畢利萍(綜述)，徐國鎮(zhèn)(審校)

(1.中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院放療科,河北 廊坊 065000； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021)

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的50%。其中多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占腦膠質(zhì)瘤的40%～50%，標(biāo)準(zhǔn)治療手段為手術(shù)+術(shù)后放射治療。多形膠母腫瘤惡性程度高，治療效果差，接受上述標(biāo)準(zhǔn)治療后，中位生存期為9個(gè)月左右[1]。為了提高治療療效，化學(xué)治療作為腫瘤的重要治療手段，在多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中一直對(duì)其進(jìn)行研究，在以順鉑、卡莫司汀、替尼泊苷、尼莫司汀為代表的藥物的年代，無論是術(shù)后輔助化療或是同期放化療，都未能進(jìn)一步提高多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效[2]。近年來，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤綜合治療的進(jìn)展主要體現(xiàn)在替莫唑胺同步放化療+輔助化療的治療以及聯(lián)合分子靶向治療的應(yīng)用等。

1 術(shù)后放療聯(lián)合化療在多形腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的作用

1.1化療在多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的進(jìn)程 許多化療藥物，如卡莫司汀、順鉑、依托泊苷、甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿等單藥或多藥聯(lián)合放射治療用來治療腦多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，Stewart[2]的薈萃分析總結(jié)了12個(gè)臨床研究，3004例患者，得到的結(jié)論是輔助化療+術(shù)后放療未能提高療效,順鉑、卡莫司汀、替尼泊苷、尼莫司汀等藥物術(shù)后同步放化療的研究結(jié)果表明，術(shù)后同期放化療依然沒有進(jìn)一步提高療效。

Westphal等[3-4]的Ⅲ期臨床研究比較了術(shù)中植入卡莫司汀生物降解膜(Gliadel?Wafer)+術(shù)后放射治療與術(shù)后單純放療的療效，中位生存期分別為13.5個(gè)月和11.4個(gè)月。Weller等[5]報(bào)道了德國的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，比較了術(shù)后放射治療聯(lián)合尼莫司汀、替尼泊苷與術(shù)后放射治療聯(lián)合尼莫司汀、阿糖胞苷的療效，結(jié)果顯示2年和3年生存率分別為37%和25%。Grossman等[6]的Ⅲ期臨床研究比較放療前3周期卡莫司汀+順鉑和卡莫司汀的療效，卡莫司汀聯(lián)合順鉑沒有明顯提高療效，到目前為止，沒有臨床研究表明放療前的誘導(dǎo)化療能夠提高療效。

替莫唑胺是四硝基咪唑衍生物，屬DNA烷化劑，在體內(nèi)自發(fā)轉(zhuǎn)化為生物活性物質(zhì)，具有良好的血腦屏障通透性。替莫唑胺是化療在腦多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的一大進(jìn)展，Stupp等[7-8]報(bào)道的臨床研究，比較術(shù)后替莫唑胺同步放化療+輔助化療與術(shù)后單純放療的療效，結(jié)果顯示與術(shù)后單純放射治療比較，術(shù)后替莫唑胺同步放化療+輔助化療的5年生存率從1.4%提高到了9.8%。Hart等[9]的薈萃分析顯示，在包含703例患者的設(shè)計(jì)較好的非隨機(jī)對(duì)照的臨床研究中,替莫唑胺提高了生存率,同時(shí)提高了無進(jìn)展生存時(shí)間；Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率為5%～14%；在225例復(fù)發(fā)患者中，盡管替莫唑胺未能提高總生存，但是提高了無進(jìn)展生存時(shí)間。Stupp等[7-8]的臨床研究使術(shù)后放療+替莫唑胺同步和輔助化療成為新診斷的腦多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

1.2替莫唑胺的時(shí)效關(guān)系及劑量強(qiáng)度關(guān)系 在腦多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的術(shù)后同步放化療和輔助放化療中，推薦的替莫唑胺的標(biāo)準(zhǔn)治療同步放化階段75 mg/(m2·d)，連用42 d；輔助化療階段150～200 mg/(m2·d)，連用5 d，28 d為1個(gè)周期,連續(xù)6個(gè)周期[7-8]。替莫唑胺的作用機(jī)制受到O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的影響。MGMT啟動(dòng)子甲基化患者中療效更為顯著，針對(duì)替莫唑胺的應(yīng)用方式是否會(huì)影響MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)及替莫唑胺的最佳給藥方案這些問題，研究者做了大量研究。

