陳麗君，李 遠(綜述)，李 磊(審校)

(南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院 1衛(wèi)生檢驗學系 2營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學系， 南京 211166)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，常規(guī)治療手段(手術(shù)及化/放療)不能取得較為滿意的效果；目前許多新型乳腺癌化療藥物問世，但存在較大的毒性反應，患者的生存率亦不理想。人們希望從天然食品原料中尋找生物活性物質(zhì)以干預細胞的癌變進程，進而達到防治癌癥的目的。

肉桂酸(cinnamic acid，CiA)及其衍生物(cinnamic acid derivatives，CADs)是一類廣泛分布于食品中的多酚類化合物[2-3]，具有多種生物活性，可抑制多種腫瘤細胞的生長、分化，降低抗癌藥物不良反應[4-6]。目前，關(guān)于CADs對乳腺癌的作用及機制的研究尚未見較為系統(tǒng)的報道，現(xiàn)就CADs調(diào)控乳腺癌細胞增殖、凋亡等作用及分子機制方面的研究進展予以綜述，為進一步認識、評估膳食植物化學物的生物學效應提供依據(jù)。

1 CADs抑制乳腺癌細胞增殖的作用及機制

1.1CADs抑制乳腺癌細胞增殖 腫瘤是機體細胞異常增殖所形成的新生物，其主要特征就是無限增殖[7-8]。CADs對包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤細胞都具有抑制增殖的作用。Bailly等[7]用牛蒡根提取物作用于人乳腺癌MCF-7細胞后發(fā)現(xiàn)，牛蒡根提取物可抑制MCF-7細胞的增殖，進一步通過高分辨率電噴霧質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)，牛蒡根提取物中的咖啡酸、綠原酸等是抗腫瘤細胞增殖的主要成分。Sun等[9]用20.0～60.0 μmol/L的白楊提取物[含有咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)等活性成分]處理人乳腺癌MDA-MB-231細胞，同時口服白楊提取物90 mg/(kg·d)處理MDA-MB-231細胞裸鼠移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，白楊提取物在體內(nèi)外均可抑制MDA-MB-231細胞的增殖。

2 CADs在誘導乳腺癌細胞凋亡中的作用及機制

除了細胞異常增殖外，細胞凋亡受抑制在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中也發(fā)揮著重要作用[12]。因此，對腫瘤的治療不應僅局限在抑制腫瘤細胞增殖方面，亦應重視腫瘤細胞凋亡。研究表明，CADs可作用于一系列的凋亡相關(guān)基因，并通信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)誘導腫瘤細胞凋亡[11-13]。Serafim等[11]分別用0、25、50及75 μmol/L的咖啡酸、CiA和CAHE處理MCF-7、MDA-MB-231和HS578T細胞1、3及7 d發(fā)現(xiàn)，3種CADs均可通過激活p53信號通路促進乳腺癌細胞凋亡。Mileo等[12]用富含綠原酸的朝鮮薊提取物處理MDA-MB-231細胞發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過線粒體途徑和死亡受體途徑誘導細胞凋亡。Bailly等[7]用0.05～10 μmol/L MC提取物(富含CADs)處理MCF-7和MDA-MB-231細胞發(fā)現(xiàn)，提取物可通過抑制核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的活性促進MCF-7和MDA-MB-231細胞凋亡。Wu等[4]用CAPE處理MCF-7和MDA-231細胞也發(fā)現(xiàn)，CAPE通過抑制NF-κB的活性而誘導細胞凋亡。Moon等[13]研究發(fā)現(xiàn)，用迷迭香酸處理MCF-7細胞可阻斷NF-κB抑制因子的磷酸化而阻止NF-κB的激活，進而下調(diào)其下游靶分子——細胞凋亡蛋白抑制因子1(inhibitor of apoptosis protein-1，IAP-1)、IAP-2 和X連鎖凋亡抑制蛋白的表達水平，進而增強腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)介導的細胞凋亡?？梢姡琋F-κB信號通路在CADs誘導乳腺癌細胞凋亡中發(fā)揮了重要作用。

3 CADs在抑制乳腺癌細胞血管形成中的作用及機制

腫瘤的生長離不開新生血管的形成，血管生成在多種腫瘤(包括乳腺癌)的生長、增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲過程中都發(fā)揮著重要作用[14-15]。腫瘤血管形成包括腫瘤細胞分泌、誘導多種血管生成因子，激活基質(zhì)蛋白酶系統(tǒng)，促進內(nèi)皮細胞增殖等[15-17]。控制腫瘤血管生成可阻滯腫瘤的發(fā)展，因此抗腫瘤血管生成藥物可用于腫瘤治療，控制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是重要的抗癌策略。

近年來有少量研究發(fā)現(xiàn)，CADs可抑制乳腺癌細胞的血管形成[18-19]。Messerli等[18]用新西蘭蜂膠、巴西綠蜂膠和巴西紅蜂膠作用于包括乳腺癌細胞在內(nèi)的多種人類腫瘤細胞發(fā)現(xiàn)，蜂膠中含有的CADs(主要為CAPE)可顯著抑制腫瘤細胞的血管形成能力。Wu等[4]用CAPE處理MDA-MB-231細胞發(fā)現(xiàn)，CAPE可劑量依賴性地抑制MDA-MB-231細胞血管內(nèi)皮生長因子的表達水平；共培養(yǎng)小管形成實驗發(fā)現(xiàn)，CAPE處理可顯著抑制臍靜脈內(nèi)皮細胞形成毛細血管樣小管。唐泓波[19]在肝特異性胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)基因缺失小鼠體內(nèi)建立穩(wěn)定的原發(fā)性乳腺癌模型發(fā)現(xiàn)，IGF-1可通過促進缺氧誘導因子的表達，刺激內(nèi)皮細胞的遷移和形態(tài)分化，誘導腫瘤細胞生成新生血管。以上研究表明，CADs對乳腺癌細胞的新生血管能力有抑制作用，但其具體的分子作用機制仍需進一步研究。

