任加發(fā)　周　陽　綜述　戴春筍　審校

巨噬系統(tǒng)屬于單核吞噬細胞系統(tǒng)，其在維持組織內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)、組織結(jié)構(gòu)重塑及機體免疫調(diào)節(jié)方面有著非常重要的作用。巨噬細胞(Mφ)在腎臟疾病中的作用一直受到廣泛地重視。研究表明Mφ在腎臟疾病中的作用較為復(fù)雜，一方面腎組織中Mφ可能是促進損傷和腎臟纖維化的重要致病因素，另一方面在免疫或非免疫介導(dǎo)的腎臟疾病中，Mφ也積極參與了損傷組織的清除并且促進組織結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。本文就Mφ的生物學(xué)特性及在腎臟疾病中的作用等方面進行重點闡述。

Mφ的起源、分型及功能

循環(huán)單核細胞起源于骨髓干細胞。在特定細胞因子[如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)]刺激下，骨髓干細胞分化為前單核細胞并進入血液分化為成熟的單核細胞。在損傷組織中，Mφ主要有兩個來源：循環(huán)中的炎性單核細胞和組織內(nèi)的固有Mφ。上述由兩種不同途徑進入組織的Mφ，即M0型Mφ。一般認為炎癥組織中聚集的單核巨噬細胞(MO/Mφ)多是從血液中招募而來，但也有研究顯示固有Mφ也可通過自身增殖來增加數(shù)量[1](圖1)。

圖1　巨噬細胞起源、分化及腎臟損傷、修復(fù)、纖維化中的作用示意圖

M0型Mφ在不同因子刺激下，分化為不同的亞型。如干擾素γ(IFN-γ)/Toll樣受體(TLR)配體促進Mφ分化為經(jīng)典M1型；而M2型Mφ是包含了除經(jīng)典M1型以外的各種活化形式的Mφ。M1型高表達致炎因子，促進Th1型免疫反應(yīng)。相反，M2型主要與抑制寄生蟲，促進組織修復(fù)、纖維化及免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。M2型Mφ又被進一步細分為M2a、M2b和M2c三個亞群。M2型組成及功能復(fù)雜并且具有潛在的治療作用，這幾年逐漸成為研究的熱點。與M2a型相比，M2c型更加有效地改善腎小球硬化、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化等[2]。并且不同來源的Mφ，如骨髓和脾臟來源的Mφ對受損的腎臟作用也不盡相同。越來越多的研究著眼于Mφ表面受體及胞內(nèi)信號通路對Mφ分化的影響，進而研究Mφ與組織損傷、修復(fù)及纖維化等之間的關(guān)系[3，4]。除了自身分泌的活性因子直接作用于器官實質(zhì)細胞外，Mφ也通過其他免疫細胞發(fā)揮作用。

另外，分化為M1或M2型的Mφ不會單純地表現(xiàn)為一種狀態(tài)，在特定條件下它們可以直接相互轉(zhuǎn)化，且有可能回到靜息狀態(tài)，繼而被誘導(dǎo)至另一種活化狀態(tài)[5]。

上述分型是人為地將Mφ從功能上進行簡化區(qū)分，便于理解。然而，和體外培養(yǎng)相比，Mφ在腎組織內(nèi)不僅受到炎性介質(zhì)和細胞因子等影響，細胞與細胞之間也存在著相互作用，因此與上述分型相匹配的Mφ亞群是否真正存在于腎組織中尚存在爭議[6]，Anders和Ryu[7]認為在體內(nèi)，可根據(jù)疾病損傷修復(fù)愈合的不同階段將Mφ按功能分為促炎型、抗炎型、促纖維化型及纖維溶解型四種類型。

