夏明林，楊 林

(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放療科，安徽合肥 230032)

食管癌是常見的惡性腫瘤之一，我國的食管癌居國內腫瘤死因的第四位，每年死于食管癌的人數超過全世界食管癌總死亡人數的一半［1］。目前食管癌的治療仍以手術治療為首選，隨著醫(yī)療技術水平的提高，早期食管癌的檢出率較前明顯提高，適合手術的患者也大大增加，但食管癌淋巴結跳躍式轉移的特點使得手術中淋巴結清掃的難度加大，因此，總體來說，手術治療遠期效果并不令人滿意，術后局部復發(fā)及淋巴結轉移是手術治療失敗的主要原因。目前，對于食管癌術后是否行預防性放療或術后同期放化療、是否獲益等仍存在爭議。因此，為進一步延長食管癌術后患者的生存期，有必要全面了解食管癌術后轉移和復發(fā)的規(guī)律、影響因素、如何預防患者復發(fā)和轉移、復發(fā)和轉移后治療模式，本文將從這幾個方面進行詳細綜述。

1 局部復發(fā)及淋巴結轉移規(guī)律及預后的影響因素

食管的淋巴網豐富且引流區(qū)域多，主要分布從頸部到上腹部。食管黏膜層僅見到毛細淋巴管，而黏膜下層、肌層及外膜層的淋巴管網非常豐富，因此食管癌淋巴結轉移為最常見的轉移方式。許建華等［2］報道食管癌根治術+三野淋巴結清掃術后復發(fā)途徑主要為局部區(qū)域性復發(fā)(以縱膈淋巴結最常見)，其次為血行轉移(主要為肺、骨、肝)，吻合口復發(fā)較少。同時指出食管癌浸潤深度、淋巴結轉移、血管浸潤、淋巴結遠處轉移與術后復發(fā)顯著相關。Tanaka等［3］對49例Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌術后復發(fā)的患者進行分析后指出UICC病理分期、病理肌層轉移、淋巴結轉移總數、上段食管旁、隆突下、下段食管旁、后縱隔、胃周及腹腔淋巴結轉移數目明顯影響術后無復發(fā)生存期，在這些區(qū)域有淋巴結轉移的患者術后有復發(fā)的風險。食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移的影響因素一方面與食管的解剖結構有關，另一方面與手術操作、淋巴結清掃范圍和患者的病情有關，研究［4］顯示切緣陽性是影響患者生存期及轉移復發(fā)的重要因素。Cabau等［5］的報道顯示淋巴結轉移的情況是食管腺癌術后主要的獨立預后因素。Yamashina等［6］認為浸潤深度是食管鱗癌術后轉移的風險因素。Takemura等［7］對84例胸下段食管癌術后(其中鱗癌78例，腺癌2例，小細胞癌2例，基底細胞癌2例)兩野淋巴結清掃術的患者的生存率和預后因素進行分析，結果顯示患者的浸潤深度、淋巴結轉移、病理分期、脈管轉移是獨立的預后因素。食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移規(guī)律復雜，影響因素眾多，相關研究報道很多，但研究結果并不一致，仍需大樣本量的研究進一步探究。但目前國內外比較一致的認為食管癌根治術后患者腫瘤的浸潤深度、病理分期、陽性淋巴結轉移數目、分化程度是影響患者術后復發(fā)及生存率的重要因素。腫瘤部位及大小對區(qū)域淋巴結轉移途徑和生存率有重要影響，胸上段食管癌淋巴結轉移以頸部淋巴結轉移多見，而胸中段及下段則以腹腔及縱隔淋巴結轉移多見;胸中段食管癌術后1、3年生存率明顯比胸上段及胸下段的高，病灶小及無淋巴結轉移患者的術后生存率顯著高于病灶大于有淋巴結轉移患者的術后生存率［8］。積極探索食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移規(guī)律有助于針對性的進行術后預防性放療、縮小靶區(qū)、降低放射治療并發(fā)癥，從而延長患者的生存期，改善患者的生活質量。

2 如何預防食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移

食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移后往往生存期較短，預后較差。因此，術后應根據局部復發(fā)及轉移的規(guī)律和特點制定輔助治療方案，積極預防轉移及復發(fā)。

