shù)切除，病理結(jié)果為管狀腺癌，無(wú)切緣殘留、未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

表2 外科手術(shù)組早期結(jié)直腸癌的病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

三、早期結(jié)直腸癌經(jīng)內(nèi)鏡切除的療效評(píng)價(jià)

內(nèi)鏡切除組共274例病灶[250例患者，其中男161例，女89例；年齡26～85歲，平均(62.6±10.1)歲]，無(wú)一例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤直徑0.2～5 cm，平均(1.7±0.9)cm；263例病灶為整塊切除，11例為分塊切除。258例病灶為完全切除，11例分塊切除以及5例切緣和(或)基底殘留癌細(xì)胞的病灶為不完全切除。225例病灶為治愈性切除，導(dǎo)致病灶非治愈性切除的原因?yàn)轲つは律顚影⒌头只?、分塊切除、切緣和(或)基底殘瘤和脈管癌栓，其中水平切緣和(或)基底殘留癌細(xì)胞的病灶包括3例僅有切緣殘留，1例僅有基底殘留以及1例切緣和基底均有殘留；脈管癌栓均已浸潤(rùn)至黏膜下深層，并均行EMR；2例低分化病灶中1例浸潤(rùn)至黏膜下淺層，另1例浸潤(rùn)至深層。非治愈性切除的7例黏膜高級(jí)別瘤變中，6例為分塊切除，1例切緣殘留癌細(xì)胞。非治愈性切除的4例黏膜下淺層癌中，2例為分塊切除，2例切緣殘留癌細(xì)胞。術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或原位復(fù)發(fā)。為實(shí)現(xiàn)完全切除，有切緣和(或)基底殘留癌細(xì)胞的5例病灶均再次進(jìn)行了內(nèi)鏡治療；其余分塊切除或非治愈性切除患者均未追加內(nèi)鏡治療或外科手術(shù)。

單因素分析顯示，顯著影響整塊切除的因素為腫瘤位置(P<0.001)；顯著影響完全切除的因素為腫瘤位置(P<0.001)和浸潤(rùn)深度(P=0.008)；顯著影響治愈性切除的因素為腫瘤位置(P=0.035)和浸潤(rùn)深度(P<0.001)。多因素分析顯示，浸潤(rùn)深度對(duì)整塊切除(P=0.030)和完全切除(P=0.018)均有顯著影響(表3)。

表3 影響內(nèi)鏡切除早期結(jié)直腸癌療效的危險(xiǎn)因素分析(n/n)

四、內(nèi)鏡切除組與外科手術(shù)組療效比較

隨訪期間，內(nèi)鏡切除組均未發(fā)現(xiàn)原位復(fù)發(fā)或新發(fā)腫瘤；外科手術(shù)組8例黏膜下層癌病灶發(fā)生復(fù)發(fā)，其中4例原位復(fù)發(fā)，4例異位復(fù)發(fā)。內(nèi)鏡切除組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、異位復(fù)發(fā)、原位復(fù)發(fā)和腫瘤殘留發(fā)生率均低于外科手術(shù)組(P<0.05)(表4)。

討 論

結(jié)直腸腫瘤的癌變過(guò)程為經(jīng)典的“腺瘤-黏膜內(nèi)癌-浸潤(rùn)癌”模式，摘除早期結(jié)直腸腫瘤可降低76%～90%的癌癥發(fā)病率和53%的死亡率[6]。目前結(jié)腸鏡對(duì)腺瘤的檢出率為7%～44%[7]；微小腺瘤(≤5 mm)的漏檢率為27%，小腺瘤(6～9 mm)為13%，大腺瘤(≥10 mm)為11%[7]，結(jié)直腸癌為4%[8]。本研究早期結(jié)直腸癌的檢出率僅10.7%。為進(jìn)一步提高早期結(jié)直腸癌和腺瘤的檢出率、降低漏檢率，各種新的內(nèi)鏡成像技術(shù)正在興起，如窄帶成像(NBI)、放大色素內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、智能分光比色內(nèi)鏡(FICE)、紅外熒光內(nèi)鏡(IRFE)和共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(CLE)等。