4 CADs在調(diào)節(jié)乳腺癌腫瘤炎性微環(huán)境中的作用及機制

腫瘤生長的特殊微環(huán)境對腫瘤細胞的生物學行為有影響[13, 20]。腫瘤微環(huán)境中常存在慢性炎癥，這種炎癥能持久誘導細胞增殖、趨化炎性細胞聚集，并通過釋放細胞及趨化因子，如白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、TNF-α、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、轉(zhuǎn)錄激活因子3及花生酸類物質(zhì)等一起組成新的腫瘤炎性微環(huán)境，其在腫瘤增殖、侵襲、黏附、血管生成及腫瘤在放、化療抵抗過程中發(fā)揮重要作用[16, 21-24]。近年來，關(guān)于腫瘤炎性微環(huán)境的研究已成為熱點，并越來越的受到重視。

CADs能夠調(diào)控乳腺癌的炎性反應[23]。Gierach等[5]對咖啡攝入量與乳腺癌患病風險進行大型人群健康隊列研究發(fā)現(xiàn)，含有咖啡因、咖啡酸等活性物質(zhì)的咖啡可下調(diào)乳腺腫瘤的炎性反應。Chen等[25]用CAPE處理MDA-MB-231細胞發(fā)現(xiàn)，CAPE可通過抑制NF-κB的活性，下調(diào)IL-6、IL-8及單核細胞趨化蛋白1的表達水平，抑制MDA-MB-231細胞的炎性反應。Scheckel等[23]用迷迭香酸處理惡性轉(zhuǎn)化乳腺上皮細胞株發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸可以拮抗12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13乙酸鹽對環(huán)加氧酶2蛋白表達的刺激作用，降低乳腺腫瘤的炎性反應。以上研究表明，CADs可抑制乳腺癌細胞的炎性反應，推測其可通過調(diào)控乳腺腫瘤的炎性微環(huán)境，進而在乳腺癌細胞增殖、侵襲、黏附及血管生成過程中發(fā)揮重要作用，這一過程的具體分子作用機制仍需進一步深入研究。

5CADs在調(diào)節(jié)乳腺癌腫瘤干細胞特性中的作用及機制

干細胞是具有自我更新、無限增殖及多向分化能力的細胞群體[26]。近年來腫瘤干細胞的概念引起了學術(shù)界的廣泛關(guān)注，并成為腫瘤研究的熱點[17, 27-29]。研究表明，少量的乳腺癌干細胞(breast cancer stem cells，BCSCs)就可發(fā)展為乳腺癌，這為乳腺癌的治療靶點提供了新線索[28]。常規(guī)治療乳腺癌的方法(手術(shù)和放、化療)不能清除腫瘤干細胞，因而增加了腫瘤復發(fā)風險。因此，尋找靶向作用于BCSCs的膳食植物分子對乳腺癌的輔助治療具有重要意義。

Choi等[20]從MDA-MB-231細胞中分離出BCSCs后用CAPE處理發(fā)現(xiàn)，CAPE可顯著下調(diào)BCSCs的自我更新能力、軟瓊脂細胞集落形成數(shù)及CD44+/CD24-細胞比例，提示CAPE具有抑制BCSCs表型的功能。Dai等[28]用富含CADs的石榴提取物處理小鼠BCSCs細胞發(fā)現(xiàn)，提取物可通過阻滯細胞周期于G0/G1、提高胱天蛋白酶3活力等抑制干細胞增殖，并促進其凋亡，最終抑制小鼠乳腺腫瘤細胞的干細胞特性。推測CADs對BCSCs特性具有抑制作用。結(jié)合腫瘤干細胞特性在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲及耐藥中的作用，深入探討CADs對其的影響將為揭示CiA及其衍生物抗腫瘤作用的分子機制提供新線索。

6 結(jié)語和展望

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率近年來呈不斷上升的趨勢[10, 30]。據(jù)國家癌癥中心和衛(wèi)生部2012年公布的乳腺癌發(fā)病數(shù)據(jù)顯示：全國腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位[30]。雖然近年來研究發(fā)現(xiàn)，CADs在調(diào)控乳腺癌增殖、凋亡、血管生成、腫瘤微環(huán)境和腫瘤干細胞特性等方面發(fā)揮重要作用[1,7,11,20,28]，但其具體的分子機制尚不十分清楚。隨著分子生物學技術(shù)、基因組學、蛋白組學及表觀遺傳調(diào)控的發(fā)展，必將加速對CADs抗乳腺癌作用分子機制的深入研究，進一步明確CADs作用于乳腺癌細胞的信號通路和相關(guān)靶分子，以便提供有價值的生物標志和治療靶標，為CADs抗乳腺癌機制提供新的有價值的線索。

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