首先，外科治療時應根據患者的各項檢查結果綜合評價患者腫瘤浸潤范圍、淋巴結轉移情況，針對患者個體化選擇手術方式及淋巴結清掃范圍，盡量避免手術中種植和術后轉移。楊曉華等［9］報道胸上、中段食管癌術后淋巴結轉移以上、中縱隔及下頸部多見，而胸下段多見于下縱隔、胃周及腹膜后，由此建議行食管癌手術時應具體對待:對于中、上段食管癌，可以行頸、胸、腹三野淋巴結清掃術，而對于下段食管癌，行胸、腹二野淋巴結清掃術即可。

其次，術后預防性放療是食管癌術后預防復發(fā)和淋巴結轉移的重要輔助方法。Xu等［10］對725例行食管鱗癌根治術后的患者進行回顧性分析，研究顯示術后預防性放療較單純手術明顯延長了患者的中位生存期(29個月 vs 23個月)、3年生存率(43.6%vs 36.6%)。對于 AJCCIII期食管鱗癌(T1-2N2M0，T3N1-2M0，T4N1-3M0)的患者，淋巴結轉移率≥0.25和＜0.25的患者，術后預防性放療均有明顯改善，而對于T1-2N1M0的患者無明顯差異，術后化療組對中位生存期及生存率則較單純手術無明顯差異。同樣，Chen等［11］研究945例食管鱗癌根治術+三野淋巴結清掃術的患者，其中355例患者接受術后放療(DT:50Gy/25f)，分析結果顯示術后放療組及單純手術組的5年生存率分別為38.0%和29.6%，術后放療有利于淋巴結陽性數目≥3的患者，可以降低鎖骨上、上中縱隔及腹部的淋巴結轉移率和復發(fā)率，并認為性別、原發(fā)腫瘤的長度、陽性淋巴結數目、病理類型、術后放療是預測術后生存的獨立因素。邵凌東等［12］也認為術后放療能夠延長55歲以上淋巴結陽性食管癌術后患者的生存期，且耐受性好。

術后預防性放療對預防食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移有益，尤其是淋巴結陽性數目超過3個及術后病理提示侵及肌層的患者，但術后預防性放療的靶區(qū)尚存在爭議。陳雅云等［13］總結術后預防性放療的靶區(qū)有以下幾種:(1)雙側鎖骨上區(qū)、全縱隔及胃左淋巴結區(qū)的大野照射;(2)雙側鎖骨上區(qū)及縱隔，若胃左淋巴結受累則應包括在內;(3)瘤床區(qū)，胸上段食管癌包括雙側鎖骨上，胸下段食管癌則加照胃左淋巴結區(qū);(4)瘤床區(qū)上下擴5～8 cm，左右外擴2 cm，不包括雙側鎖骨上區(qū);(5)雙側鎖骨上及縱隔的T形野照射。同時指出不建議大野照射，對各段食管癌術后的照射應區(qū)別對待，胸上段食管癌術后雙側鎖骨上必須照射，胸中段食管癌術后3、7區(qū)淋巴結必須照射，胸下段食管癌術后腹部淋巴結必須照射。

大量研究均證實食管癌根治術后放療對預防復發(fā)及淋巴結轉移有較好療效，可有效降低患者的復發(fā)率，延長患者的生存期，這已經得到大多數醫(yī)學工作者肯定，應綜合淋巴結轉移規(guī)律、復發(fā)的影響因素、患者的病理TNM分期、不同術式的淋巴結清掃范圍，確定患者術后預防性放療的靶區(qū)，制定個體化放療計劃，降低復發(fā)率，改善患者的生存質量，但這只是局部預防手段，無法解決術中癌細胞可能脫落種植、潛在遠處轉移以及照射野外的亞臨床灶等問題。

曹秀峰等［14］對158例Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌患者隨機分組進行術后同步放化療(紫杉醇+順鉑)及單純手術，結果顯示同步放化療組患者的1、3、5、10年的總生存率為 91.0%，62.8%，42.3%，24.4%，顯著高于單純手術組(87.5%，51.3%，33.8%，12.5%);同步放化療組的局部復發(fā)率(14.9%)較單純手術組明顯降低(36.4%)，而同步放化療組的毒性反應均經對癥處理后緩解。Chen等［15］對304例行食管鱗癌三野淋巴結清掃術后病理提示陽性的患者分組進行術后單純放療及同步放化療，得出同步放化療組(47.4%)的總生存率高于單純放療組(38.6%)，前者的遠處轉移率、混合轉移率及總復發(fā)率低于單純放療組，同步放化療組的輕度及重度早期毒性反應較單純放療組更普遍，而兩組的晚期毒性反應無明顯差異。可見，術后預防性放化療對預防食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移有益。