當(dāng)結(jié)直腸癌局限于黏膜內(nèi)層或僅浸潤(rùn)至黏膜下淺層時(shí)，極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；一旦浸潤(rùn)至黏膜下層超過(guò)1 000 μm時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)6%～12%[4,9]。正是基于結(jié)直腸癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，內(nèi)鏡切除可安全有效地治愈黏膜內(nèi)和黏膜下淺層病灶，而黏膜下深層癌應(yīng)接受外科手術(shù)根除。本研究早期結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅1.2%，其中黏膜高級(jí)別瘤變均未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，黏膜下層癌的轉(zhuǎn)移率為2.3%。外科手術(shù)組42例(18.3%)黏膜高級(jí)別瘤變均無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即有近1/5的患者本有機(jī)會(huì)選擇內(nèi)鏡切除，在一定程度上預(yù)示著內(nèi)鏡切除治療的發(fā)展?jié)摿Α我蛩睾投嘁蛩胤治鲲@示，外科手術(shù)組腫瘤位置、直徑、大體分型、浸潤(rùn)深度和組織學(xué)分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)關(guān)，原因可能為發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶數(shù)量較少，未能進(jìn)一步區(qū)分黏膜下淺層與深層有關(guān)。值得注意的是，外科手術(shù)組出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶共8例，原發(fā)病灶均位于直腸且浸潤(rùn)至黏膜下層，再次手術(shù)切除后病理證實(shí)管狀腺癌，浸潤(rùn)至黏膜下層。已有報(bào)道指出， 直腸癌的預(yù)后較結(jié)腸癌差[10]，復(fù)發(fā)率約為5%～20%[11]，其原因可能為盆腔狹窄使手術(shù)操作受到限制未能徹底清除，而直腸黏膜較其他腸黏膜更易受致癌因子的作用而癌變所致[12]。因此，應(yīng)高度重視直腸病灶，必須保證切除足夠的原發(fā)灶且清除足夠的淋巴結(jié)。此外，據(jù)統(tǒng)計(jì)95%的結(jié)直腸癌于術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)[13]，本研究的復(fù)發(fā)病灶均發(fā)生于術(shù)后3年內(nèi)。因此，術(shù)后第一個(gè)3年內(nèi)選擇有效的隨訪方式可提高檢出率、降低漏診率。Machida等[14]報(bào)道NBI根據(jù)棕色血管網(wǎng)鑒別結(jié)直腸腫瘤性、非腫瘤性病灶的準(zhǔn)確性達(dá)93.4%，顯著高于普通內(nèi)鏡的79.1%。此外，可在腫瘤復(fù)發(fā)的高危時(shí)間段適當(dāng)縮短內(nèi)鏡檢查間隔以期提高早期發(fā)現(xiàn)的可能。

表4 內(nèi)鏡切除組與外科手術(shù)組療效比較(n)

本研究多數(shù)內(nèi)鏡切除組患者采用NBI行術(shù)前評(píng)估，初步判斷了病灶性質(zhì)和浸潤(rùn)深度。新近兩篇meta分析[15-16]均肯定了NBI診斷結(jié)直腸病灶的精確性。放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)(ME-NBI)可有效區(qū)分腫瘤性與非腫瘤性病灶(準(zhǔn)確性95.3%，敏感性96.4%，特異性92.3%)[17]、淺層與深層浸潤(rùn)的黏膜下癌(準(zhǔn)確性87.7%，敏感性84.8%，特異性88.7%)[18]。本研究單因素和多因素分析均顯示，當(dāng)病灶位于直腸、直徑>2 cm時(shí)，早期結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)越深(P<0.05)；說(shuō)明術(shù)前判斷此類病灶需警惕其浸潤(rùn)至黏膜下層的可能。

