賀海蘭(綜述)，謝慶玲(審校)

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530021； 2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒科，南寧 530021)

支氣管哮喘(哮喘)是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病,主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶、咳嗽，常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇。認(rèn)知是人對(duì)外界事物的全面感知,包括感覺(jué)、知覺(jué)、思維、注意、記憶、判斷、推理、學(xué)習(xí)、想象、概念和語(yǔ)言等心理過(guò)程，任一過(guò)程的缺失均會(huì)引起認(rèn)知功能障礙。哮喘反復(fù)發(fā)作可引起大腦高級(jí)神經(jīng)功能的損害，尤其對(duì)認(rèn)知功能、行為和心理活動(dòng)影響更為明顯。隨著研究的不斷深入，哮喘對(duì)認(rèn)知功能的不良影響越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)主要對(duì)近年來(lái)哮喘患兒認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展予以綜述。

1 哮喘患兒認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)

哮喘患兒認(rèn)知功能障礙主要集中在智力、注意力、學(xué)習(xí)記憶力以及執(zhí)行功能等方面，大部分的認(rèn)知功能損害可以通過(guò)有效的抗哮喘治療而得以預(yù)防。

1.1哮喘患兒智力的影響 兒童哮喘持續(xù)控制不良、反復(fù)發(fā)作，患兒缺課天數(shù)增加、活動(dòng)受限、社交能力下降和心理行為異常，將導(dǎo)致哮喘患兒與外界接觸和社會(huì)實(shí)踐的減少，一定程度上影響知識(shí)獲得，妨礙了患兒智力發(fā)育的拓展。張玲等[1]對(duì)63例7～12歲的中重度哮喘患兒進(jìn)行聯(lián)合型瑞文測(cè)驗(yàn)，結(jié)果表明，哮喘患兒直接觀察鑒別能力不受影響，而一般智力因素(如間接抽象、概括思維能力、類(lèi)比推理能力)低于對(duì)照組。劉芳等[2]對(duì)105例6～12歲哮喘組和105例健康兒童進(jìn)行韋氏兒童智力量表測(cè)定，發(fā)現(xiàn)哮喘組的總智商、言語(yǔ)智商及操作智商均在正常范圍，但哮喘患兒總智商、言語(yǔ)智商顯著低于對(duì)照組，提示哮喘可能對(duì)患兒言語(yǔ)智商產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響總智商水平。Silva等[3]對(duì)147例9歲哮喘患兒和414例健康兒童進(jìn)行智商測(cè)定，發(fā)現(xiàn)中重度哮喘患兒的總智商、言語(yǔ)智商得分顯著低于輕度哮喘患兒。同時(shí)也存在相反的研究結(jié)果，陳霞等[4]對(duì)33例6～15歲哮喘患兒研究顯示，哮喘患兒的言語(yǔ)智商、操作智商、總智商與對(duì)照組無(wú)明顯差別。哮喘是否對(duì)兒童的智力發(fā)育產(chǎn)生影響研究結(jié)果不一致，可能與哮喘臨床發(fā)作的嚴(yán)重程度、研究病例樣本含量、研究方法(包括認(rèn)知功能測(cè)評(píng)工具的選擇和整合等)不同有關(guān)，還有可能是哮喘患兒家長(zhǎng)對(duì)患兒的智力發(fā)育比較重視，通過(guò)家長(zhǎng)和患兒的努力補(bǔ)償了哮喘對(duì)智力的影響。

