徐瑩，紀(jì)國余，王菲菲，楊雅婷，趙平

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉二科，沈陽110004）

異氟醚后處理對(duì)缺血缺氧性腦損傷新生大鼠學(xué)習(xí)策略運(yùn)動(dòng)功能及生長發(fā)育的影響

徐瑩，紀(jì)國余，王菲菲，楊雅婷，趙平

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉二科，沈陽110004）

目的探討異氟醚后處理對(duì)缺血缺氧性腦損傷（HIBI）新生大鼠學(xué)習(xí)策略、運(yùn)動(dòng)功能及生長發(fā)育的影響。方法新生SD大鼠105只，體質(zhì)量12～16 g，將大鼠隨機(jī)分為7組（n=15）：假手術(shù)組、模型組、異氟醚組、蒼術(shù)苷組、蒼術(shù)苷+異氟醚組、環(huán)孢素組、環(huán)孢素+異氟醚組。各組均行左側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)（假手術(shù)組不結(jié)扎），吸入8%O2+92%N2混合氣體處理2 h，制備新生大鼠缺血缺氧性腦損傷（HIBI）模型。各組于建模（或假手術(shù)）后，側(cè)腦室注射藥物：蒼術(shù)苷組及蒼術(shù)苷+異氟醚組注射蒼術(shù)苷；環(huán)孢素及環(huán)孢素+異氟醚組注射環(huán)孢素A；其余組注射生理鹽水。在此基礎(chǔ)上異氟醚組、蒼術(shù)苷+異氟醚組及環(huán)孢素+異氟醚組予以1.5%異氟醚后處理30 min。于缺血缺氧后，21 d～28 d行懸吊實(shí)驗(yàn)，30 d～35 d行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后測(cè)定大鼠體質(zhì)量，評(píng)估各組大鼠的學(xué)習(xí)策略構(gòu)成、運(yùn)動(dòng)功能及生長發(fā)育情況。結(jié)果與假手術(shù)組比較，其余組總學(xué)習(xí)型策略構(gòu)成比?。≒＜0.05）；與模型組比較，異氟醚組及兩環(huán)孢素處理組總學(xué)習(xí)型策略構(gòu)成比大（P＜0.05），而兩蒼術(shù)苷處理組總學(xué)習(xí)型策略無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；與異氟醚組比較，兩蒼術(shù)苷處理組非學(xué)習(xí)型游泳策略構(gòu)成比大（P＜0.05），而兩環(huán)孢素組總學(xué)習(xí)型策略無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。各組大鼠懸吊實(shí)驗(yàn)時(shí)間、游泳速度、游泳路程以及不同階段體質(zhì)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論異氟醚后處理對(duì)HIBI新生大鼠的運(yùn)動(dòng)功能及生長發(fā)育沒有影響，但是可以改善HIBI新生大鼠的學(xué)習(xí)策略構(gòu)成。

異氟醚；后處理；缺血缺氧性腦損傷；水迷宮；生長發(fā)育

圍產(chǎn)期窒息導(dǎo)致的新生兒缺血缺氧性腦損傷（hypoxic-ischemia brain injury，HIBI）是對(duì)新生兒危害最大的常見疾病之一，常引起不可逆性的腦損害，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，甚至新生兒死亡［1］，嚴(yán)重的損害了患兒的生活質(zhì)量［2，3］，給患者家庭和社會(huì)帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本課題組前期的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果認(rèn)為，異氟醚后處理通過抑制缺血缺氧性腦損傷所致的線粒體通道轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放對(duì)HIBI新生大鼠有長期的腦保護(hù)作用［4］，但是對(duì)于大鼠的學(xué)習(xí)策略、運(yùn)動(dòng)功能及生長發(fā)育的影響尚不清楚。我們應(yīng)用HIBI模型，通過懸吊試驗(yàn)、Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)及新生大鼠體質(zhì)量變化，評(píng)估異氟醚后處理對(duì)HIBI新生大鼠的學(xué)習(xí)策略構(gòu)成、運(yùn)動(dòng)功能及生長發(fā)育的影響，并通過加入蒼術(shù)苷（mPTP特異性開放劑）和環(huán)孢素（mPTP特異性抑制劑）進(jìn)一步探討和證實(shí)異氟醚后處理對(duì)HIBI新生大鼠生長發(fā)育的遠(yuǎn)期預(yù)后及其影響機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 模型制備及干預(yù)