早期的臨床和基礎(chǔ)研究顯示，延長替莫唑胺的給藥時(shí)間能夠增加療效，其可能的機(jī)制為長期低劑量給予替莫唑胺會(huì)產(chǎn)生顯著的、累積性的、持久的MGMT基因失活，從而提高療效。Tolcher等[10]的研究測(cè)定了MGMT的活性與替莫唑胺用藥時(shí)間的函數(shù)關(guān)系，結(jié)果顯示延長替莫唑胺的給藥時(shí)間，即使在低劑量水平，也能顯著抑制MGMT的活性，可能增加替莫唑胺的抗腫瘤活性。如果以替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案(150～200 mg/m2連續(xù)5 d，28 d為1個(gè)周期)為基準(zhǔn)，假定腫瘤的藥物暴露量為1，替莫唑胺75 mg/(m2·d)×49 d的藥物暴露量為2.1，替莫唑胺175 mg/(m2·d)×7 d，用1周停1周的方案，藥物暴露量為3.2，替莫唑胺85～100 mg/(m2·d)×21 d,停1周的方案，藥物暴露量為2.4～2.8倍，提示替莫唑胺的應(yīng)用方案可以改變藥物的療效[11-12]。Weiler等[13]觀察了41例新診斷的多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者放療前接受替莫唑胺150 mg/m2,用1周停1周，同步放化療時(shí)替莫唑胺50 mg/(m2·d),輔助化療時(shí)，開始劑量150 mg/m2,用1周停1周,同時(shí)使用吲哚美辛的強(qiáng)化替莫唑胺化療方案，治療相關(guān)的Ⅳ～Ⅴ級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率為36.6%(15/41)，Ⅳ～Ⅴ級(jí)非血液學(xué)毒性發(fā)生率為4.9%(2/41)。為了進(jìn)一步研究替莫唑胺的最佳給藥方式，美國放射腫瘤治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)開展了一個(gè)Ⅲ期的臨床研究(RTOG0525),入組患者在同步放化療階段接受與Stupp等[8]研究相同的方案，在輔助化療階段，患者根據(jù)年齡(<50歲 vs ≥50歲)，卡氏評(píng)分 (60～80分 vs 90～100分)，腫瘤切除程度(活檢和次全切除 vs 全切除)，MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)分層，隨機(jī)進(jìn)入兩組，一組接受替莫唑胺，200 mg/m2，1～5 d，每28天重復(fù)，最長12個(gè)周期，另外一組接受替莫唑胺100 mg/m2，1～21 d，每28天重復(fù)化療，最長12個(gè)周期的化療方案，期待該結(jié)果帶來替莫唑胺最佳療效方案。結(jié)果尚在等待中。

1.3替莫唑胺聯(lián)合其他化療藥物的應(yīng)用 在過去的10年里，能夠證明治療腦多形膠母細(xì)胞瘤有效的藥物及綜合治療模式就是術(shù)中在瘤腔植入卡莫司汀降解膜+術(shù)后放射治療和術(shù)后放療+替莫唑胺的同步和輔助化療。但根據(jù)歐洲癌癥研究與治療機(jī)構(gòu)(European Organisation for Research and Treatment of Cancer,EORTC)研究發(fā)表的術(shù)后放療+替莫唑胺的同步和輔助化療最新結(jié)果[7]，5年生存率為9.8%，療效仍然不理想。Brem等[14]的臨床研究表明，術(shù)中置放卡莫司汀降解膜結(jié)合術(shù)后放療與單純放射治療比，能夠提高生存率。La Rocca等[15]提到術(shù)中在瘤腔植入卡莫司汀降解膜+術(shù)后放療和替莫唑胺同步和輔助化療有可能提高分級(jí)腦瘤的療效。McGirt等[16]的病例配對(duì)研究比較了術(shù)中植入卡莫司汀降解膜+術(shù)后放療與替莫唑胺同步和輔助化療的療效，后者的中位生存時(shí)間達(dá)到了21.3個(gè)月，優(yōu)于EORTC[7]研究(14.6個(gè)月)，提示術(shù)中植入卡莫司汀降解膜+術(shù)后放療與替莫唑胺同步和輔助化療可能進(jìn)一步提高療效。但也有文獻(xiàn)報(bào)道替莫唑胺聯(lián)合卡莫司汀降解膜+術(shù)后放射治療未能明確提高療效，這一方案應(yīng)局限于臨床試驗(yàn)，需要對(duì)這一方案的不良反應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估。替莫唑胺聯(lián)合其他藥物化療，療效也不盡滿意，且治療相關(guān)毒性增加，Quinn等[17]報(bào)道了一個(gè)臨床Ⅱ期研究，在替莫唑胺的基礎(chǔ)上增加伊利替康化療，與歷史對(duì)照，療效未提高，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)明顯(表1)。

