龔菊梅，林彤遠，陳衛(wèi)東

（安徽中醫(yī)藥大學藥學院，安徽合肥 230031）

·綜 述·

新型經皮給藥載體的研究進展

龔菊梅，林彤遠，陳衛(wèi)東

（安徽中醫(yī)藥大學藥學院，安徽合肥 230031）

經皮給藥；傳遞體；微針

經皮給藥系統(tǒng)是指藥物以一定的或接近恒定的速度透過皮膚，經毛細血管吸收進入血液循環(huán)的給藥系統(tǒng)，進而以達到局部或全身治療的目的。1979年，美國FDA批準的第一個透皮給藥制劑——用于治療暈動病的東莨菪堿透皮給藥制劑，拉開了透皮給藥系統(tǒng)研究和開發(fā)的序幕。與傳統(tǒng)透皮制劑相比，新型的經皮給藥載體具有諸多傳統(tǒng)制劑不可比擬的優(yōu)勢：提高藥物的透皮釋放量，減輕皮膚刺激性，改善患者的依從性。筆者就各種藥物載體的組成、特點及應用進行綜述。

1 脂質體

脂質體是由脂質雙分子層膜包封而成的中空球狀體。1965年脂質體［1］首次作為一個封閉的雙層磷脂系統(tǒng)被提出，1980年脂質體作為透皮給藥的劑型被首次運用［2］，近50年開發(fā)出了如長循環(huán)脂質體、觸發(fā)釋放脂質體、脂質體核酸聚合物、免疫脂質體等新型的給藥載體。

脂質體局部給藥后能提高藥物在皮膚給藥部位沉積，形成一個局部儲藥器，減少全身性吸收，因此能最大限度地減少不良反應的產生。同時，脂質體作為透皮給藥制劑能明顯增加皮膚組織的通透性，藥物能快速有效地到達目標位置。有研究［3］表明：黑色素、基因和蛋白質被脂質體包被后能選擇性伸向小鼠毛囊和毛囊根部，提高藥物在毛囊和毛囊根部的藥物濃度。

單一的脂質體作為透皮給藥制劑時仍存在著透皮釋放量低、幾乎不能產生臨床效果的弊端，故有必要對單一脂質體進行表面修飾以增強作用效果。Wang Y等［4］采用反相蒸發(fā)法用賴氨酸殼聚糖十八烷基季銨鹽（octadecyl－quaternized lysine modified chitosan，OQLCS）組裝跨膜肽（transactivation transcriptional activator，TAT）包裹鹽酸利多卡因制備納米高分子脂質體，并與未組裝的鹽酸利多卡因制備納米高分子脂質體和注射液進行體外透皮的研究。體外透皮實驗結果表明：與未組裝的脂質體和注射液相比，組裝后的脂質體體外透皮的累積釋放量明顯高于前二者，且存在顯著性差異。

但是，脂質體對全身性治療的藥物效果有限且其穩(wěn)定性不佳，故廣大研究工作者在脂質體的基礎上衍生出傳遞體、醇質體、非離子表面活性劑泡囊等新的載體。

2 傳遞體

傳遞體又稱柔性納米脂質體或彈性脂質體，其是將曲率半徑大的單鏈表面活性劑加入到脂質體的類脂材料中。由于表面活性劑可增強脂質雙分子層的流動性及剛性，因此柔性納米脂質體在非封閉式給藥的方式下，在角質層水合梯度的驅動下，又由于傳遞體自身具備的變形作用，使傳遞體粒子膜彈性變形而“擠入”角質層增寬的細胞間隙，從而穿透比其自身小數(shù)倍的皮膚孔道，到達真皮，隨后是更深的組織，再經由淋巴系統(tǒng)進入血液從而使一些難以透皮的大分子藥物成功地進入皮膚甚至進入體循環(huán)［5］。