新生SD大鼠105只，7 d齡，體質(zhì)量（12～16）g，由中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將大鼠隨機(jī)分為7組（n= 15）：假手術(shù)組（Ⅰ組）、缺血缺氧模型組（Ⅱ組）、異氟醚組（Ⅲ組）、蒼術(shù)苷組（Ⅳ組）、蒼術(shù)苷+異氟醚組（Ⅴ組）、環(huán)孢素組（Ⅵ組）、環(huán)孢素+異氟醚組（Ⅶ組）。參照Balduini等［5］方法并加以改良制備HIBI模型：面罩吸入4%異氟醚麻醉后，將大鼠固定在解剖實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，面罩吸入2%異氟醚維持麻醉，用0.2%典伏棉球消毒頸部皮膚，沿頸正中線行縱行切口，顯微鏡下分離左側(cè)頸總動(dòng)脈，用7-0絲線2次永久結(jié)扎左頸總動(dòng)脈（Ⅰ組不結(jié)扎）；大鼠清醒后放回籠中繼續(xù)喂哺（2～3）h，然后放入自制的半密閉箱（置于37℃的水浴箱中）內(nèi)，箱底鋪一層鈉石灰吸收CO2和水蒸氣，進(jìn)氣口連于裝有異氟醚揮發(fā)罐的麻醉機(jī)，另一口連接于氣體監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測(cè)半密閉箱內(nèi)氣體濃度。以2 L/min流量經(jīng)進(jìn)氣孔向半密閉箱內(nèi)持續(xù)輸入含8%氧氣、92%氮?dú)獾臐窕旌蠚怏w2 h（Ⅰ組不吸入）。模型制備后參照Satoh等［6］的方法，于復(fù)氧前行側(cè)腦室注射藥物：Ⅳ組及Ⅴ組注射2 mmol/L的蒼術(shù)苷（mPTP特異性開放劑）5 μL，Ⅵ組及Ⅶ組注射2 μmol/L的環(huán)孢素A（mPTP特異性抑制劑）5 μL，其他各組注射等量生理鹽水（2～3 μL/min），注射完畢后留針3～5 s，緩慢退針。室溫下各組均放入半密封箱內(nèi)，Ⅲ組、Ⅴ組及Ⅶ組吸入含1.5%異氟醚的濕化混合氣體（30%氧氣、70%氮?dú)庖? L/min的流量輸入）30 min，其余組吸入不含異氟醚的濕化混合氣體30 min，各組均于自然環(huán)境中恢復(fù)30 min，完全清醒后放回母鼠身邊繼續(xù)喂哺。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 懸吊試驗(yàn)：參照Bona等［7］的方法。制模后第21～28天行懸吊試驗(yàn)：讓大鼠前肢抓住一根直徑為0.6 cm的水平塑料繩，繩距地高度大于45 cm。大鼠從繩上掉下或懸吊時(shí)間超過60 s時(shí)，或其后肢抓到繩子時(shí)的時(shí)間為懸吊時(shí)間。每日下午3：00進(jìn)行1次。

1.2.2 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)：制模后第（30～35）天行水迷宮實(shí)驗(yàn)：水迷宮為直徑160 cm、高60 cm的圓水池，池壁為均勻黑色，等分為4個(gè)象限，每個(gè)象限設(shè)置一入水點(diǎn)，第四象限內(nèi)距池壁30 cm處隱藏1個(gè)直徑12 cm的圓柱形平臺(tái)（位于水面下約1.5 cm處），水溫控制在（20±1）℃，水槽上方安裝有自動(dòng)監(jiān)視系統(tǒng)，能夠同步記錄大鼠在水池里的運(yùn)動(dòng)情況。