表1 術(shù)后放療+替莫唑胺與其他化療藥物多藥聯(lián)合應(yīng)用結(jié)果

2 分子靶向治療在多形膠母治療中的應(yīng)用

表皮生長因子受體高表達(dá)與腦多形膠母細(xì)胞瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，Barker等[18]報(bào)道了1988～1995年該中心兩個(gè)臨床研究收治的170例腦多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的EGFR表達(dá)情況以及EGFR表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系。一個(gè)臨床研究患者接受術(shù)后常規(guī)分割放療和羥基脲同步化療及硫脲嘌呤輔助化療，另一個(gè)臨床研比較常規(guī)分割和超分割以及加或不加放療增敏劑的療效。全組中位生存時(shí)間為12.9個(gè)月。老年患者表皮生長因子受體陽性表達(dá)者多，表皮生長因子受體陽性預(yù)示著放療不敏感。將治療后腫瘤縮小達(dá)到>50%定義為放療敏感，表皮生長因子不表達(dá)患者，放療敏感的比例為33%；表皮生長因子受體中度表達(dá)患者，放療敏感的比例為18%，表皮生長因子受體高表達(dá)者，放療敏感的比例只有9%，組間存在明顯差異。Chakravarti等[19]未能發(fā)現(xiàn)RTOG腦瘤臨床研究中患者表皮生長因子受體表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系。

Brown等[20]報(bào)道的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究表明，97例多形腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者接受表皮生長因子受體抑制劑-特羅凱與放射治療和替莫唑胺聯(lián)合治療，放療前使用1周特羅凱，然后替莫唑胺75 mg/m2同步放療聯(lián)合化療(60 Gy)+6周期替莫唑胺輔助化療，中位生存期為15.3個(gè)月，與Stupp等[8]報(bào)道的結(jié)果比較，未能獲得生存獲益。

血管內(nèi)皮生長因子在惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)病過程中是一個(gè)重要的因子[21-22]，多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中血管內(nèi)皮生長因子呈現(xiàn)高表達(dá)[21]，而且血管內(nèi)皮生長因子的高表達(dá)與多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[23]。貝伐單抗是一種在多種腫瘤中顯示抗腫瘤活性的人源化的血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體[24-25]，貝伐單抗單獨(dú)或聯(lián)合伊利替康在復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤中證實(shí)了安全和抗腫瘤效應(yīng)[26-27]。Vredenburgh等[26]報(bào)道了125例新診斷的腦多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，在接受術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療和替莫唑胺同步化療的患者中，增加貝伐單抗10 mg/m2,每2周1次，與手術(shù)間隔至少4周后開始使用，耐受性良好，與歷史對(duì)照，中位無進(jìn)展生存期為13.8個(gè)月，療效優(yōu)于術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺同步和輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。Lai等[28]報(bào)道的Ⅱ期臨床研究共有70例患者入組，患者接受貝伐單抗抗10 mg/kg,每2周1次，替莫唑胺同步放療[替莫唑胺75 mg/(m2·d)，放射劑量60 Gy]，然后接受貝伐單抗維持治療10 mg/kg,每2周1次，替莫唑胺輔助化療(150～200 mg/m2×5 d，28 d為1周期)連用24個(gè)月或者到腫瘤進(jìn)展，然后繼續(xù)使用貝伐單抗。入組患者中有40%(28/70)的MGMT啟動(dòng)子甲基化，總中位生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間分別為19.6個(gè)月和13.6個(gè)月,該結(jié)果與Stupp等[8]的研究結(jié)果(14.6個(gè)月和6.9個(gè)月)比較，提高了6個(gè)月無進(jìn)展生存率，總生存率沒有改善。亞組分析顯示對(duì)MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者而言，增加貝伐單抗可提高無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存率，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)毒性主要是粒細(xì)胞減少和血小板減少。基于這些研究，RTOG開展了一項(xiàng)多中心的Ⅲ期臨床研究(RTOG0825)[29],對(duì)于新診斷的多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，所有患者先接受3周30 Gy放療和替莫唑胺的同步化療,然后根據(jù)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)和其他分子表達(dá)譜隨機(jī)分組，一組接受3周替莫唑胺同步放化以及貝伐單抗(每2周1次)，另一組接受另3周替莫唑胺同步放化及安慰劑，同步放化療完成后4周，開始替莫唑胺輔助化療(150～200 mg/m2,連用5 d，28 d 1周期×5周期)和貝伐單抗或安慰劑治療(2周1次，最多12周期)，該研究的結(jié)果有望提供貝伐單抗在多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的作用。