1.2哮喘患兒注意力的影響 注意是人神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)客觀刺激產(chǎn)生的一種反應(yīng)，表現(xiàn)人的心理活動(dòng)對(duì)外界一定事物的指向和集中，具有注意的能力稱(chēng)為注意力。注意力發(fā)育隨年齡增長(zhǎng)、活動(dòng)范圍擴(kuò)大、活動(dòng)項(xiàng)目增多而動(dòng)作語(yǔ)言功能逐漸成熟，從穩(wěn)定性差的無(wú)意注意發(fā)展到有一定目標(biāo)的有意注意，5～6歲兒童具備了較好地控制自己注意力的能力。注意力的強(qiáng)度和穩(wěn)定性與大腦皮質(zhì)的興奮和抑制直接關(guān)聯(lián)，也與許多病理因素有關(guān)，病理性的注意力損傷是可逆的。江琰[5]對(duì)40例輕中度哮喘患兒進(jìn)行數(shù)字劃消測(cè)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)哮喘患兒的平均凈分值明顯低于對(duì)照組，平均失誤率明顯高于對(duì)照組，表明哮喘患兒注意力穩(wěn)定性較一般兒童差，注意力不易集中，注意持續(xù)時(shí)間短。劉芳等[6]采用視聽(tīng)整合持續(xù)操作測(cè)試系統(tǒng)對(duì)103例哮喘患兒和103例正常兒童進(jìn)行配對(duì)研究顯示，哮喘患兒與對(duì)照組比較,綜合注意力商數(shù)、視覺(jué)注意力商數(shù)、視覺(jué)一致性商數(shù)、聽(tīng)覺(jué)警惕商數(shù)、視覺(jué)警惕商數(shù)、視覺(jué)集中商數(shù)差異顯著，提示哮喘患兒可能存在注意力缺失損害。哮喘患兒定步調(diào)聽(tīng)覺(jué)連續(xù)加法測(cè)驗(yàn)也顯示，哮喘患兒的持續(xù)注意力和警覺(jué)性下降;經(jīng)6周有效抗哮喘治療后，注意力及警覺(jué)性可恢復(fù)至正常水平[7-8]。哮喘反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，可引起兒童注意力缺失損害，但這種損害經(jīng)有效的抗哮喘治療可得到改善。由哮喘所致的兒童注意力缺失損害持續(xù)周期的長(zhǎng)短有待進(jìn)一步觀察。

1.3哮喘患兒學(xué)習(xí)記憶力的影響 海馬和前額葉皮質(zhì)是學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的重要部位，它與學(xué)習(xí)記憶有著密切聯(lián)系。哮喘反復(fù)發(fā)作可引起患兒學(xué)習(xí)記憶力下降，經(jīng)過(guò)有效的抗哮喘治療，記憶可得到改善。Stores等[9]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒延遲回憶任務(wù)得分顯著低于對(duì)照組，經(jīng)過(guò)4周有效抗哮喘治療后，哮喘患兒延遲回憶任務(wù)得分有所改善。已有研究證實(shí)[8]，哮喘患兒雷伊聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試得分與對(duì)照組無(wú)明顯差異，提示哮喘對(duì)患兒短期記憶無(wú)影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[10-13]，哮喘可引起小鼠腦內(nèi)海馬和前額葉皮質(zhì)突觸等超微結(jié)構(gòu)損傷，降低學(xué)習(xí)記憶相關(guān)蛋白的表達(dá)，損傷小鼠的學(xué)習(xí)及空間記憶力。海馬和前額葉皮質(zhì)對(duì)低氧環(huán)境敏感，哮喘反復(fù)發(fā)作可損害海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和空間記憶力下降，但多數(shù)研究限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究資料目前較難獲得。隨著功能磁共振技術(shù)的應(yīng)用，哮喘狀態(tài)或治療中腦功能影像將可以記錄。

1.4哮喘患兒執(zhí)行功能的影響 執(zhí)行功能是一種重要的高級(jí)認(rèn)知功能,是個(gè)體在行為活動(dòng)過(guò)程中,將不同的認(rèn)知加工過(guò)程進(jìn)行靈活整合以及協(xié)同操作的功能,主要包括工作記憶、抑制性控制以及認(rèn)知轉(zhuǎn)換三個(gè)要素。Fitzpatrick等[8]采用1∶1配對(duì)研究方法對(duì)12對(duì)哮喘患者和健康成人進(jìn)行連線測(cè)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)哮喘患者注意力、認(rèn)知排序能力、視覺(jué)掃描、手眼協(xié)調(diào)能力、思維靈活性較對(duì)照組明顯下降。而Weersink等[7]對(duì)46例哮喘患者研究顯示，與對(duì)照組相比，哮喘患者完成連線測(cè)驗(yàn)時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Stroop色詞干擾測(cè)試(Stroop Color-Word Test)發(fā)現(xiàn)，哮喘患者執(zhí)行功能下降，經(jīng)過(guò)有效的抗哮喘治療后恢復(fù)正常。注意定勢(shì)轉(zhuǎn)移能力是執(zhí)行功能的一個(gè)核心組分,哮喘反復(fù)發(fā)作引起的間歇性缺氧,可引起注意定勢(shì)轉(zhuǎn)移能力下降[13]。

2 哮喘患兒認(rèn)知功能障礙機(jī)制

哮喘引起患兒認(rèn)知障礙的機(jī)制不是單一的，而是多源的。間歇性缺氧、睡眠障礙等可能與哮喘患兒認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