1.2.2.1 定位航行實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)前1 d分別將各組大鼠放入水池（不含平臺(tái)）內(nèi)自由游泳90 s，讓其熟悉水池環(huán)境。實(shí)驗(yàn)第1～5天每日9：00行定位航行實(shí)驗(yàn)：大鼠面向池壁，按照隨機(jī)順序分別從四個(gè)象限的入水點(diǎn)放入水中，強(qiáng)迫其尋找水下平臺(tái)。實(shí)驗(yàn)過程中，水迷宮圖像監(jiān)視系統(tǒng)自動(dòng)記錄大鼠的運(yùn)動(dòng)軌跡，應(yīng)用相應(yīng)軟件系統(tǒng)分析判斷運(yùn)動(dòng)策略。運(yùn)動(dòng)策略分為4種：邊緣式策略以大鼠的運(yùn)動(dòng)區(qū)域中心為圓心，取半徑的75%作一個(gè)圓，大鼠70%以上的時(shí)間均在該圓外活動(dòng)；直線式策略以大鼠入水后找到的第一個(gè)點(diǎn)與站臺(tái)之間的連線為中軸，大鼠的所有運(yùn)動(dòng)軌跡點(diǎn)與中軸的距離均不超過半徑的15%，并且在設(shè)定區(qū)域中運(yùn)動(dòng)的時(shí)間至少占運(yùn)動(dòng)總時(shí)間的70%，表明動(dòng)物根據(jù)迷宮外線索逐漸形成參考認(rèn)知；趨向式策略與直線式的策略相似，但運(yùn)動(dòng)軌跡范圍在半徑的50%內(nèi)；若大鼠的運(yùn)動(dòng)策略與以上3種均不同，則判定為隨機(jī)式策略。其中直線式和趨向式策略為學(xué)習(xí)型策略，隨機(jī)式和邊緣式策略為非學(xué)習(xí)型策略。

1.2.2.2 空間探索實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)第6天，移走平臺(tái)，從第二象限的入水點(diǎn)將大鼠面向池壁放入水中，圖像監(jiān)視系統(tǒng)自動(dòng)追蹤，記錄其90 s內(nèi)游泳路程、游泳速度（游泳路程/90 s）。實(shí)驗(yàn)測(cè)試過程中保持室內(nèi)安靜，迷宮外物體和燈光的擺放位置不變，燈光強(qiáng)度保持恒定，每次實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將大鼠擦干后放回籠中，注意保暖，讓其自由飲食水；每個(gè)訓(xùn)練日結(jié)束后清理水迷宮更換新水以消除嗅覺和環(huán)境因素的干擾。

1.2.3 大鼠生存情況及其體質(zhì)量變化：水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，記錄各組生存情況及其體質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析采集的數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以表示，組間比較用單因素方差分析，樣本均數(shù)兩兩比較用LSD檢驗(yàn)；學(xué)習(xí)策略組間差異比較用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 懸吊時(shí)間及體質(zhì)量變化

水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)共6只大鼠死亡；各組大鼠懸吊實(shí)驗(yàn)結(jié)果、缺血缺氧前及缺血缺氧后35 d體質(zhì)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1、2。

表1 各組大鼠每天懸吊實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較Tab.1 Suspension test results of each group

表1 各組大鼠每天懸吊實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較Tab.1 Suspension test results of each group

表2 各組大鼠缺血缺氧前及缺血缺氧后35 d體質(zhì)量比較Tab.2 Body weights of each group before and 35 d after HIBI

表2 各組大鼠缺血缺氧前及缺血缺氧后35 d體質(zhì)量比較Tab.2 Body weights of each group before and 35 d after HIBI

2.2 水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2.1 定位航行試驗(yàn)學(xué)習(xí)策略：與Ⅰ組比較，其余組總學(xué)習(xí)型策略構(gòu)成比?。≒均＜0.05）；與Ⅱ組比較，Ⅲ組及Ⅵ、Ⅶ處理組總學(xué)習(xí)型策略構(gòu)成比大（P均＜0.05），而Ⅳ、Ⅴ處理組總學(xué)習(xí)型策略無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）；與Ⅲ組比較，Ⅳ、Ⅴ處理組非學(xué)習(xí)型策略構(gòu)成比大（P均＜0.05），而Ⅵ、Ⅶ處理組總學(xué)習(xí)型策略無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05），見表3。