3 小 結(jié)

腦多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最具有侵襲性的原發(fā)腫瘤之一，極少有長期存活者，手術(shù)+術(shù)后放療+替莫唑胺同步和輔助化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的預(yù)后仍然很差，5年生存率<10%。MGMT狀態(tài)是最能反映腫瘤對(duì)目前替莫唑胺治療效應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。隨著對(duì)腦多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子生物學(xué)標(biāo)志物的不斷認(rèn)識(shí)，個(gè)體化或者分層治療將會(huì)成為新的趨勢(shì)。

[1] Walker MD,Green SB,Byar DP,etal.Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery[J].N Engl J Med,1980,303(23):1323-1329.

[2] Stewart LA.Chemotherapy in adult high-grade glioma:a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials[J].Lacet,2002,359(9311):1011-1018.

[3] Westphal M,Hilt DC,Bortey E,etal.A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma[J].Neuro Oncol,2003,5(2):79-88.

[4] Westphal M,Ram Z,Riddle V,etal.Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma:long-term follow-up of a multicenter controlled trial[J].Acta Neurochir(Wien),2006,148(3):269-275.

[5] Weller M,Muller B,Koch R,etal.Neuro-Oncology Working Group 01 trial of nimustine plus teniposide versus nimustine plus cytarabine chemotherapy in addition to involved-field radiotherapy in thefirst-line treatment of malignant glioma[J].J Clin Oncol,2003,21(17):3276-3284.

[6] Grossman SA,O′Neill A,Grunnet M,etal.Phase Ⅲ study comparing three cycles of infusional carmustine and cisplatin followed by radiation therapy with radiation therapy and concurrent carmustine in patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma multiforme:Eastern Cooperative Oncology Group Trial 2394[J].J Clin Oncol,2003,21(8):1485-1491.

[7] Stupp R,Hegi ME,Mason WP,etal.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase Ⅲ study:5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J].Lancet Oncol,2009,10(5):459-466.

[8] Stupp R,Mason WP,van den Bent MJ,etal.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med,2005,352(10):987-996.

[9] Hart MG,Grant R,Garside R,etal.Temozolomide for high grade glioma[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2008,8(4):CD007415.

[10] Tolcher AW,Gerson SL,Denis L,etal,Marked inactivation of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase activity with protracted temozolomide schedules[J].Br J Cancer 2003,88(7):1004-1011.

[11] Brandes AA,Tosoni A,Cavallo G,etal.Temozolomide 3 weeks on and 1 week off as first-line therapy for recurrent glioblastoma:Phase Ⅱ study from Gruppo Italiano Cooperativo di Neurooncologia (GICNO)[J].Br J Cancer,2006,95(9):1155-1160.