傳遞體可以作為各種小分子、大分子、親脂性、親水性藥物的載體，也能使分子量超過100萬的藥物成功通過角質層，從而為蛋白質和多肽類藥物的透皮吸收提供理論依據(jù)。如Malakar J等［6］利用反相蒸發(fā)法制備了胰島素傳遞體。體外透皮實驗表明：胰島素傳遞體對豬耳皮膚的滲透量每小時達到（13.50±0.22）μg／cm2；藥效學結果表明：胰島素傳遞體透皮給藥后能顯著降低糖尿病大鼠的血糖水平，與胰島素腹腔注射的效果相當。Zheng WS等［7］采用薄膜分散法將廣譜抗真菌藥伊曲康唑制備成傳遞體，體外透皮實驗顯示：48h內累積釋放度達到100.99μg／cm2，是普通脂質體的2.2倍。說明伊曲康唑傳遞體能高效地透過皮膚，完全滿足臨床需要。同時，病理切片下的皮膚組織與正常大鼠的皮膚組織比較，差異無顯著性，證明其對皮膚無刺激性。

3 醇質體

醇質體由于含有相對較高濃度的乙醇，是專門用于藥物的經皮傳輸?shù)囊环N新型藥物載體。與傳統(tǒng)的脂質體比較，醇質體具有粒徑更小、結構更穩(wěn)定、包封率更高、穩(wěn)定性更高等優(yōu)點；與傳遞體相比較，醇質體是在封閉條件下進行藥物的透皮傳遞，避免了泡囊成分發(fā)生丟失的現(xiàn)象。因其特殊的類細胞結構，使其能通過角質層，而且能穿透到皮膚深層，甚至血管，毛囊皮脂腺也是醇質體的重要傳遞途徑［8］；醇質體磷脂層中的高濃度醇類可增加膜的柔性和流動性，使其發(fā)生變形，更易透過微小的空隙。研究［9］表明，醇質體與細胞膜發(fā)生融合，可以直接透過細胞膜將藥物釋放到細胞內發(fā)揮作用。

Li G等［10］制備了免疫抑制劑他克莫司醇質體，研究給藥后新制劑對小鼠過敏性反應的抑制作用。研究顯示，與他克莫司軟膏劑（普特彼）相比，在給藥后24h，醇質體與他克莫司軟膏在滲透性能上差異有統(tǒng)計學意義；對于BALB／c小鼠造成特應性皮炎模型后再涂抹他克莫司醇質體和軟膏結果顯示，他克莫司醇質體能高效地抑制過敏反應，組織病理切片中也未檢測到肥大細胞的產生。

還有一些特殊功能的醇質體也是醫(yī)藥工作者研究的熱點之一，He R等［11］的由熒光醇質體（ES－量子點）組成的親水性碲化鎘熒光集群（量子點），它是由粒度均勻的量子點制備的醇質體，對其發(fā)光光譜進行了表征，體外擴散實驗證明，制備的ES－量子點有醇質體的屬性即穿透皮膚瘢痕組織，光譜表征也說明了ES－量子點有量子點的熒光標記的屬性。

4 非離子型表面活性劑泡囊（簡稱“泡囊”）

1970年代，“泡囊”這一概念被首次提出［12］，其是由非離子表面活性劑代替脂質體中的磷脂而制成的又一新型藥物載體。非離子表面活性劑的加入改變了磷脂易氧化、水解且價格昂貴等缺陷，同時提高生物利用度，降低藥物毒性［13－14］。Muzzalupo R等［15］研制的磺胺嘧啶二鹽泡囊通過采用不同的表面活性劑泊洛沙姆類（L64和P105）和蔗糖椰油酸酯類的應用，評價藥物在皮膚上的滲透。泊洛沙姆類表面活性劑由于其特殊的聚環(huán)氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）－聚環(huán)氧丙烷（polypropylene oxide，PPO）－PEO三嵌段式結構以及不同的PPO／PEO的分子特征，藥物不被內皮網狀系統(tǒng)識別，從而減少對藥物的攝取，進而達到延長泡囊的循環(huán)半衰期和立體穩(wěn)定的效果，兩類表面活性劑在作為泡囊皮膚給藥的載體材料時，透皮量均高于磺胺嘧啶二鹽的水溶液。