NCCN食管癌治療指南中建議:術后治療方案應依據手術切除范圍、淋巴結轉移狀況及組織學分型而定。對于R0切除患者，如果為鱗癌均無需治療;對于Tis及T1N0食管腺癌患者無需治療;對于T2N0食管腺癌患者視復發(fā)風險而定，對于高復發(fā)風險者(組織學分化低、患者年輕、淋巴管或血管累及)，可以予預防性放療同時配合以5-Fu類為主的化療［16］。另外，患者手術后應定期行上消化道鋇餐、胃鏡及胸腹部CT檢查，發(fā)現(xiàn)新生物及時行活檢檢查，爭取早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。

3 食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移的治療模式

3.1 再手術治療 再手術治療是食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移的治療方法之一，日本也有學者［17］建議對局部復發(fā)病灶行射頻消融術，但長期療效尚待研究。目前建議術后復發(fā)再手術應注意以下幾點:(1)病理確診為復發(fā);(2)排除復發(fā)病灶的顯著外侵、廣泛的淋巴結轉移及遠處轉移;(3)腫瘤的分化程度較好，排除惡性程度高的病理類型，如印戒細胞癌、黏液腺癌、未分化癌等;(4)患者重要臟器功能良好，KPS評分≥80分;(5)年齡最好大于65歲［18］。段孝鳳等［19］對76例接受改良性頸部淋巴結清掃術的食管癌術后頸部淋巴結轉移的患者進行回顧性分析，報道顯示全部患者均能耐受頸部改良淋巴結清掃術，術后1、3、5年生存率為76.3%、35.5%、27.6%。對于淺表的鎖骨上孤立的腫大淋巴結也可行再次手術切除，而對于位于深部的、縱隔內及腹腔內多發(fā)腫大淋巴結，由于解剖位置深且復雜，加上手術瘢痕的形成，再手術很困難，手術風險較第一次手術明顯加大，且即便手術，也無法完全清除轉移灶。因此，應嚴格掌握患者的再手術的適應癥，完善相關檢查，明確再發(fā)病灶的外侵范圍及淋巴結轉移情況，對于適合再手術的患者，應爭取為患者提供最大的生存受益和生活質量。由于再手術治療效果不滿意及近年來放射治療技術的發(fā)展，醫(yī)學工作者近年來對食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移的再手術治療的研究很少，而把更多的研究精力投向放療及同步放化療上。

3.2 放射治療 蘇景偉等［20］回顧性分析145例食管癌術后縱隔淋巴結轉移患者，1、3、5年生存率分別為 47.1%、20.5%、13.2%，總的局部控制率為78.6%。三維適形放療組(A組89.6%)的局部控制率明顯高于常規(guī)放療組(B組63.8%)，常規(guī)放療組、三維適形放療組、前程常規(guī)+后程適形放療組1、2、3年的生存率及放射性反應的發(fā)生率差異無明顯統(tǒng)計學意義。朱海文等［21］報道三維適形放射治療食管癌術后食管氣管溝淋巴結轉移患者的總有效率達92.3%，完全緩解35.5%，中位生存期和1、2、3年生存率分別是 16 個月、70.3%、40.4%、17.6%，說明三維適形放射治療對食管癌術后食管氣管溝淋巴結轉移患者的療效是肯定的。國內多項研究［22－24］均證明三維適形放療對食管癌根治術后局部復發(fā)轉移的治療是安全有效的，可以控制局部復發(fā)病灶，延長患者生存期，改善患者生存質量。于長華等［25］對39例食管癌根治術后發(fā)生縱隔轉移患者進行同步加量調強放療，設定了2個靶區(qū):PTV1為加量照射的轉移淋巴結病灶，給予2.3 Gy的分割照射，共30次，總量達69 Gy;PTV2為預防照射區(qū)，給予1.8 Gy的分割照射，共30次，總量達54 Gy;計劃設計為等角度五野調強照射。治療后隨訪3個月，淋巴結CR達到66.7%，其中直徑＜3 cm者CR達80.6%，3 cm 以上者CR為47.8%，總有效率100%。到目前為止，食管癌根治術后局部復發(fā)及淋巴結轉移的患者放療的靶區(qū)勾畫尚不一致，Cai等［26］報道140例食管鱗癌根治術后局部復發(fā)及遠處轉移的患者(術后未行放療)，結果顯示吻合口復發(fā)占13.6%，局部復發(fā)是最常見的復發(fā)模式。鎖骨上及1～5、7區(qū)淋巴結轉移率高，3、4區(qū)淋巴結轉移率由高到低分別是中段、上段、下段食管癌術后，上腹部淋巴結轉移率由高到低分別是下段、中段和上段食管癌術后。根據患者的復發(fā)模式及特點建議上中段食管癌術后復發(fā)的放療靶區(qū)應包括吻合口、鎖骨上、1～5、7區(qū)淋巴結;而下段食管癌術后復發(fā)的放療靶區(qū)應包括吻合口、鎖骨上、1～5、7區(qū)淋巴結及上腹部淋巴結。放療延緩了局部復發(fā)及區(qū)域淋巴結轉移病灶對重要組織結構的浸潤和破壞，從而延長患者的生存期，是食管癌術后淋巴結轉移的重要的、有效的治療手段。目前認為三維適形調強放療比常規(guī)放療在提高局部放療劑量、縮小放療范圍、減輕放療反應方面有明顯優(yōu)勢。但食管癌術后局部復發(fā)及轉移的患者放射治療后預后仍較差，主要原因考慮術后敏感組織較多，提高局部放療劑量困難，且手術后血運較差及淋巴結敏感性較低，因此還應不斷研究放療技術，提高局部放療劑量。