直徑<2 cm并局限于黏膜內(nèi)的病灶是傳統(tǒng)EMR切除的適應(yīng)證。然而，對(duì)于直徑較大、平坦型或伴隨纖維化的病灶，EMR往往難以實(shí)現(xiàn)整塊切除[5,19]；分塊切除將大大增加腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；ESD由此應(yīng)運(yùn)而生。一項(xiàng)納入13個(gè)臨床中心共計(jì)2 719例病灶的研究[20]結(jié)果顯示，腸ESD的完全切除率可達(dá)82.8%(61%～98.2%)。對(duì)310例早期結(jié)直腸腫瘤(包括146例腺瘤和164例腺癌)的ESD術(shù)后隨訪研究[21]表明，3年、5年總體生存率和疾病特異性生存率分別為97.1%、100%和95.3%、100%。另有研究[22]證實(shí)，結(jié)直腸腫瘤ESD的整塊切除率顯著高于EMR(84%對(duì)33%，P<0.000 1)，且術(shù)后原位復(fù)發(fā)率顯著低于EMR(2%對(duì)14%，P<0.000 1)。本研究早期結(jié)直腸癌的內(nèi)鏡切除療效比較理想，病灶的整塊切除率為 96.0%，完全切除率為94.2%，治愈性切除率為 82.1%。單因素分析顯示，病灶位于直腸是降低整塊切除率和完全切除率的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，提示內(nèi)鏡切除直腸病灶時(shí)應(yīng)更為慎重。導(dǎo)致非治愈性切除的主要原因?yàn)榘┳兘?rùn)至黏膜下深層和分塊切除。單因素或多因素分析均顯示，癌變浸潤(rùn)至黏膜下層是降低整塊切除率、完全切除率以及治愈性切除率的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。由此可見(jiàn)，浸潤(rùn)深度不僅是早期結(jié)直腸癌術(shù)前選擇治療方式的重要依據(jù)，亦是影響內(nèi)鏡切除療效的關(guān)鍵原因。

本研究中，內(nèi)鏡切除組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腸道復(fù)發(fā)和腫瘤殘留發(fā)生率均低于外科手術(shù)組(P<0.05)。腫瘤復(fù)發(fā)是降低生存率的關(guān)鍵因素，日本的回顧性研究指出結(jié)直腸癌ESD和EMR的局部復(fù)發(fā)率分別為2%和14%[22]；而早期直腸癌外科手術(shù)5年復(fù)發(fā)率可達(dá)16.8%[23]。一項(xiàng)涉及887例病灶的研究[24]顯示外科手術(shù)后原位復(fù)發(fā)與手術(shù)過(guò)程中原發(fā)灶癌細(xì)胞種植和腫瘤殘留有關(guān)；術(shù)后腸道其他部位的復(fù)發(fā)腫瘤可能是由于切除范圍外的淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移或腸腔播散造成。由此可見(jiàn)，外科手術(shù)對(duì)腸道正常生理結(jié)構(gòu)的破壞是無(wú)法避免的，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率升高且生存質(zhì)量降低。日本一項(xiàng)最新的大樣本回顧性分析[25]顯示，早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡切除的安全性和低創(chuàng)性給患者帶來(lái)更高的生存質(zhì)量；對(duì)于直腸癌，即使是創(chuàng)傷較小的腹腔鏡手術(shù)的復(fù)發(fā)率亦高于ESD且耗時(shí)更長(zhǎng)。說(shuō)明內(nèi)鏡切除是無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌治療首選，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，由于早期結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率極低，術(shù)前運(yùn)用NBI等技術(shù)充分判斷病灶的性質(zhì)和浸潤(rùn)深度，有助于使患者接受更為合理的內(nèi)鏡切除方式(ESD或EMR)或外科手術(shù)。對(duì)可能浸潤(rùn)至黏膜下層的病灶行內(nèi)鏡切除應(yīng)更為重視且謹(jǐn)慎，以期提高內(nèi)鏡切除的療效。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)腸道學(xué)組. 中國(guó)早期大腸癌內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2008, 25 (12): 617-620.

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