2.2.2 定位航行試驗(yàn)：各組大鼠游泳速度及游泳總路程組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

新生大鼠的HIBI模型是模擬新生兒缺血缺氧性腦病最常用的模型，7 d齡的大鼠腦處在突觸形成期［8，9］。研究認(rèn)為，出生5～7 d大鼠的腦發(fā)育程度與足月新生兒的腦發(fā)育程度相當(dāng)，15 d大鼠的腦發(fā)育程度與1歲兒童相當(dāng)，28～30 d大鼠的腦發(fā)育程度與2歲兒童相當(dāng)［10］，出生1～2 d到出生2周是大鼠腦發(fā)育的關(guān)鍵階段［11］，而哺乳動(dòng)物幼兒期是認(rèn)知學(xué)習(xí)能力形成的關(guān)鍵時(shí)期，也是海馬神經(jīng)元發(fā)育的重要時(shí)期。因此，本實(shí)驗(yàn)利用7 d齡新生大鼠的HIBI模型模擬新生兒HIBI。

表3 各組大鼠定位航行試驗(yàn)學(xué)習(xí)策略（學(xué)習(xí)型/非學(xué)習(xí)型）構(gòu)成比的比較Tab.3 Proportion of learning strategies of each group

表4 各組大鼠空間游泳實(shí)驗(yàn)游泳速度及游泳總路程比較Tab.4 Swimming speeds and swimming routes of each group

表4 各組大鼠空間游泳實(shí)驗(yàn)游泳速度及游泳總路程比較Tab.4 Swimming speeds and swimming routes of each group

學(xué)習(xí)記憶功能障礙是缺血缺氧性腦損傷后常見的神經(jīng)后遺癥之一，而學(xué)習(xí)功能是人類認(rèn)知功能中最核心、最重要的部分。Morris水迷宮是用于研究動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶功能的重要評(píng)估工具，對(duì)大鼠海馬損傷后的學(xué)習(xí)記憶功能的檢測(cè)特別敏感，是目前最為常用的一種評(píng)估與海馬相關(guān)的空間學(xué)習(xí)記憶功能的方法［12］。本課題組研究已證實(shí)吸入1.5%的異氟醚30 min，可通過抑制腦部缺血缺氧導(dǎo)致的mPTP的開放而減輕新生兒HIBI［13～15］，并且可以改善HIBI新生大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能［4］，但對(duì)于其學(xué)習(xí)策略、運(yùn)動(dòng)功能及體質(zhì)量變化的影響尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，學(xué)習(xí)型策略構(gòu)成比減小，表明HIBI后大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力降低；與模型組比較，異氟醚組及兩環(huán)孢素處理組學(xué)習(xí)型策略構(gòu)成比增大，表明異氟醚后處理及環(huán)孢素可以改善HIBI大鼠的學(xué)習(xí)策略的構(gòu)成；而加入了mPTP的特異性開放劑的蒼術(shù)苷+異氟醚組，由于逆轉(zhuǎn)了異氟醚后處理腦保護(hù)作用中的mPTP的開放抑制，進(jìn)而抑制了異氟醚對(duì)HIBI大鼠的學(xué)習(xí)策略的改善作用；而蒼術(shù)苷組與模型組比較組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明蒼術(shù)苷本身不會(huì)進(jìn)一步加重缺血缺氧所致的mPTP的開放。懸吊實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛟u(píng)價(jià)大鼠的四肢肌力，客觀反映大鼠的感覺運(yùn)動(dòng)功能［7，16］，本研究中，各組大鼠的懸吊時(shí)間、游泳速度（空間探索實(shí)驗(yàn)）及游泳路程（空間探索實(shí)驗(yàn)）各組間無顯著差異，表明各組大鼠運(yùn)動(dòng)功能未受缺血缺氧及異氟醚的影響。然而，也有研究表明將HIBI的小鼠放于Rotarod儀上，小鼠的運(yùn)動(dòng)功能低于假手術(shù)組［17］，這一結(jié)果與我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致。因此本研究?jī)H通過懸吊實(shí)驗(yàn)、游泳速度及游泳路程來評(píng)估大鼠運(yùn)動(dòng)功能可能尚有不妥之處，所以在后續(xù)研究中，我們將選擇其他方法進(jìn)一步評(píng)估異氟醚后處理對(duì)HIBI大鼠運(yùn)動(dòng)功能是否具有影響。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)后，各組大鼠生存情況及體質(zhì)量的變化無差別，表明實(shí)驗(yàn)所有操作并不影響大鼠長期的存活和體質(zhì)量的增長。