單核巨噬細胞的促炎、分化及增殖機制

單核巨噬細胞的促炎機制Mo/Mφ通過激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生促炎反應(yīng)，其中涉及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子κB(NF-κB)、Fcγ受體(FcγR)等多種促炎信號通路。(1)MAPK信號通路：在多種腎小球腎炎模型中，抑制c-Jun N端激酶(JNK) MAPK信號通路雖不能抑制Mφ浸潤，但可降低蛋白尿和系膜增生，并且減少iNOS和腫瘤壞死因子α(TNF-α) mRNA的表達[8]。Mφ可誘導(dǎo)足細胞nephrin和podocin表達下降，并且此過程依賴于Mφ的JNK信號通路。在人類或?qū)嶒炐阅I小球腎炎模型中，浸潤Mφ中的p38 MAPK信號通路被激活。抑制p38 MAPK可減輕Mφ所致腎臟損傷[9]。(2)NF-κB信號通路：浸潤Mφ中存在NF-κB的活化，尤見于新月體中。在人類腎小球腎炎中，腎小球NF-κB的激活與促炎細胞因子的產(chǎn)生和組織學(xué)損傷有關(guān)。抑制NF-κB活化可減輕抗腎小球基膜(GBM)腎炎的蛋白尿和腎臟損傷，減少Mφ及炎性因子分泌(IL-1β、TNF-α)。用顯性負相NF-κB抑制蛋白α亞基(I κBα)轉(zhuǎn)化骨髓源性Mφ，可致其產(chǎn)生抗炎表型。盡管發(fā)生轉(zhuǎn)化的細胞僅占浸潤Mφ總數(shù)的10%～15%，但輸入這種轉(zhuǎn)化細胞后，急性抗GBM腎炎大鼠的尿蛋白及腎損傷均明顯減輕，提示即便是少量抗炎Mφ也能顯著抑制內(nèi)源性Mφ的促炎效應(yīng)[10]，該結(jié)論在小鼠阿霉素腎病模型中也得到證實[11]。(3)Fcγ受體信號通路：Mφ表達IgG和IgA的Fc段受體，包括兩型FcγR，即活化型和抑制型。缺失活化型FcγRγ鏈的小鼠，其抗GBM腎炎腎臟損傷減輕[12]，而缺失抑制型FcγRIIB的小鼠，其抗GBM腎炎腎臟損傷加重[13]。Aitman等[14]研究還發(fā)現(xiàn)特異性Fcgr3類似基因——Fcgr3相關(guān)基因序列(FCGR3B)的缺失，是引起Mφ過度活化和腎小球腎炎的一個決定性因素。在人類，F(xiàn)CGR3B(相當(dāng)于大鼠定向進化同源的Fcgr3)的拷貝數(shù)量減少，與自身性免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)的腎小球腎炎有關(guān)。脾酪氨酸激酶(Syk)是一種非受體酪氨酸激酶，是Fc和補體受體等細胞表面受體激活后的早期活化信號。Syk對于Mφ發(fā)揮Fc受體和補體誘導(dǎo)的吞噬及合成活性氧簇和細胞因子的功能至關(guān)重要。Syk抑制劑能夠抑制腎臟Mφ浸潤，減輕腎臟損傷，改善狼瘡NZW/NZB小鼠的生存率[15]。盡管Sky抑制劑也能降低B細胞反應(yīng)，減少腎小球免疫球蛋白沉積，但其抑制Mφ活化作用仍然發(fā)揮重要的保護效應(yīng)。(4)其他促炎信號通路：與腎臟損傷相關(guān)的Mφ內(nèi)促炎信號通路還有很多，如細胞因子信號通路、c-fms促炎信號通路，Janus激酶/信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子(JAK-STAT)信號通路及細胞因子信號通路抑制蛋白1(SOCS1)和SOCS3蛋白等，SOCS1和SOCS3蛋白可調(diào)控Mφ、樹突狀細胞及T細胞活化。