2.1間歇性缺氧 人腦是機(jī)體對(duì)氧需求量最大的重要器官之一，腦的耗氧量占人體總耗氧量的20%～30%，腦組織的能量?jī)?chǔ)備及無(wú)氧代謝能力極小，故缺氧易導(dǎo)致大腦受損。王長(zhǎng)征[15]測(cè)定了330例哮喘患者急性發(fā)作時(shí)動(dòng)脈血?dú)怙@示，158例(47.88%)哮喘患者動(dòng)脈氧分壓為60～80 mmHg，52例(15.76%)哮喘患者動(dòng)脈氧分壓<60 mmHg。Gunen等[16]對(duì)106例病情穩(wěn)定的輕中度哮喘患者研究顯示，其中16例(15%)患者僅在6 min步行測(cè)試出現(xiàn)嚴(yán)重動(dòng)脈血氧飽和度下降，16例(15%)患者動(dòng)脈氧分壓在靜息狀態(tài)下嚴(yán)重下降。哮喘反復(fù)發(fā)作引起間歇性缺氧,可造成循環(huán)血中氧分壓或血氧含量周期性下降和恢復(fù)，導(dǎo)致腦血流量有較大的波動(dòng)，由于腦血流的自身調(diào)節(jié)無(wú)法彌補(bǔ)間歇性缺氧造成的蓄積效應(yīng)，從而引起腦細(xì)胞損害和認(rèn)知功能受損。關(guān)于間歇性缺氧對(duì)認(rèn)知功能影響的綜述文獻(xiàn)顯示[17]，55篇文獻(xiàn)中有43篇(78.2%)提示間歇性缺氧對(duì)認(rèn)知功能存在不良影響。Blackwell等[18]研究顯示，嚴(yán)重的夜間血氧不足(SpO2<80%)與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧鼠逃避潛伏期延長(zhǎng)，穿臺(tái)次數(shù)及原平臺(tái)所在象限停留時(shí)間百分率減少，海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞核、線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、突觸等超微結(jié)構(gòu)損傷，學(xué)習(xí)記憶相關(guān)蛋白的表達(dá)下降，提示間歇性缺氧可引起海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞損傷，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶力、空間定位能力下降[10-13]。間歇性缺氧鼠在注意定勢(shì)轉(zhuǎn)移任務(wù)中的外維度轉(zhuǎn)移參數(shù)、階段循環(huán)次數(shù)明顯多于常氧下的大鼠，表明間歇性缺氧可引起注意定勢(shì)轉(zhuǎn)移能力下降[14]。

2.2睡眠障礙 哮喘常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇，因此患兒夜間經(jīng)常會(huì)因咳嗽、喘息、呼吸困難而覺(jué)醒，發(fā)作嚴(yán)重的還需夜間就診，從而導(dǎo)致睡眠減少或不連續(xù)。無(wú)效或不足的睡眠可引起白天認(rèn)知功能下降。哮喘患兒普遍存在夜間睡眠質(zhì)量下降，且與夜間哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān),與哮喘控制水平呈負(fù)相關(guān)[19-20]。多導(dǎo)睡眠圖研究顯示，哮喘患兒入睡時(shí)間長(zhǎng)，夜間覺(jué)醒頻率增加，覺(jué)醒時(shí)間長(zhǎng)，第4期睡眠時(shí)間減少，視覺(jué)掃描、手眼協(xié)調(diào)能力、思維靈活性、注意力以及記憶力均下降[8-9,21]。Biederman等[22]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒缺乏充足的睡眠可出現(xiàn)注意缺陷多動(dòng)障礙的類(lèi)似癥狀，如白天疲倦、注意不集中、易激惹、沖動(dòng)。動(dòng)物研究證實(shí)[23]，睡眠中斷可損害大鼠海馬CA1區(qū)突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，引起空間學(xué)習(xí)能力下降。目前關(guān)于睡眠障礙導(dǎo)致哮喘患兒認(rèn)知障礙的研究多是觀察到哮喘患兒同時(shí)存在睡眠障礙和認(rèn)知功能下降，間接地推測(cè)睡眠障礙是哮喘患兒認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制。未來(lái)的研究可分別對(duì)有睡眠障礙的哮喘患兒和無(wú)睡眠障礙的哮喘患兒進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估追蹤，進(jìn)一步探尋哮喘患兒認(rèn)知功能與睡眠障礙的關(guān)系。