3.3 化學治療 放射治療只能控制放療靶區(qū)范圍的病灶及預防最有可能轉移的部位再發(fā)，對于可能性小及遠處轉移的組織和器官，還得依靠全身化療。另外，食管癌術后鎖骨上淋巴結轉移患者可行腫大淋巴結內局部注射抗癌藥物，也可先將較大淋巴結切除再行放療，但對于單一局部轉移治療效果較好，因此在術前應重視全身檢查，排除其他區(qū)域的轉移。

3.4 同步放化療 為兼顧腫瘤復發(fā)及淋巴結轉移的局部區(qū)域和預防其他部位再復發(fā)，可選擇放療控制局部區(qū)域，對放療以外的區(qū)域靠全身化療，同時化療可縮小病灶，提高乏氧細胞再氧合，加強放療的敏感性，因此同步放化療為治療食管癌根治術后復發(fā)及淋巴結轉移的重要治療方案。Jingu等［27］對食管鱗癌術后局部復發(fā)放療(DT:60 Gy/30 f/6 w)聯(lián)合兩周期奈達鉑+5-Fu的長期療效的Ⅱ期臨床實驗結果顯示5年總生存率為27.0%，中位生存時間21個月，5年無進展生存率和放療局部控制率分別為25.1%和71.5%，3級及以上的晚期毒性反應只有一例，認為放療聯(lián)合奈達鉑和5-Fu為治療食管癌術后局部復發(fā)的一種安全有效的治療方法。陶華等［28］對食管癌術后復發(fā)患者的前瞻性Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示調強放療(GTV60 Gy/30 f)同步化療(5-Fu+奈達鉑)的近期療效較好，并優(yōu)于同步5-Fu+順鉑。羅波等［29］比較單純調強放療和調強放療聯(lián)合小劑量奈達鉑增敏治療食管鱗癌術后縱隔淋巴結轉移的近期療效及毒副反應，認為后者能夠顯著提高治療療效并且未明顯增加毒副反應，但并不能提高患者的生存期。田智峰等［30］對52例食管癌術后縱隔和/或鎖骨上淋巴結轉移患者進行單純常規(guī)放療(DT:48～70 Gy)及放療后序貫TP方案(紫杉醇+順鉑)化療，顯示放化療組生存率明顯高于單純放療組。趙登平等［31］比較常規(guī)放療聯(lián)合化療(5-Fu+順鉑)和三維適形放療聯(lián)合化療治療食管癌術后淋巴結轉移患者的治療療效，結果顯示三維適形放療聯(lián)合化療的治療效果優(yōu)于常規(guī)放療組。

4 局限和展望

食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移規(guī)律及影響因素目前研究結果尚不一致，術后是否配合放化療，術后復發(fā)或轉移患者治療模式不統(tǒng)一，放射治療靶區(qū)的設計尚存在爭議，這些問題均有待進一步探討。食管癌術后復發(fā)及淋巴結轉移的預后較差，如何進一步提高患者的生存率是今后研究的熱點。但三維適形放療配合化療對控制食管癌術后局部復發(fā)及淋巴結轉移患者的復發(fā)病灶的療效是肯定的，能降低遠處轉移率，延長患者的生存期，具有重要的臨床應用價值。

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