單核巨噬細胞的分化機制Mφ的亞型與腎臟炎癥、損傷、修復(fù)及纖維化關(guān)系密切，所以研究調(diào)控Mφ分化的分子機制顯得尤其重要。多種信號分子、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳機制及轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)等機制參與了Mφ的表型轉(zhuǎn)化。IFNs和TLR通過IRF/STAT(STAT1)信號通路，使得Mo向M1表型分化，而白細胞介素4(IL-4)、IL-13可能通過JAK3/STAT6使其向M2表型分化。有研究顯示，受損的近段上皮細胞可通過獨立于IL-4、IL-13的途徑誘導(dǎo)Mo/Mφ向M2型分化[16]，近端小管分泌巨噬細胞集落刺激因子(CSF-1)，介導(dǎo)Mφ向M2型分化[17-19]。Ⅰ型和Ⅱ型IL-4受體活化STAT6，STAT6可激活促進向M2型分化的轉(zhuǎn)錄因子。IL-10刺激STAT3相關(guān)的基因表達，進而促進Mo/Mφ向M2型分化。SOCS家族成員調(diào)控由STAT介導(dǎo)的Mφ活化。IL-4和IFN-γ上調(diào)SOCS1和SOCS3蛋白表達，而SOCS1和SOCS3能夠分別抑制STAT1和STAT3的活化，從而抑制Mo/Mφ向M1分化。

核內(nèi)受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)和PPARδ調(diào)控不同的基因，這些基因與M2型的活化和氧代謝有關(guān)。STAT6與PPARγ、Kruppe樣因子(KLF4)具有協(xié)同作用[20]。KLF4與STAT6協(xié)同誘導(dǎo)M2型相關(guān)基因表達，同時由于缺乏炎性轉(zhuǎn)錄因子NF-κB輔助激活蛋白，從而抑制M1型相關(guān)基因表達。KLF2通過抑制NF-κB/低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)[21]活性來調(diào)節(jié)Mφ的活化過程。NF-κB活化也能夠刺激消炎相關(guān)基因的表達及腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)的分化。而且，研究表明p50 NF-κB同型二聚體是Mφ分化為M2型的基礎(chǔ)[22]。HIF-1α和HIF-2α在M1型和M2型中表達不同。在M1型中，HIF-1α調(diào)節(jié)一氧化氮合酶2(NOS2)的合成；在M2型中，HIF-2α調(diào)節(jié)精氨酸酶1(Arg-1)的合成。

表觀遺傳改變和非編碼RNAs也參與Mo/Mφ的分化[23]。在小鼠Mφ中，IL-4誘導(dǎo)組蛋白脫甲基酶JMJD3上調(diào)，JMJD3改變?nèi)旧w修飾，從而促進M2型基因表達并且抑制M1型基因。一項研究結(jié)果表明，在人類Mφ中miRNA-155可降低IL-13Ra1亞基蛋白水平，從而減少M2型基因的表達[24]。

單核巨噬細胞的增生機制在人類腎臟疾病和小鼠模型中都觀察到Mφ會發(fā)生增殖[25,26]。Mφ上的CSF-1的受體——c-fms活化促進自身增殖并且向M2型分化[27]。近段小管上皮細胞分泌CSF-1，促進Mφ增殖[17]。在懷孕的小鼠子宮中，也觀察到CSF-1可介導(dǎo)Mφ的增殖和分化[28]，組織炎癥過程中，骨髓來源的炎性Mo和固有Mφ都會發(fā)生增殖。當(dāng)組織炎癥消散后，組織內(nèi)固有Mφ對M-CSF反應(yīng)敏感，繼而增殖。此外，IL-4、IL-13促進Mφ增殖，并且IL-4不依賴于CSF-1R介導(dǎo)Mφ增殖。實驗中觀察到IL-4刺激組織內(nèi)固有Mφ增殖聚集，而不依賴血液中的Mo募集至組織中[1]。除上述因子可刺激Mφ增殖外，IL-34、GM-CSF也能發(fā)揮類似效應(yīng)[29]。