3 兒童認(rèn)知功能評(píng)價(jià)方法

兒童認(rèn)知功能評(píng)價(jià)方法包括神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)電生理和神經(jīng)影像學(xué)檢查。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)對(duì)哮喘患兒認(rèn)知功能評(píng)價(jià)的臨床應(yīng)用較廣，但目前缺乏神經(jīng)電生理和神經(jīng)影像學(xué)用于哮喘患兒認(rèn)知功能研究的資料。臨床上可以將多種認(rèn)知功能評(píng)價(jià)方法結(jié)合起來(lái)，利用不同方法檢測(cè)側(cè)重點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)不同，對(duì)哮喘患兒認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)結(jié)果將會(huì)更加客觀真實(shí)。

3.1神經(jīng)心理學(xué)檢查 常用于測(cè)評(píng)兒童認(rèn)知功能的神經(jīng)心理學(xué)檢查是評(píng)定量表，目前國(guó)內(nèi)的評(píng)定量表大多是由國(guó)外的量表修訂而成，有評(píng)測(cè)智力水平的聯(lián)合型瑞文推理測(cè)驗(yàn)量表和韋氏兒童智力量表；測(cè)試注意力的數(shù)字劃消試驗(yàn)和視聽(tīng)整合持續(xù)操作測(cè)試；評(píng)價(jià)執(zhí)行能力的連線測(cè)驗(yàn)、Stroop試驗(yàn)和威斯康星卡片測(cè)驗(yàn)；還有全面測(cè)試受試者的記憶能力的韋氏記憶量表(WMS)，WMS較側(cè)重于短時(shí)記憶功能。Das-Naglieri認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)可定量描述認(rèn)知活動(dòng)——計(jì)劃、注意、同時(shí)性和繼時(shí)性加工過(guò)程。其特點(diǎn)在于，除了使用完成任務(wù)的準(zhǔn)確率來(lái)表達(dá)受試者的認(rèn)知能力外，還引進(jìn)了“時(shí)間”作為一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，從而實(shí)現(xiàn)完成任務(wù)過(guò)程的評(píng)價(jià)，實(shí)現(xiàn)運(yùn)用信息加工的過(guò)程分析法。

3.2神經(jīng)電生理檢測(cè) 事件相關(guān)電位是臨床評(píng)價(jià)兒童認(rèn)知功能的客觀電生理指標(biāo)，反映了大腦在認(rèn)知過(guò)程中腦的神經(jīng)電生理變化。P300電位是事件相關(guān)電位的主要成分，與心理判斷、理解、辨識(shí)、注意、選擇、作出決定、定向反應(yīng)和語(yǔ)言功能等多種認(rèn)知過(guò)程密切相關(guān)。研究結(jié)果表明[24]，認(rèn)知電位P300可作為評(píng)價(jià)腦損傷患者認(rèn)知功能障礙程度及恢復(fù)程度客觀、敏感的電生理指標(biāo)。

3.3神經(jīng)影像學(xué)檢查 通過(guò)神經(jīng)結(jié)構(gòu)影像與功能成像檢查，可以讓醫(yī)技人員獲得關(guān)于大腦結(jié)構(gòu)與功能的重要信息，能更深地了解兒童認(rèn)知現(xiàn)象錯(cuò)綜復(fù)雜的神經(jīng)生理過(guò)程。評(píng)測(cè)兒童腦認(rèn)知功能常用的神經(jīng)影像學(xué)檢查為功能磁共振成像和正電子發(fā)射斷層攝影。Braakman等[25]通過(guò)功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，前額葉癲癇患兒的認(rèn)知功能障礙與前額葉內(nèi)部連接以及前額葉與頂葉、顳葉、小腦、基底核連接減少有密切的相關(guān)性。正電子發(fā)射斷層攝影通過(guò)顯示神經(jīng)元代謝狀態(tài)間接提示兒童認(rèn)知功能狀況。Dilber等[26]通過(guò)正電子發(fā)射斷層攝影研究顯示，與未并發(fā)自閉癥的嬰兒痙攣癥兒童相比，嬰兒痙攣癥并發(fā)自閉癥兒童顳葉、額葉和頂葉代謝活動(dòng)減少。

4 結(jié) 語(yǔ)

哮喘持續(xù)控制不佳，反復(fù)發(fā)作可引起患兒智力、注意力、學(xué)習(xí)記憶力和執(zhí)行功能等認(rèn)知功能的缺失損傷。間歇性缺氧和睡眠障礙可能是哮喘患兒認(rèn)知功能損害的病理環(huán)節(jié)，早期關(guān)注哮喘患兒認(rèn)知功能損傷的臨床表現(xiàn)，利用神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)診斷并判斷其嚴(yán)重程度，進(jìn)行合理有效的治療，同時(shí)針對(duì)認(rèn)知功能缺失補(bǔ)救，將有利于哮喘患兒的身心健康發(fā)育。

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