泡囊作為新型藥物載體，在其成囊材料中加入的膽固醇起到膜穩(wěn)定劑的作用，通過這種填充效應，賦予雙分子層膜一定的剛性，進而改變生物膜的流動性，提高膜的穩(wěn)定性及藥物的保留量，降低藥物的泄露，最終也能實現(xiàn)藥物的緩釋和靶向作用［16－17］。Tavano L等［18］采用薄膜水化法以吐溫－80（Tween－80）和泊洛沙姆L64（Pluronic L64）作為成囊材料，通過在泡囊芯中包封磁流體的技術制備了抗癌藥物多柔比星磁靶向泡囊。體外釋放結果顯示：多柔比星泡囊在5h內釋放量約為多柔比星溶液的50％，10h內仍在緩慢釋放。甲基噻唑基四唑（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）染色法檢測多柔比星對K562白血病細胞的體外細胞毒性結果表明，在給予K562細胞多柔比星泡囊后，細胞活力下降25％，且這種抑制作用是呈劑量依賴性的。Haley B等［19］研究的鈣黃綠素泡囊在淋巴細胞內的濃度也遠遠高于在其他細胞內，增強對腫瘤細胞的毒性。

泡囊通常是分散在液體介質中的，具有貯藏穩(wěn)定性差和運輸不便等缺點。將泡囊制備成前體泡囊，臨用前加介質得泡囊混懸液，可克服以上缺點。長春西汀的口服制劑生物利用度差（僅為7％），且有明顯的首過效應（75％）［20］。El－Laithy HM等［21］使用糖酯作為表面活性劑將其制備成前體泡囊，使用時將其轉化成泡囊進行透皮給藥，臨床評估其藥物代謝動力學和皮膚刺激性，結果制備的前體泡囊藥物滲透效果達到91％，是片劑生物利用度的2.06倍，組織病理學評估顯示，相對于吐溫－80造成的皮膚炎癥的發(fā)生，前體泡囊僅有輕微的皮膚刺激性。

5 微針

微針給藥系統(tǒng)是一種新型的經皮載藥系統(tǒng)，它通過在皮膚上制造微米級的藥物運輸通道，增強皮膚對藥物特別是大分子藥物的滲透，并且只刺穿角質層而不會到達神經分布豐富的皮膚深層組織。同時，它結合了透皮給藥和皮下注射的雙重優(yōu)點，具有避免首過效應、提高生物利用度、延長藥效時間等優(yōu)勢，故微針在大分子藥物蛋白、多肽類、免疫接種、緩控釋給藥方面有著獨特的優(yōu)勢。Park JH等［22］利用聚乳酸－羥基乙酸共聚物（polylactic acid－glycolic acid，PLGA）和聚羥基乙酸（polyglycolic acid，PGA）制成的可降解微針陣列對鈣黃綠素和熒光標記的牛血清白蛋白傳輸功能進行了考察，將攜帶有藥物的微針陣列插入人的體外皮膚時，鈣黃綠素和牛血清白蛋白的皮膚滲透性提高了3個數(shù)量級。說明可生物降解的微針具備足夠的力學強度插入皮膚且具有廣泛的安全性，是經皮給藥非常有潛力的劑型。

Li WZ等［23］采用硅濕法刻蝕技術制備的硅微針，長70～80μm，用伊藍染色后，將微針應用于皮膚上，得到藍色斑點矩陣，組織學診斷驗證皮膚上出現(xiàn)微導管。藥物加蘭他敏的滲透量會提高，滲透量與微針在皮膚上處理的時間相關，時間越長，滲透量越高，但與微針的數(shù)量無線性關系，微針處理的平面點比尖銳面的點滲透量要高。皮膚用超短微針處理后，未出現(xiàn)組織的損傷。由此可見超短硅微針是親水性藥物安全有效的經皮給藥的載體。有報道［24］指出：二氧化硅微針的斷裂強度為3.15GF，而皮膚的韌性是19.27kJ／m2，故二氧化硅微針能成功地將藥物滲透到人體皮膚且不易發(fā)生斷裂。

6 微乳

微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相在溶媒中自發(fā)形成的膠狀、各項同性且低黏度的透明液體，該載體具有熱力學穩(wěn)定性、制備方法簡單、對親水和親脂性藥物均具有較好的溶解能力等優(yōu)點。Chen F等［25］研究了以聚氧乙烯蓖麻油40（polyoxyethylene 40hydrogenated castor oil，RH40）作為表面活性劑、聚乙二醇400（polyethylene glycol 400，PEG400）作為助表面活性劑、單硬脂酸甘油酯等作為油相，制備了吳茱萸堿和吳茱萸次堿微乳透皮給藥系統(tǒng)。透皮實驗證明：與藥物水溶液相比，微乳能夠使藥物的透皮吸收性能增強6倍以上。