M-CSF通過Ras、Erk、蛋白激酶B(AKT)等信號通路影響核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子Myc，AP-1和Ets調(diào)控Mφ增殖[30]，其中Ap-1和Ets可分別活化促增殖因子c-myc和c-myb。MafB和c-Maf是Mφ增殖的核心調(diào)節(jié)子[31]。在Mφ分化過程中，MafB和c-Maf上調(diào)，并且誘導(dǎo)細胞周期阻滯。在缺失MafB和c-Maf時，成熟的Mo和Mφ可在不丟失表型和功能情況下發(fā)生增殖。其次，PI3K/AKT信號通路在IL-4誘導(dǎo)Mφ增殖中發(fā)揮重要作用，而且IL-4可通過活化STAT6抑制M-CSF誘導(dǎo)的增殖。

最近研究表明，腹腔Mφ增殖與轉(zhuǎn)錄因子GATA6有關(guān)，Mφ特異性敲除gata6后，增殖能力降低并且表型發(fā)生改變[32]，而維甲酸可活化gata6基因，并且誘導(dǎo)腹腔Mφ功能性分化[33]。

Mφ亞型與腎臟疾病的關(guān)系

大量研究表明在不同類型腎臟病變中，Mφ是腎組織中浸潤最多也是最重要的炎癥細胞之一。

M1型Mφ在腎組織炎癥反應(yīng)及損傷過程中起了非常重要的作用。多種因素特別是病原相關(guān)分子模式(PAMPs)，如細菌胞壁成分脂多糖、鞭毛素、富含胞嘧啶-鳥嘌呤(CpG)的微生物寡聚脫氧核苷酸等，能夠在體外直接激活Mφ。而腎臟內(nèi)外的感染、腎臟固有細胞的壞死等可使局部微環(huán)境中富集PAMPs，PAMPs通過結(jié)合包含TLR在內(nèi)的多種模式識別受體(PRRs)高效激活Mφ內(nèi)NF-κB和MAPK信號途徑，產(chǎn)生多種促炎細胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-18、IL-23及IL-6等),趨化因子[如巨噬細胞炎性蛋白1(MIP-1)、CXC趨化因子1(CXCL1)],活性氧簇和活性氮簇及其他炎性介質(zhì)等[34]。此外，沉積于腎小球及與白細胞受體(包括激活免疫球蛋白Fc受體和補體受體)結(jié)合的免疫復(fù)合物，在特定情況下也能激活Mφ，產(chǎn)生與病原相關(guān)分子類似的作用[35]。在小鼠腎小球腎炎模型中，預(yù)先清除體內(nèi)Mφ或中和介導(dǎo)Mφ浸潤的趨化因子，可緩解蛋白尿和腎臟病變；再次輸入骨髓來源的Mφ(BMDM)或NP8383細胞株(肺泡Mφ)則能夠部分恢復(fù)腎組織炎癥反應(yīng)和蛋白尿水平[36]。此外，輸入經(jīng)IFNg處理的Mφ可加重腎臟損傷，而輸入經(jīng)類固醇處理的Mφ，或抑制Mφ中的JNK及NF-κB信號通路可緩解腎小球和腎小管間質(zhì)損傷。同樣，在腎缺血再灌注(I/R)損傷模型中，研究表明早期浸潤的致炎M1型Mφ是腎小管間質(zhì)損傷的關(guān)鍵致病因素[18]。