[12] Chinot OL,Barrie M,Fuentes S,etal.Correlation between O6-methylguanine-DNA methyltransferase and survival in inoperable newly diagnosed glioblastoma patients treated with neoadjuvant temozolomide[J].J Clin Oncol,2007,25(12):1470-1475.

[13] Weiler M,Hartmann C,Wiewrodt D,etal.Chemoradiotherapy of newly diagnosed glioblastoma with intensified temozolomide[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,77(3):670-676.

[14] Brem S,Grossman SA,Carson KA,etal.Phase 2 trial of copper depletion and penicillamine as antiangiogenesis therapy of glioblastoma[J].Neuro Oncol,2005,7(3):246-253.

[15] La Rocca RV,Mehdorn HM.Localized BCNU chemotherapy and the multimodal management of malignant glioma[J].Curr Med Res Opin,2009,25(1):149-160.

[16] McGirt MJ,Than KD,Weingart JD,etal.Gliadel (BCNU) wafer plus concomitant temozolomide therapy after primary resection of glioblastoma multiforme[J].J Neurosurg,2009,110(3):583-588.

[17] Quinn JA,Jiang SX,Reardon DA,etal.Phase Ⅱ trial of temozolomide (TMZ) plus irinotecan (CPT-11) in adults with newly diagnosed glioblastoma multiforme before radiotherapy[J].J Neurooncol,2009,95(3):393-400.

[18] Barker FG 2nd,Simmons ML,Chang SM,etal.EGFR overexpression and radiation response in glioblastoma multiforme[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,51(2):410-418.

[19] Chakravarti A,Seiferheld W,Tu XY,etal.Immunohistochemically determined total epidermal growth factor receptor levels not of prognostic value in newly diagonsed glioblastoma multiforme:report from the radiation therapy oncology group[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,62(2):318-327.

[20] Brown PD,Krishnan S,Sarkaria JN,etal.Phase Ⅰ/Ⅱ trial of erlotinib and temozolomide with radiation therapy in the treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme:North Central Cancer Treatment Group Study N0177[J].J Clin Oncol,2008,26(34):5603-5609.

[21] Lamszus K,Ulbricht U,Matschke J,etal.Levels of soluble vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor 1 in astrocytic tumors and its relation to malignancy,vascularity,and VEGF-A[J].Clin Cancer Res,2003,9(4):1399-1405.

[22] Salmaggi A,Eoli M,Frigerio S,etal.Intracavitary VEGF,bFGF,IL-8,IL-12 levels in primary and recurrent malignant glioma[J].J Neurooncol,2003,62(3):297-303.

[23] Birner P,Piribauer M,Fischer I,etal.Vascular patterns in glioblastoma influence clinical outcome and associate with variable expression of angiogenic proteins:Evidence for distinct angiogenic subtypes[J].Brain Pathol 2003,13(2):133-143.

[24] Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,etal.Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,350(23):2335-2342.

[25] Yang JC,Haworth L,Sherry RM,etal,Arandomized trial of bevacizumab,an anti-vascular endothelial growth factor antibody,for metastatic renal cancer[J].N Engl J Med,2003,349(5):427-434.

[26] Vredenburgh JJ,Desjardins A,Kirkpatrick JP,etal.Addition of bevacizumab to standard radiation therapy and daily temozolomide is associated with minimal toxicity in newly diagnosed glioblastoma multiforme[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,82(1):58-66.

[27] Friedman HS,Prados MD,Wen PY,etal.Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma[J].J Clin Oncol,2009,27(28):4733-4740.

[28] Lai A,Tran A,Nghiemphu PL,etal.Phase Ⅱ study of bevacizumab plus temozolomide during and after radiation therapy for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme[J].J Clin Oncol,2011,29(2):142-148.

[29] Gilbert MR.Radiation Therapy Oncology Group,RTOG 0825,Phase Ⅲ Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Conventional Concurrent Chemoradiation and Adjuvant Temozolomide Plus Bevacizumab versus Conventional Concurrent Chemoradiation and Adjuvant Temozolomide in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma.NCI-Supplied Agent:Bevacizumab (NSC 704865; IND 113916)[EB/OL](2011/12/16),[2013/03/15].http://www.rtog.org/ ClinicalTrials/ ProtocolTable/StudyDetails.aspx study=0825.