雷公藤常用于治療與免疫相關的疾病，如類風濕關節(jié)炎［26］，其有效成分的溶解度極低，從而導致其用藥劑量大，用藥時間長。同時還伴隨著惡心、食欲不振、血細胞減少以及男性精子減少等胃腸道、心血管和生殖系統(tǒng)的毒性及不良反應。Wang等［27］以聚乙二醇－8－甘油辛酸／葵酸酯S（Labrasol S）作為表面活性劑，以N－甲基吡咯烷酮作為助表面活性劑和皮膚促滲劑，以油酸作為油制備雷公藤多苷（Tripterygium Wilfordii Hook f，TWHF）微乳透皮給藥系統(tǒng)，微乳制劑的體外透皮累積量為（35.27± 1.12）mg／ml，遠高于空白組的（25.13±0.93）mg／ml；TWHF微乳組的抗炎效果與正常組相當，且強于單一的雷公藤組，微乳組血清胃蛋白酶原水平降低程度高于其他組，接近對照組，這些說明TWHF微乳可以顯著地抑制由弗氏完全佐劑誘導的關節(jié)炎，有較強的抗炎作用。TWHF微乳組睪丸臟器系數(shù)發(fā)生了顯著性變化，明顯低于其他組且睪丸未發(fā)生萎縮，且芳香酶活性明顯高于其他組，且接近對照組，說明相對于TWHF引起的生殖系統(tǒng)毒性，TWHF微乳可明顯降低其毒性；丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶和γ－谷氨酰轉肽酶的活性與對照組相當，說明TWHF微乳可以減少大鼠的肝毒性。

微乳作為一種液體制劑，其流動性強，對皮膚不具有黏性，給藥劑量也很難確定。因此，在微乳中加入凝膠制備成微乳凝膠制劑能克服上述給藥的缺點。Fouad SA等［28］以30％丙二醇單辛酸酯（Capryol?）為油相，以50％質量比為1∶2的聚乙二醇－8－甘油辛酸／葵酸酯（Labrasol?）和二乙醇單乙基醚Transcutol?）為表面活性劑，在處方中加入泊洛沙姆和雙氯芬酸，制備得到雙氯芬酸吡咯烷乙醇鹽的微乳凝膠制劑，該制劑具有良好的穩(wěn)定性，對皮膚刺激性小，且泊洛沙姆能增加微乳的黏性，且具有良好的抗炎活性，用于治療軟組織損傷。Padula C等［29］將激素類藥物－甲狀腺素鈉微乳與具有生物相容性的聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合制備成貼劑，這種新的透皮給藥制劑本身不具有黏性，當皮膚用適量的水濕潤后，將貼劑輕壓于皮膚上即產生黏性，繼而發(fā)揮作用，這種微乳貼劑克服了微乳本身皮膚黏附性差和給藥劑量難以確定的缺點，方便患者給藥。

7 結語

新型透皮給藥制劑均能避免首過效應，克服傳統(tǒng)皮膚給藥無法穿過皮膚屏障等缺點。傳統(tǒng)脂質體經過修飾能明顯增加藥物的釋放，提高藥物的生物利用度；傳遞體在水合梯度和自身形變的驅動下，能將大分子藥物運載透過皮膚；醇質體由于其高濃度的乙醇和特殊的類細胞結構而使藥物能夠直達皮膚深處甚至是血管，且柔性和流動性更強；泡囊的類生物膜的結構和獨特靶向性優(yōu)勢可使藥物完好無損地到達特定的組織器官，使療效更強；微針的穿刺作用使藥物能順利透過皮膚，增加藥物的滲透量；而微乳制劑亦能顯著提高透皮量且降低給藥量，減少患者的用藥次數(shù)，進而減少毒性和不良反應，從而提高患者的依從性。隨著對新型載體制劑工藝、透皮機制和性質特點的深入研究，新型透皮給藥制劑將越來越多地應用于臨床，從而發(fā)揮巨大的作用。

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R944

A

10.3969／j.issn.2095－7246.2014.01.031

2013－09－27）

龔菊梅（1988－），女，碩士研究生

陳衛(wèi)東，anzhogndong＠126.com