M2型Mφ參與了腎組織損傷后的修復(fù)過程。Wang等[11]輸入M2型Mφ至慢性炎性腎臟病的小鼠體內(nèi)，可減輕腎臟損傷、促進修復(fù)及下調(diào)浸潤Mφ的炎性細胞因子和趨化因子的表達，說明M2型Mφ可促進慢性炎癥的消散及損傷組織的修復(fù)。M2型Mφ通過胞吞作用清除炎癥及損傷細胞和細胞碎片等，從而對腎組織起到保護作用。此外大量研究證實M2型Mφ還可通過以下多個方面參與腎組織損傷后的修復(fù)過程：分泌IL-4及IL-10來抑制M1型Mφ的分化；分泌營養(yǎng)因子，促進血管生成和傷口愈合；合成纖維連接蛋白1(FN-1)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)及胰島素樣生長因子1(IGF-1)等介導(dǎo)組織修復(fù)和增生；產(chǎn)生精氨酸酶，減少致炎分子NO產(chǎn)生，進而抑制炎癥反應(yīng)[37]；產(chǎn)生抗炎細胞因子，抑制效應(yīng)淋巴細胞增生和作用[38]，如M2a和M2c在體外均能抑制CD4+T細胞增生，IL-10、TGF-β或共刺激分子B7-H4的中和抗體能部分阻斷該效應(yīng)，而且M2a和M2c型Mφ也可抑制CD8+T細胞介導(dǎo)的小管細胞毒性作用[6]。M2c型Mφ可促進CD4+CD25-T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镕oxp3+細胞；此外，在炎癥因素刺激下，骨髓起源的細胞可通過轉(zhuǎn)分化途徑，替代腎小管上皮細胞、系膜細胞及腎小球中的固有細胞，促進損傷后修復(fù)[39,40]。

然而，目前對于M2型Mφ在腎組織纖維化中的作用存在一些爭議。一般認為M2型Mφ的持續(xù)浸潤可通過以下幾個方面促進腎組織纖維化：(1)產(chǎn)生Arg-1和IL-13，促進纖維化。由于精氨酸酶能將精氨酸水解為鳥氨酸，生成多胺谷氨酸和脯氨酸，而這些都是膠原合成必需的物質(zhì)，因而Mφ來源的精氨酸酶能直接促進纖維化。另外，Mφ可分泌IL-13，IL-13可直接促進肌成纖維細胞產(chǎn)生膠原基質(zhì)。(2)產(chǎn)生和分泌TGF-β[41]。Mφ是腎組織中TGF-β的主要來源之一，而腎小管上皮細胞是將TGF-β由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)的主要部位。αvβ6整聯(lián)蛋白則介導(dǎo)了無活性TGF-β在上皮側(cè)的活化。TGF-β不僅能激活并促使肌成纖維細胞增生，還能使上皮細胞在細胞周期中停滯和死亡，進而損傷腎組織。此外，TGF-β還可使腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維母細胞。(3)Mφ可分化為一種纖維細胞，直接產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，促進纖維化。盡管研究證實了M2型Mφ在促進腎間質(zhì)纖維化中的作用，但也有研究發(fā)現(xiàn)在阿霉素腎病模型中輸入M2型Mφ可減少自身TGF-β分泌并具有抗炎和減輕纖維化的作用[11,42]。因此，M2型Mφ所發(fā)揮的作用不僅與腎臟疾病模型有關(guān)，而且也與腎臟病變的發(fā)展階段有關(guān)。

小結(jié)：目前在多種腎臟病動物模型中，清除循環(huán)中Mo/Mφ、阻斷介導(dǎo)Mo/Mφ浸潤的各種趨化/細胞因子、基因遺傳修飾Mφ及體外定向活化Mφ等，Mφ靶向治療的療效已經(jīng)得到了證實。但是由于人體內(nèi)環(huán)境及疾病狀態(tài)錯綜復(fù)雜，Mφ真正成為治療人類腎臟疾病的靶點還有很多難題需要解決。例如：如何辨別M2型在不同腎臟疾病中的亞型；如何在恰當(dāng)?shù)臅r機阻斷M2型致纖維化作用，使其僅表現(xiàn)為介導(dǎo)上皮修復(fù)及再生的功能；如何明確Mφ與其他細胞類型(如T細胞、B細胞、樹突狀細胞及小管上皮細胞等)之間的相互作用等。隨著基礎(chǔ)研究的深入，我們對Mφ在腎臟炎癥、損傷、修復(fù)及纖維化中的作用也會有更為深入的認識，這為將來在臨床中開展Mφ靶向治療奠定基礎(chǔ)。

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