綜上所述，根據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們認(rèn)為異氟醚后處理對(duì)HIBI新生大鼠的運(yùn)動(dòng)功能及體質(zhì)量沒有影響，但是可以改善HIBI新生大鼠的學(xué)習(xí)策略的構(gòu)成，其機(jī)制是通過抑制缺血缺氧所致的腦組織mPTP的開放實(shí)現(xiàn)的。目前研究表明異氟醚后處理的相關(guān)腦保護(hù)作用是多種機(jī)制的綜合作用結(jié)果，對(duì)學(xué)習(xí)策略構(gòu)成的改善是否有其他機(jī)制的參與，還需要進(jìn)一步研究。

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（編輯 裘孝琦）

EffectsofIsoflurane Postconditioning on Learning Strategies，Motor Function and Growing Developmentof Hypoxic-ischemia Brain Injury in NeonatalRats

XUYing，JIGuo-yu，WANGFei-fei，YANGYa-ting，ZHAO Ping
（DepartmentofAnesthesiology，Shengjing Hospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110004，China）

ObjectiveTo investigate the effectsofisoflurane postconditioning on learning strategies，motorfunction and growing developmentofhypoxic-ischemia brain injury（HIBI）in neonatal rats.MethodsA total of 105 Sprague-Dawley（SD）neonatal rats were randomly divided into 7 groups using the random number table method：sham surgery group，model group，isoflurane group，atractyloside group，atractyloside with isoflurane group，cyclosporine group and cyclosporine with isoflurane group.To establish HIBI models，each group underwent the left common carotid artery ligation（sham group threading without ligation），and inhaled 8%oxygen，92%nitrogen mixed gas.After model was established（or sham surgery），drug administration was performed through lateral ventricle：atractyloside group and atractyloside with isoflurane postconditioning group were injected atractyloside，cyclosporine group and cyclosporine with isoflurane postconditioning group were injected cyclosporine A，othergroups were injected saline.On this basis，in soflurane postconditioning group，atractyloside with isoflurane postconditioning group and cyclosporine with isoflurane postconditioning group，1.5%isoflurane were inhaled continuously for 30 min.After brain hypoxia-ischemic brain injury，conducting tail suspension test on the 21st to 28th days，and Morris water maze test on the 30th to 35th days，and body weight of rats in each group was measured after water Morris maze test，learning strategies，motor function and growing development of each group rats were evaluated.ResultsCompared with the sham surgery group，the proportion of learning strategies was decreased in other groups（P＜0.05）.Compared with model group，the proportion of learning strategies were increased in isoflurane group，cyclosporine group and cyclosporine with isoflurane group（P＜0.05）.There were no significantly difference between atractyloside group and atractyloside with isoflurane group（P＞0.05）.Compared with isoflurane group，the propotion of learning strategies were decreased in atractyloside group and atractyloside with isoflurane group（P＜0.05）.There were no significantly difference between cyclosporine-group and cyclosporine with isoflurane group（P＞0.05）.There was no significantly difference among each group in suspension time，swimming speed，swimming routes and body weight of each stage（P＞0.05）.ConclusionIsoflurane postprocessing have no effect on motor function or growing development，butitcan improve learning strategiesofHIBIin neonatalrats.

isoflurane；postconditioning；hypoxic-ischemia brain injury；orris water maze；growing development

R614.2

A

0258-4646（2014）12-1066-05

國家自然科學(xué)基金（81171782）

徐瑩（1977-），女，講師，博士.

趙平，E-mail：zhaop@sj-hospital.org

2014-08-29

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